Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Общие механизмы формирования церебральной недостаточности при тяжелых отравлениях нейротоксикантами (обзор литературы) 11
1.1. Острая церебральная недостаточность: определение 11
1.2. Общие закономерности патогенеза и клинического течения острых отравлений нейротоксикантами 12
1.2.1. Понятие о нейротоксичности 13
1.2.2. Концепция токсикогенной и соматогенной фаз патогенеза острого отравления 14
1.2.3. Клинические проявления острого периода отравления 18
1.2.4. Длительные нарушения сознания в посткоматозном периоде 19
1.3. Вегетативное состояние как особая форма церебральной недостаточности 21
1.4. Нейрофизиологические механизмы пробуждения 24
1.4.1. Восходящая активирующая ретикулярная система 24
1.4.2. Ретикуло-кортико-ретикулярная система 25
1.4.3. Роль холинергической системы мозга в обеспечении уровня бодрствования 28
1.4.4. ГАМК-ергическая система и уровень бодрствования 30
1.5. Действие нейротоксикантов на механизмы генерации биоэлектрической активности головного мозга 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Организация и общая количественная характеристика выполненных исследований 36
2.1.1. Общая характеристика обследованных групп. Критерии включения 37
2.1.2. Общая характеристика методических подходов 42
2.1.3. Организация исследования
2.2. Клиническое обследование 44
2.3. Регистрация спонтанной биоэлектрической активности головного мозга 45
2.4. Анализ вариабельности сердечного ритма 49
2.5. Оценка параметров газотранспортной функции крови 50
2.6. Методы статистической обработки результатов 50
Глава 3. Реактивность ээг у больных с острыми отравлениями гамк-агонистом и центральными холинолитиками 52
3.1. Общая клиническая характеристика острого периода интоксикации 52
3.2. Параметры спонтанной биоэлектрической активности у больных в коматозном периоде интоксикации 55
3.3. Реактивность ЭЭГ при введении синаптотропных средств 57
3.3.1. Изменения ЭЭГ у больных с угнетением ГАМК-ергии при введении М-холинолитика (атропина) 57
3.3.2. Реакция ЭЭГ на введение ГАМКа-агониста при выключении холинергических механизмов 59
3.4. Общая характеристика ЭЭГ больных в исходе острого отравления 61
Глава 4. Взаимодействие холинергической и гамк-ергической систем у больных с длительными бессознательными состояниями в исходе экзотоксической комы 66
4.1. Общая характеристика обследованных больных 66
4.2. Влияние бензодиазепинов на биоэлектрическую активность головного мозга 67
4.3. Влияние атропина на параметры ЭЭГ 69
4.4 Прогностическая ценность фармакологических тестов 72
4.5. Состояние ЭЭГ-реактивности у больных в вегетативном состоянии при поражении ствола мозга 73
Глава 5. Прогностическое значение ритмизированной альфа-активности при экзотоксической коме 78
5.1. Сравнительная характеристика амплитудно-частотных параметров 78
5.2. Локализация генераторов биоэлектричсекой активности (результаты когерентного анализа) 82
5.3. Влияние бензодиазепинов на альфа-активность 84
Глава 6. Дезинтеграция медиаторных систем как ведущий фактор развития устойчивых патологических состояний в исходе экзотоксической комы (обсуждение результатов) 87
Заключение 100
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список сокращений и условных обозначений 107
Список литературы
- Концепция токсикогенной и соматогенной фаз патогенеза острого отравления
- ГАМК-ергическая система и уровень бодрствования
- Параметры спонтанной биоэлектрической активности у больных в коматозном периоде интоксикации
- Влияние бензодиазепинов на биоэлектрическую активность головного мозга
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В РФ больные с острыми бытовыми отравлениями веществами нейротоксического действия составляют 65-75 % пациентов, поступающих в токсикологические центры [Софронов Г.А., 2015; Ливанов Г.А. и др., 2014; Шилов В.В. и др., 2013]. К таким веществам относятся, например, лекарственные вещества с седативно-гипнотическим действием, вещества с наркогенным потенциалом, этанол и другие «неэлектролиты», оксид углерода и др. Острое отравление веществами с нейротоксичным действием характеризуется формированием церебральной недостаточности, ведущим проявлением которой при тяжелых формах является экзотоксическая кома [Батоцыренов Б.В. и др., 2015; Васильев С.А., 2008]. Течение посткоматозного периода при остром отравлении может осложняться развитием длительных бессознательных состояний. В таких случаях у пациентов возникает состояние, характеризующееся полным или практически полным восстановлением активности стволовых и гипоталамических структур, но без восстановления сознания. Очевидно, что в основе патогенеза данной формы дисфункции центральной нервной системы (ЦНС) лежит формирование устойчивой патологической системы по Г.Н. Крыжановскому (1997). При стагнации патологический системы происходит формирование персистирующего вегетативного состояния (ВС).
