Введение к работе
1-.
Актуальность проблемы. Попытки исследователей добиться более глубокого понимания механизмов гомеостатических реакций в аивом организме составляют одну йэ главных тенденции развития физиологических наук и создают основу , для разработки принципиально новых методов направленного воздействия на них в целях терапии п профилактики заболевании.
Данная работа посвящена исследованию физиологических механизмов, обеспечивающих способность организма противостоять повышению температуры теяа. Такие механизмы, которые мы будем называть здесь гипотермируючимн ..принимают участие в реакции организма на перегревание, вызванное различными причинами, В некоторых ситуациях сиихение температуры тела явно 'недостаточно, что оправдывает поиск методов искусственной активации гипотермирующих механизмов. Примером мояет служить неподдающееся купированию повышение температуры теяа свыше 41-42 "С при тяжелых формах злокачественной гипертермин. Другое направление, в котором ощущается потребность в создании таких методов, -искусственная гипотермия, в том числе - обеспечение кардиохирур-гических операций.
Из всех гипотермирующих реакций наше внимание привлек наиболее эффективный механизм экстренного снижения температуры тела - увеличение теплоотдачи путем перераспределения части кровотока из сосудов внутренних органов в сосуды периферических тканей.
Представления о роли этой реакции в терморегуляции сформировались к середине 1970-х годов. Известно, что такое перераспределение крови осуществляется в результате реципрокного измене-
нвя тонуса симпатических нейронов различных отделов опийного мозга [СаЬапас М., 1975]. Однако, конкретный механизм, вызывающий эти изиененяя, оставался нераскрытым. Формированию представлений о ней препятствовало отсутствие данных о веществе - эндогенном активаторе такого механизма. .
Среди известных в настоящее время веществ наиболее сильным гилотермируощим действием обладает нейропептид бомбезин , выделенный первоначально из кожи амфибий в позднее обнаруженный в центральной нервной системе в других органах млекопитающих и человека. Введение в желудочки мозга крысы нескольких нанограы-мов этого вещества вызывает резкое снижение температуры тела.
Сила и скорость гипотермнческого аффекта бомбезина позволяли считать его наиболее вероятным кандидатом на роль спецвфи-' ческого активатора гипотермирующией системы мозга. В связи с этим мы высказали предположение о существовании в мозга млекопитающих бомбезин-завиовмой гнпотер-мирующей системы, специальной, обеспечивающей экстренное снижение температуры тела системы нейронов, обязательным участником которой являются эндогенные .бомбезиноподобные пептиды, высвобождаемые в ответ на значительное повышение температуры тела.
Перечисленные предпосылки определили цель данного исследования.: установить природу механизмов иоага, обеспечивающих перераспределение части кровотока в поверхностное сосудистое русло в целях увеличения теплоотдачи.
в соответствии с этим основные задачи исследования . формулировались следующим образом:
-
Рассмотреть основные механизмы теплоотдачи и влияние на их регуляцию эндогенных веществ мозга. Изучить бомбезиноподобяые пептиды в качестве возможных специфических активаторов названньос механизмов.
-
Рассмотреть основные механизмы теплопродукции и влияние на их регуляцию эндогенных веществ мозга. Изучить бомбеэвнопо-добные пептиды в качестве возможных специфических активаторов механизмов снижения теплопродукции.
-
определить основные компоненты бомбеэнн-зависимой гипо-термируицей системы мозга и характер их взаимодействия.
-
Оценить степень химической специфичности бомбезнн~зв- висимо и гипотермирующей системы мозга.
-
Установить, участвуют ли бомбезиноподобные' пептиды, находящиеся вне мозга, в функционировании бомбеэин-зависамой гипо-тернируюцеи системы.
Научная новизна работы состоит в том, что в ней раскрыт, в дополнение и существующим, еще один нервный механизм, регулирующий распределение крови в организме млекопитающих и поддерживающий постоянство температуры тела посредством перераспределения части кровотока из сосудов внутренних органов в : сосуды периферических частей тела и увеличения теплоотдачи. Установлено, что обязательными участника такого механизма являются эндогенные бомбезиноподобные пептиды мозга. На основании этого сформулировано положение о бомбеэнн-зависимой гилотермиру-ющей системе мозга. Выяснено, что кроме влияния на распределение кровотока, названная система воздействует на температуру тела, ограничивая прирост теплопродукции. Показано, что бомбезин-зависимая гипотерыирующая система мозга не регулирует сократвтель-
_4 -
ный териогенез в теплоотдачу испарением с верхних дыхательных путей. Выявлено, что вызываемое бомбезин-зависимой гипотернирую-' щей системой мозга усиление парасимпатических влиянии на сердце и приводящее к выраженной брадикардии, не оказывает существенного влияния на процессы терморегуляции. Доказано, что названная система обладает высокой степенью химической специфичности, что обязательными участниками ее не являются другие пептида мозга или. бомбезиноподобные пептиды вне его.
Практическая значимость работы апреле-яяется тем, что в ней показан конкретный способ активации бомбе-зин-зависимой гипотермирурщей системы мозга с помощью ведения в цереброспинальную жидкость синтетических бомбвзиноподобных пептидов, что позволяет разработать новые методы направленного воздействия на распределение крови, артериальное давление и тепловой баланс организма человека.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Всесоюзных конференциях . и симпозиумах "Система мозговых к внемозговых пептидов", (Ленинград, 1984) "Важнейшие теоретические и практические проблемы терморегуяяци (Минск, 1986), "Физиология пептидов" (Ленинград, 1988), "виэио логическое и клиническое зкачение регуляторних пептидов" (Вижни Новгород, 1990 - два доклада), а также на заседаниях Ленинг радского общества физиологов, биохимиков и фармакологов (1986 1991),
Публикации. Всего по тем» диссертации опубликован 30 работ: статей а тезисов докладов.
Структура н объем диссертации Диссертация изложена на 301 странице машинописного текст*
- % -
состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав, содержащих изложение в обсуждение собственных экспериментальных данных, заключения, выводов и списка литературы, включающего 365 источников (60 на русском и 305 на иностранных языках), диссертация иллюстрирована 115 рисунками, содержит 18 таблиц и приложения.
На защиту выносятся следующие положения :
1, В мозге млекопитающих существует бомбезив-зависимая ги-
потермиружздая система, при повышении температуры тела перерасп
ределяющая часть кровотока в периферическое сосудистое русло,
что приводит к увеличению теплоотдачи и обеспечивает снижение
температуры тела. Названная система ограничивает несократитель
ный термогенез, что также способствует снижению температуры тела,
2. Специфическими: активаторами данной системы являются ней-
ропептиды мозга, аналогичные по структуре бомбезину или гаст
рин -рилиэинг пептиду.