Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпилепсия, согласно определения экспертов ВСЗ (Женева, 1S80), является хрояическлм заболеванием головного мозга человека, характеризующееся повторная припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопроводдавтея разнообразными клиническими н параклиническими симптомами. По статистическим данным, частота заболевания эпилепсией е общей популяции варьирует от 0,4 до 4 на 1000 человек населения (Delgado-Escueta et al., 1986; Tsuboi, 1S88). Широкая распространенность, хронически-прогредиентное течение заболева-гт'л, которое сопроггаяавтея определенными психоэмоциональными и . ідтеллєктуальпнші изменениями, делают проблему лечения эпилепсии не только иэдкцинской, но и ванной социальной проблеыоа.
Несмотря на улучшение диагностики, реализации дифференцированного подхода к терапии различных форм эпилепсии и постоянное пополнение арсенала ррача новыми антиэпилептиаескимя препаратами, все ецэ остается большая категория больных (около 25%), резис-' тентных к фармакотерапии (В.А.Карлов, 1990; Schmidt, Morselli, ~1S86). Наряду с этим, для.успешного проведения лечения часто требуется назначать большие терапевтические дозы препаратов, которые при длительной применении почти у 60% больных способствуют развитию многочисленных побочных эффектов и осложнений (В.А.Карлов, 1990). Поэтому разработка новых эффективных методов лечения эпилепсии является одной из актуальных проблем, иыеищвк большое медицинское и социальное аначение.
Одгаш из наиболее перспективных подходов з лечении эпилепсии могсет авнться комплексное применение препаратов в соответствии с принципом комплексной патогенетической терапии (КПТ), который был обоснован и разработан Г.Н.Крыжавовскш (1980-1S91) на различных-моделях вёйропатологкчееккх синдромов, хараятернзущихся гиперак-тивностыз систем.
Принцип КПТ закашчается в сочетанном воздействии препаратами на базисные механизмы эпилептогенеза. Как известно, в основе эпи-лептизации нейронов > лежат нарушение баланса между тормозными и возбуждапцими процессами в пользу преобладания процессов возбуждения. Такая ситуация возникает как в результате нарушения тормозных ГАНКергических механизмов, связанных с входом в нейрон С1~ или ослаблення выхода К+, тек и чрезмерного усиления входа Са2+ и Na* (Г.Н. Крыжановский, 1980, 1990, 1991). Таким образом, КПТ эпилепсии должна быть направлена на усиление .тормозных меха-
низыов, т.е. увеличение входа Сі" и выхода К+, а также на ослаб
ление возбуждающих ыеханизмов, т.е. обеспечивать блокаду входа
Са2+ и Na+. Такое комплексное воздействие на трштерныё механизмы
эпилептнзации нейронов, как следует из принципа КПТ, может значи
тельно усилить противосудорожное действие препаратов, снизить их
терапевтические дозы и уменьшить риск возникновения побочных эф
фектов. \
цель и задачи исследования. Дель исследования заключалась в экспериментальной разработке нового подхода к лечения эпилепсии по принципу КПТ в виде воздействия различными прстивосудорожикми препаратами ка основные механизмы эпилептогенеза.
В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:
-
Определить,противосудорозшую эффективность и нейротоксич-ностъ препаратов, ингибирувдих гшерачтивацию нейронов» связанную с входом Са2*, при их раздельном и сочеташюм применениі! с вычислением терапевтического индекса.
-
Определить противосудорохную эффективность и нейротоксич-ность антиэаилептическах препаратов, усиливающих ГАМКергичёское торможение, при их раздельном и сочетанвом применении с вычислением терапевтического индекса.
-
Определить противссудорожную эффективность и нейротоксич-ность при' сочетанном' применении препаратов, действующих на равные механизмы эпилептогенеза, с вычислением терапевтического индекса.
-
Провести сравнительный анализ эффективности и нейроток-сичности исследованных препаратов при их совместном применении в различных по составу комбинациях.