В последние годы отмечается значительное увеличение количества больных в ВС в исходе тяжелого отравления нейротоксикантами [Ливанов Г.А. и др., 2014]. Это отражает очевидный прогресс в клинической токсикологии и нейрореаниматологии, поскольку раньше больные с аналогичными по тяжести поражениями нервной системы погибали в остром и подостром периоде отравления.
При тяжелых экзогенных токсических воздействиях, сопровождающихся глубоким угнетением сознания, скудностью неврологической симптоматики, нейрофизиологическое исследование является методом выбора для изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе различных исходов и осложнений острого отравления.
Степень разработанности темы исследования. При выделении прогностических критериев восстановления сознания при ВС доминирует одновекторный подход, при котором не учитываются особенности патогенеза, обусловленные этиологией развившегося состояния. В результате экзотоксическая кома рассматривается как состояние, аналогичное коматозным состояниям при тяжелой черепно-мозговой травме или асфиксии, а специфические особенности нейродинамики при токсическом процессе не учитываются [Гнездицкий В.В., Пирадов М.А., 2015]. Особенностью патогенеза ВС, развившегося в исходе острого отравления нейротоксикантами, является минимальная роль процесса
альтерации мозговых структур, в отличие, например, от ВС в исходе черепно-мозговой травмы (ЧМТ), где дефект мозговой ткани является ведущим патогенетическим механизмом [Полушин Ю.А. и др., 2012]. Следовательно, в основе формирования устойчивой патологической системы при остром отравлении нейротоксикантами лежат иные механизмы. Вполне очевидно, что одним из таких механизмов может быть дезинтеграция медиаторных систем.
Методом фармакологического анализа биоэлектрической активности головного мозга было показано, что сохранение реактивности ГАМК-ергической системы является необходимым условием для восстановления сознания у больных в ВС. С этой целью, например, проводится «бензодиазепиновый тест»: оценка изменения параметров электроэнцефалограммы (ЭЭГ) при введении ГАМК-агонистов бензодиазепинов [Кондратьева Е.А., Яковенко И.В., 2014]. Однако далеко не во всех случаях, когда результаты фармакологического тестирования ЭЭГ оказываются положительными, происходит восстановление сознания [Александров М.В., 2013]. Стратегическое положение в механизмах поддержания бодрствования занимают холинергические проекции восходящей ретикулярной активирующей системы. В этой связи представляло интерес рассмотреть состояние взаимодействие ГАМК-ергической и холинергической медиаторных систем и уточнить их роль в развитии церебральной недостаточности при остром отравлении нейротоксикантамми.
Цель исследования оценить взаимодействие холинергической и ГАМК-ергической систем в патогенезе длительных бессознательных состояний при тяжелых отравлениях нейротоксикантами.
Задачи исследования:
-
У больных с острыми тяжелыми отравлениями ГАМК-агонистом бутандиолом оценить динамику амплитудно-частотных параметров ЭЭГ при введении атропина.
