Введение к работе
Актуальность темы. Аденозин играет важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, особенно в условиях кардиопатологии. Высвобождаясь из кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов при гипоксии или ишемии сердца, это соединение оказывает влияние на гемодинамику, функции возбудимости, проводимости и сократимости миокардиальной ткани (Sattin A., Rail T.W., 1970; Belardinelli L, et al., 1983). Наблюдение аналогичных эффектов при введении экспериментальным животным и человеку экзогенного аденозина позволило обосновать возможность его использования в качестве лекарственного средства с антиаритмическим и гипотензивным действием (Daly J.W., 1982; Belardinelli L, et al., 1989; Collis M.G., 1989; Елисеев B.B., 1991; Селизарова И.О., 1992). В настоящее время нашел широкое применение препарат Adenocard (аденозин для инъекций), рекомендованный Американской кардиологической ассоциацией в качестве средства выбора для лечения пароксизмальных наджелудочковых тахикардии (Гроер К., Кавалларо Д, 1997). Разрешены к клиническому применению периферические вазодилататоры на основе аденозина Adenoscan и отечественный препарат рибаден (патент Российской Федерации RU 2063227 С1).
Кардиоваскулярные эффекты аденозина реализуются через систему пуриновых (аденозиновых) рецепторов, открытых в 70-х годах нашего столетия (Burnstock С, 1978). Возбуждение Агрецепторов на наружной поверхности сарколеммы кардиомиоцитов приводит, с одной стороны, к ингибированию аденилатциклазы, связанной с другими рецепторными комплексами, например, р-адренорецепторами (непрямой цАМФ-зависимый антиадренергический эффект), с другой стороны, к усилению выходящего тока ионов калия вследствие активации ацетилхолинзависимых калиевых каналов (прямой цАМФ-независимый эффект). Возбуждение А2-рецепторов на поверхности клеток сосудистой стенки сопровождается активацией аденилатциклазы и последующей релаксацией гладкомышечных клеток кровеносных сосудов (Belardinelli L. et al., 1989).
Молекулярные механизмы аденозиновой рецепции предполагают взаимодействие на эффекторном уровне пуринергической системы и нейрогуморальной системы, играющей ведущую роль в экстракардиальной регуляции работы сердца и сосудов (Pelleg A., et al., 1997). Роль такого взаимодействия особенно возрастает в условиях кардиопатологии, в частности, при стрессорном и постишемическом реперфузионном поражениях миокарда.
Большинство аспектов, относящихся к взаимному влиянию симпатической, парасимпатической нервной системы, гормонов надпочечников и щитовидной железы и системы аденозиновых рецепторов практически не освещаются в современной литературе. Изучение подобных взаимодействий позволило бы не только расширить теоретические представления о механизмах физиологической и фармакологической регуляции функций сердечнососудистой системы, но и более четко определило бы круг показаний и противопоказаний для клинического применения лекарственных средств, воздействующих на аденозиновые рецепторы.
Цель исследования заключалась в экспериментальной оценке
модулирующего влияния симпатической, парасимпатической нервной
системы, а также адрено-, холинотропных препаратов и некоторых
гормонов на кардиоваскулярные эффекты аденозина в
физиологических условиях, при стрессорном и постишемическом реперфузионном повреждении сердца.
Задачи исследования.
1. Изучить зависимость влияния аденозина на сердечно
сосудистую систему животных от соотношения адренергического и
холинергического компонентов нейрогуморальной регуляции.
2. Исследовать действие аденозина на сердце при стрессорном
повреждении миокарда и уточнить характер его эффекторного
взаимодействия с глюкокортикоидными гормонами и катехоламинами,
которые являются важнейшим компонентом стресс-реакции.
3. Исследовать влияние аденозина на постишемическую
дисфункцию миокарда и оценить при этом модулирующий эффект
адрено- и холинотропных препаратов.
Научная новизна. Проведенное исследование позволило получить ряд новых приоритетных научных результатов. Обнаружено взаимодействие аденозина и адренергических медиаторов в их влиянии на хроно-, дромотропную функцию сердца по типу акцентированного антагонизма. Выявлено кардиопротекторное действие аденозина при стрессорном повреждении миокарда, связанное не только с антиадренергической, но и с антиглюкокортикоидной и антихолинергической активностью препарата. Обнаружено, что при стрессе повышается чувствительность миокарда к аденозину и снижается - к ацетилхолину. Установлено, что улучшение инотропных свойств миокарда под действием аденозина при постишемической дисфункции обусловлено ре-сенситизирующим воздействием аденозина на адренорецепторы сердца.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Аденозин является соединением с ультракоротким
фармакологическим эффектом, отрицательное хроно- и дромотропное
действие которого на сердце зависит от преобладания симпатического
или парасимпатического компонентов нейрогуморальной регуляции.
-
Аденозин оказывает кардиопротекторное действие при стрессорном и постишемическом реперфузионном повреждении миокарда.
-
Позитивные фармакотерапевтические эффекты аденозина на миокард модулируются адрено- и холинотропными препаратами.
Практическая значимость работы.
-
Полученные данные позволяют рекомендовать применение препаратов аденозина в клинике с учетом обязательной оценки типа кровообращения у пациентов. Это позволит, с одной стороны, оптимизировать дозы препаратов при осуществлении лечебных и диагностических мероприятий, а с другой - избежать осложнений, связанных с возможным проаритмогенным действием аденозина.
-
Результаты работы позволяют рассматривать аденозин как кардиопротекторное средство для профилактики стрессорного повреждения сердца и как возможное средство для лечения и профилактики постишемической дисфункции миокарда.
Внедрение результатов исследования. Полученные данные были использованы в процессе разработки и внедрения препарата рибаден на основе аденозина, разрешенного для клинического применения и промышленного выпуска в качестве антигипертензивного средства (протокол №4 Фармакологического государственного комитета РФ от 23 февраля 1995 года).
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на IV и V Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1997, 1998 гг.), научных конференциях "Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов" (Москва, 1983 г.), 'Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий" (Санкт-Петербург, 1992 г.), "От materia medica к современным медицинским технологиям" (Санкт-Петербург, 1998 г.) и на научном заседании отдела нейрофармакологии НИИ экспериментальной медицины (Санкт-Петербург, 1998 г.).
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 6 - в периодической печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 25 рисунками. Список использованной литературы содержит 2.&Z литературных источников ( 33 отечественных и 223 иностранных).