Новизна исследовании. В результате исследования экспериментально разработана КПТ судорожного синдрома-в виде сочетанного воздействия препаратов на основные трштерные механизмы эпилептогенеза.
Показана целесообразность включения блокаторов Са-каналов в комплексную патогенетическую терапии судорожного синдрома.
В работе впервые проведен сравнительный анализ противосудс-рсдаюи эффективности и нейротоксичности антиэпилептических препаратов и антагонистов кальция при их сочетанном _ применении в. 44 комбинациях.
Показано, что при совместном применении производных 1,4-ДГПа
риодишша и нифедашина с антиэпилептическими лекарственными пре-
~> . '
паратами потенцирование их противосудорожных зффектоз сопровождается аддитивным характером нейротоксического действия.
Теоретическая и практическая значимость результатов. Полученные результаты исследования подтверждают теоретические положения, лежащие в основе принципа КИТ. В частности, на модели судорожного синдрома показано, что комплексное воздействие препаратами на основные механизмы эпилептогенеза в виде усиления тормозных ГАМКергических механизмов и. ослабления возбуждающих процессов, связанных с входом в нейрон Са2+ и Na+, является более эффективным, чем воздействие только на один из этих механизмов. Наряду с этим показано, что совместное применение антиэпилептических препаратов и антагонистов кальция (риодипина и МК-80І) приводит к более значительному потенцированию их противосудорожной эффективности по сравнению с сочетанным применением только аятиэпилепти-ческих препаратов.
Особую теоретическую и практическую значимость имеют результаты, полученные в отношении аддитивного характера нейротоксичес-кого действия антагонистов кальция (риодипина и нифедипина) при их сочетанном применении с актизпилептическими лекарственными средствами.
Исследование характера прогивосудорояного и нейротоксическо-
' го действия препаратов в 4* различных комбинациях позволило опре-^
делить наиболее оптимальные по составу комбинации препаратов; В
этих комбинациях в значительно большей степени усиливаются лроти-
зосудорожше, чем нейротоксические эффекты препаратов, что в ко
нечном счете приводит к более высокому терапевтическому индексуг
комбинации по сравнению с терапевтическим индексом входящих в нее
препаратов. ^,
; Разработанная КПТ открывает ноенє возможности для лечения эпилепсии. Преимущество КПТ заключается в применении малых доз препаратов и уменьшении вероятности возникновения побочных зффек-чъъ и осложнений. Полученные на модели судорожного синдрома результата иогут быть полезными не только для лечения эпилепсии, но и для разработки КПТ других заболеваний ВДС. характеризующихся гиперактивностью систем.
Положения, выносимые на защиту. '
1. Комплекснаяv патогенетическая терапия судорожного синдрома, заключающаяся, в сочетанном воздействии препаратами на базис-
ные механизма эгшлептогенеза в виде усиления тормозного ГАМКерти-
ческого контроля и блокады Са-, Na-токов, обеспечивает потенциро
вание противосудсроянойэффективности каждого из применяемых пре
паратов при значительном уменьшении их доз и высокий терапевти
ческий индеда комбинаций. -
2. Разработанный метод комплексной патогенетической терапии, который "позволяет значительно уменьшить дозы препаратов и получить высокий, терапевтический индекс комбинаций, мсает быть рекомендован для клинического применения с целью создания эффективной терапии эпилепсии.
Апробация работа. Бо теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации доложены на конференции, посвященной 70-летш со дня, рождения академика Г-Н. Крыжановского - (Москва, 1992), научной конференции по проекту "Ииемические повреждения и наиболее распространенные заболевания мозга: механизме! и методы коррекции" (Москва, . 1993), симпозиуме "Физиологе-биохимические основы жизнедеятельности мозга" (Санкт-Петербурге 1994), 2-ом Международном конгрессе по патофизиологии (Киото, 1994).
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов ц методов исследования, ре-.зультатов -экспериментальной работы, их .обсуждения и.выводов. Ра-., бота изложена на 163 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками и 43 таблицами. Библиография содержит 253 источника, из них 226 иностранных.