Введение к работе
Актуальность проблемы:
Проблема язвенной болезни, несмотря на многочисленные научные исследования и большую медицинскую практику, все еще остается ке до конца разрешенной. По данным Brooks Е.Р. (1985), из каждых ста тысяч взрослых людей 31 тысяча имеет язвенные повреждения желудка различной этиологии.
До сих пор не существует стройной концепции патогенеза этой болезни. Язвы могут быть очень сложны по своей этиологии и существенно отличаться от случая к случаю. Поэтому возникает необходимость комплексного подхода к профилактике и лечению этого заболевания. Кроме того, большую актуальность этот вопрос приобретает в связи с возможностью развития так называемых "стрессорных" язв, наиболее устойчивых к медикаментозному лечению.
В этом аспекте задачей физиологических исследований является как можно более полное и глубокое изучение как механизмов, обеспечивающих нормальное функционирование желудочно-кишечного тракта, так и их нарушений, возникающих при патологиях. Физиология здесь имеет прямой выход в фармакологию, т.к. понимание механизмов ульцерогенеза неизбежно должно приводить к исследованию все новых веществ, по теории способных защитить слизистую оболочку желудка (СОЖ) от повреждений. С другой стороны, многие сведения, полученные в области фармакологии, помогают понять закономерности функционирования желудочно-кишечного тракта.
Настоящее исследование имело как теоретические, так и практические цели. Первые включали в себя оценку роли центральных и периферических механизмов в поддержании гомеостаза СОЖ с помощью фармакологических агентов различного механизма действия. Для исследований были выбраны представители сиднониминового ряда "0Ф-90СГ и "ОФ-743".
"ОФ-743", по нашему мнению, очень удачно сочетает центральные антидепрессивные и психостимуляторные эффекты (Альтшулер, 1977) с периферическими холинолитическими (Мандрико, 1990). В нашей группе на протяжении последних лет в опытах на животных были выявлены противоязвенные эффекты этого препарата при внутримышечном введении (Нацвлишвили, 1991).
"ОФ-900" в медицинской практике используется как периферический вазодилятатор (Машковский, 1993), так как служит экзоген-
ным донором окиси азота (Bohn и др., 1989; FeeMsch и др. , 1989; Noak и др., 1989). В настоящей работе препарат "ОФ-900" был впервые изучен как возможный модулятор интегративной целостности слизистой оболочки желудка.
Практические аспекты работы состояли в попытке обосновать необходимость комплексного подхода к лекарственной терапии язвенной болезни желудка.
В связи с вышеизложенным в настоящем исследовании были поставлены следующие задачи:
1.Исследовать возможность применения для коррекции гомеоста-за слизистой оболочки желудка при различных моделях экспериментального язвообразования у крыс препарата фенилалкилсиднонимино-вого ряда - "ОФ-900", являющегося периферическим вазодилятатором. Оценить возможный вклад в противоязвенный эффект "ОФ-900" окиси азота, которая образуется при его метаболизме.
2.На трех различных моделях вызова язв изучить противоязвенные эффекты "ОФ-743" при внутрижелудочном введении и сравнить их с таковыми у "ОФ-900".
3.Оценить зависимость влияния исследуемых препаратов от особенностей патогенных механизмов, лежащих в основе выбранных для исследования экспериментальных моделей язвообразования.
4.Исследовать возможность применения комбинации этих двух препаратов при различных моделях экспериментального язвообразования у крыс.
5.Изучить возможные механизмы поддержания гомеостаза СОЖ препаратами сиднониминового ряда "ОФ-900" и "ОФ-743": влияние на парасимпатические эффекты, секрецию кислоты в желудке, нч болевую чувствительность и кровоток.
Научная новизна:
На трех экспериментальных моделях вызова язв (этаноловой, индометациновой и стрессе плаванием) впервые показаны дозозависи-мые противоязвенные эффекты "ОФ-900", метаболирующего в организме до окиси азота и применяемого в медицинской практике в качестве периферического вазодилятатора.
Продемонстрирована неизвестная ранее способность "ОФ-900" и "ОФ-743" уменьшать синтез кислоты в желудке при раздражении блуждающего нерва и в условиях перевязки пилорической части желудка.
Впервые показаны антиноцицептивные и вазодиляторные эффекты
для "ОФ-743" и антиноцицептивные - для "ОФ-900".
Установлено, что совместное применение препаратов "ОФ-900" и "ОФ-743" позволяет значительно уменьшить повреждения слизистой оболочки желудка при всех моделях вызова язв, причем эффектив-
рєльно превосходит противоязвенные эффекты каждого препарата в отдельности. Использование комбинации позволяет не только получить выраженный противоязвенный эффект, но и снизить дозы каждого из исследуемых веществ.
Теоретическая и практическая ценность:
Вопрос о роли кровотока в поддержании целостности слизистой оболочки желудка, несмотря на многочисленные исследования, остается далеким от своего разрешения. В связи с этим становится очевидным значение изучения влияния вазоактивных веществ на СОЖ.
Наши исследования подтверждают, что в определенных ситуациях (например, при этаноловом язвообразовании) коррекция кровотока может приводить к значительному уменьшению повреждений СОЖ, что и наблюдается при введениии "ОФ-900", в то же время при других моделях (например, индометациновой) этого явно недостаточно.
Представленные материалы могут также послужить еще одним доказательством в пользу того, что подход к профилактике и лечению язвенной болезни должен быть комплексным: только при одновременной коррекции и центральных, и периферических механизмов регуляции работы желудочно-кишечного тракта можно добиться стабильной и значительной цитопротекции. Мы полагаем, что сочетание центральных антидепрессивных и периферических ваголитических свойств "ОФ-743" со способностью "ОФ-900" влиять на кровоснабжение желудка может быть весьма важным для поддержания нормального гомеоста-за СОЖ, что должно привести к расширению области применения этих препаратов.
И "ОФ-900", и "ОФ-743" официально разрешены для клинического применения, но их комбинация требует доклинических исследований. В настоящей работе сделана попытка обосновать целесообразность таких исследований.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на конференциях Европейской ассоциации нейрофизиологов в Вене (1994) и Амстердаме (1995); на конгрессе Интернациональной нейропсихо-фармакологической ассоциации (Вашингтон, 1994); на конференции молодых физиологов и биохимиков России в Санкт-Петербурге (1995);
на заседаниях кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ в 1991-1995 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, поданы две заявки на патент Российской Федерации.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, приложения с таблицами и списка цитированной литературы. Работа изложена на 123 страницах компьютерного текста, включая 20 рисунков и 13 таблиц. Список литературы содержит 130 источников, из них 45 отечественных и 85 зарубежных авторов.