Введение к работе
Актуальность проблемы
Параопиоидный тетрапептид Phe-Met-Arg-Phe-NH2 (БМИБамид, FMRFa), первоначально выделенный из нервных ганглиев моллюска Macrocallista nimbosa (Price, Greenberg, 1977), позднее был обнаружен в различных тканях млекопитающих (Raffa,1988). В настоящее время семейство РМИРамидов включает в себя 34 олигопептида, которые имеют квазиконсервативную аминокислотную последовательность на С-конце молекулы (За-мятнин, 1990). Установлено, что пептиды этого семейства обладают выраженным кардиостимулирующим и вазопрессорным действием на организм млекопитающих (Жуковский и др., 1989; Mues et al., 1982). Выявлен защитный эффект FMRFa при некоторых патологических состояниях в эксперименте (Белов и др.,1992, Chai et al.,1986). Однако, мнения разных авторов относительно физиологических механизмов действия FMRFa чрезвычайно противоречивы. Так, некоторые авторы, основываясь на сходстве первичной структуры FMRFa и некоторых опиоидов, предполагают наличие у данного пептида специфической анти-опиоидной активности (Соколова и др., 1992; Бастрикова и др., 1996; Raffa, 1988), тогда как в ряде публикаций указывается на способность FMRFa взаимодействовать с собственными, специфическими рецепторами, отличными от опиатных (Vinsent et al.,1989; Paiza et al., 1993). В то же время, результаты некоторых авторов (Жуковский и др., 1989; Barnard, Dockray, 1984; Roth et al., 1987) позволяют предположить, что в реализации эффектов FMRFa-подобных пептидов участвует симпатическая нервная система.
Таким образом, вопрос о механизме действия и, соответственно, о физиологической роли FMRFa-подобных пептидов у млекопитающих остается пока без ответа. Тот факт, что в настоящее время делаются попытки применять регуляторные пеп-
тиды (в том числе и FMRFa ) в качестве лекарственных средств при терапии некоторых экстремальных состояний, делает задач}' выяснения механизма действия FMRFaMima еще более актуальной.
Цель работы. Выяснить механизмы действия олигопеп-тидов семейства БМКРамида на важнейшие вегетативные функции организма млекопитающих в условиях нормы и патологии.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести сравнительный анализ гемодинамических и респираторных эффектов пептидов семейства FMRFaMHfla, опио-идных пептидов и катехоламинов.
-
Провести фармакологический анализ механизмов прес-сорного и кардиостимулирующего действия FMRFaM^ja.
-
Исследовать роль эндогенной опиоидной и симпато-адреналовой систем в реализации эффектов FMRFa.
-
Выяснить механизмы повреждающего действия высоких доз пептида.
-
Изучить метаболические эффекты FMRFa.
-
Исследовать гемодинамические эффекты пептидов семейства FMRFaMHfla при терминальных состояниях.
Новизна научных исследований
В работе впервые проведен развернутый физиолого-фармакологический анализ механизмов действия FMRFaMim-подобных пептидов на организм млекопитающих; установлено, что пептиды этого семейства являются лигандами адренорецеп-торов. Впервые выявлены некоторые физиологические (гипергликемия, сокращение мигательной перепонки, мидриаз) и патологические (отек легких, экстрасистолия) эффекты FMRFaM^,a; доказано, что физиологические эффекты пептида реализуются независимо от активации эндогенной опиоидной и симпато-адреналовой систем.
На модели острой альтерации функций сердечнососудистой системы при 10-ти минутной клинической смерти у крыс показано, что введение РМІІРамид-подобньїх пептидов в комплекс стандартных реанимационных мероприятий улучшает восстановление важнейших вегетативных функций и повышает выживаемость животных после реанимации.
Научно-практическая ценность работы
Выявленные адреномиметические свойства у пептидов семейства FMRFaMHfla указывают на существование ранее не известного пути регуляции физиологических функций организма, что расширяет существующие на сегодняшний день представления о принципах пептидергической регуляции. Выявленная способность РМІІРамид-подобньїх пептидов в больших дозах вызывать патологические эффекты позволяет использовать их при экспериментальном моделировании различных патологических состояний (экстрасистолии, отека легких). На основании полученных результатов разработан способ моделирования острого гемодинамического отека легких.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
FMRFaMHa и родственные ему пептиды при системном введении в организм млекопитающих вызывают гемодинамиче-ские, метаболические и миотропные эффекты, характерные для адреномиметиков. Гемодинамические и миотропные эффекты FMRFaMHfla проявляются только при парентеральном введении пептида и отсутствуют при введении его в желудочки головного мозга. Наиболее отчетливо эффекты РМІІРамид-подобньїх пептидов проявляются в условиях глубокой альтерации функций сердечно-сосудистой системы. Физиологические эффекты пептидов данного семейства реализуются независимо от активации эндогенной опиоидной и симпато-адреналовой систем. При введении в больших дозах РМЯРамид-подобные пептиды вызывают
патологические эффекты (сердечные аритмии, отек легких) у млекопитающих. РМКРамид и родственные ему пептиды являются эндогенными пептидными лигандами адренорецепторов.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Второй Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 1997), Втором съезде биохимического общества Российской Академии наук (Москва, 1997), заседании Нижегородского физиологического общества (1997).
Структура и объем работы
Материалы диссертации изложены на /?$ страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами, 21 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, содержащего 116 источников, из которых 51 на русском языке и 65 на иностранных языках.