Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из важнейших путей решения проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, ставших наиболее массовыми в промышленно развитых странах, является изучение и создание новых эффективных кардиоакгивных средств. Сегодня, благодаря успехам фармацевтической химии, синтезируется большое количество соединений, обладающих высокой активностью при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем растет и количество проявлений отрицательных побочных эффектов синтетических средств. В то же время многих из указанных недостатков лишены лекарственные кардиотропные средства, полученные из природных источников сырья — тканей растений и животных. Однако список подобных средств весьма короток, хотя их преимущества очевидны.
В связи с изложенным следует считать актуальным изучение природных соединений с направленной кардиотропной активностью. В этом плане пристальное внимание заслуживают физиологически активные вещества, продуцируемые ядовитыми животными — зоотоксины. В настоящее время к зоотоксикам проявляется повышенный интерес во всем мире ( Каменская, 1982, Орлов, Гелашвили, 1985, Крылов, 1995), Этот интерес связан с чрезвычайно высокой и специфической физиологической активностью соединений, получаемых их животных ядов.
В группе зоотоксинов особо следует выделить яды амфибий — жаб, саламандр и др. В отличие от активно ядовитых животных, амфибии защищаются путем выделения ядовитого секрета из кожных желез. Возможно, с этим связано и принципиальное различие в химическом составе ядов — в отличие от ядов змей, пчел и др., в основном, пептидных токсинов, яды амфибий представляют гетероцишпгческие соединения. Большое значение этот факт имеет при сравнении данной группы соединений с известными сердечно-активными (кардиотоническими) соединениями — агликонами сердечных гликозидов. В соответствии с этим, такие яды, как яды жаб, имеющие в составе агликоны — буфа-диенолиды, также обладают выраженной кардиотропнои аетивносгью
(Крылов, 1983, Shimada et al., 1976). В то же время, весьма скудны сведения о разработанных препаратах из яда, хотя экспериментальные и клинические данные неоспоримо указывают на существенные терапевтические свойства соединений из ядов жаб ( Iwatsuki et al.,1965; La Ватте, Ishizaka,1974, и др.). В связи с вышеизложенным, в работе проведены исследования по физиологическому анализу разработанного нами препарата из яда зеленой жабы (Bufo viridis Laur.), в значительных количествах обитающей на территории России.
Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (№ Госрегистрации 81062913), а также в рамках грантов (головной совет по биологии — код 2-102-3-41 и программа "Университеты России" — биология, проект "Зоотоксины в патофизиологии и медицине").
Цель и задачи исследования.
Целью работы явилось изучение кардиотонического действия нового препарата на основе яда зеленой жабы (Bufo viridis Laur.). При этом решались следующне задачи:
-
Выявить некоторые механизмы кардиотонического действия препарата на изолированное сердце
-
Провести физиологический анализ кардиотонического действия Буфотина при внутривенном введении животным
-
Оценить кардиотоническое действие препарата в условиях альтерации сердца.
Научная новизна.
В условиях непосредственного воздействия на изолированное сердце и при системном введении в организм животных установлено выраженное кардиостимулирующее действие нового препарата на основе яда жаб.
На основании исследования впервые изучены особенности кардио-тропкой активности нового препарата жабьего яда как кардиотонического средства. Установлено, что в основе механизмов действия Буфотина лежит активация сократительного аппарата миокарда через модификацию экстракардиальных и внутриклеточных механизмов регуляции сократительной активности сердца.
На моделях альтерации системы кровообращения изучено кардно-стимулиругощес действие Буфотнна в сравнении с известными средствами аналогичного назначения. На основании проведенных исследований получен патент РФ на изобретение "Средство обладающее кардио-стимулирующим действием".
Теоретическая н практическая значимость работы.
В работе выявлены основные механизмы кардиостимулирующего действия разработанного препарата на основе яда жаб. Выявленные преимущества специфической активности препарата в условиях недостаточности сердечного выброса перед известными кардиостимуляторами, позволяют рекомевдовать его к внедрению. На основании исследований разрешена и проведена 1-я фаза клинических нспытаний и получено разрешение ФК МЗ РФ на проведение 2-й фазы клинических испыганий изученного средства.
Основные положения, выноснмые на защиту.
-
Разработанный кардиотропный препарат на основе яда зеленой лабы обладает выраженкой кардиотонической активностью, проявляющейся как в условиях изолированого сердца, так и при системном введении в организм.
-
Кардиотоннческое действие препарата обеспечивается влиянием буфадиенолидов и буфотенинов на сократительный миокард и экстра-кардиальную регуляцию.
-
Кардиотонические свойства препарата проявляются в условиях моделирования нарушений функций системы кровообращения и уменьшают негативные последствия альтерации.
-
Препарат имеет определенные преимущества перед известными средствами аналогичного действия.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях по герпетологии (Ашхабад,1981, Ташкент, 1985, Тольятти, 1995), научном семинаре кафедры физиологии и биохимии человека и животных ИНГУ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 13 работ, получено 3 авторских свидетельства на изобретения и 1 патент.
Объем и структура диссертации.
Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, заключения, выводов, списка цитированной литературы, содержащего 154 источника (102 на русском и 52 на иностранных языках), и приложений. Материалы дисссртации изложены на 105 страницах машинописи, содержат 10 таблиц и 15 рисунков.