-
Определить влияние тиопентала натрия на биоэлектрическую активность головного мозга больных с тяжелыми отравлениями веществами с центральным холинолитическим действием.
-
Обосновать методику фармакологического анализа ЭЭГ у больных с длительными бессознательными состояниями при тяжелых отравлениях нейротоксикантами.
4. Разработать модель, описывающую механизмы генерации
патологической альфа-активности при неблагоприятном течении
экзотоксической комы.
Научная новизна. Получены новые данные о патогенезе острой церебральной недостаточности у больных с тяжелыми отравлениями веществами нейротоксического действия. Показано, что в исходе коматозного периода тяжелых отравлений могут возникать длительные
бессознательные состояния, в основе которых лежит в том числе нарушение межмедиаторного взаимодействия холинергической и ГАМК-ергической систем. Доказано, что степень интеграции медиаторных систем следует оценивать по динамике амплитудно-частотных параметров биоэлектрической активности головного мозга при последовательном введении ГАМК-агониста и холинолитика. При обратной последовательности введения синаптотропных средств холинергические механизмы генерации биоэлектричсекой активности полностью доминируют и подавляют ГАМК-ергические. Установлено, что при остром тяжелом отравлении неселективным ГАМК-агонистом бутандиолом формируется холиномиметичсекий синдром, определяющий периферические вегетативные нарушения.
Теоретическая и практическая значимость работы. Выдвинута гипотеза о том, что при дезинтеграции ГАМК-ергической и холинергической систем происходит функциональное разобщении стволовых структур с диэнцефальными отделами, что является одним из механизмов формирования устойчивой патологической системы в исходе коматозного периода тяжелых отравлений. Предложены интегральные критерии для оценки динамики амплитудно-частотных параметров ЭЭГ при проведении фармакологического тестирования. Обоснованы прогностические критерии оценки результатов фармакологического теста с последовательным введением бензодиазепинов и атропина у больных с длительным бессознательным состоянием.
Положения, выносимые на защиту:
1 При сохранности баланса между холинергической и ГАМК-ергической и системами головного мозга искусственная активация последней ГАМК-миметиками вызывает дисинхронизацию биоэлектрической активности мозга.
-
У больных с тяжелыми отравлениями нейротоксикантами баланс между названными системами мозга нарушен, что становится одним из механизмов формирования устойчивой патологической системы, клинически проявляющейся длительными бессознательными состояниями.
-
Оценка баланса между холинергической и ГАМК-ергической системами головного мозга по данным электроэнцефалографии позволяет для больных с тяжелыми отравлениями нейротоксикантами сформулировать прогностические критерии высокой степени точности.
Методология и методы исследования. Методологической основой работы явилось сравнительное проспективное открытое когортное исследование с использованием клинических, электрофизиологических, биохимических и медико-статистических методов.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов достигалась достаточным и репрезентативным
объёмом обследованных пациентов, использованием современных методов исследования. Методы статистической обработки выбирались адекватно характеру распределения полученных результатов и позволяли доказательно решать поставленные задачи. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации обобщали как результаты собственных исследований, так и их сравнительный анализ с результатами, полученными другими исследователями.
По материалам диссертационного исследования опубликована 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов диссертационных исследований.
Результаты исследования доложены и обсуждены на ежегодной международной конференции «Мечниковские чтения» (Санкт-Петербург, 2011), «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2012, 2013, 2015); на VI Съезде врачей-нейрохирургов РФ (Новосибирск, 2012); на конференции «Нейрофизиология в нейрохирургии» (Москва, 2013); на конференциях «Клиническая нейрофизиология» (Санкт-Петербург, 2013, 2015); на ежегодной Международной научно-практической конференции «Нейробиология и нейронауки» (Крым, Судак, 2013); на VII Съезде врачей анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2013).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии отдела клинической токсикологии, отделения функциональной диагностики CПбНИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, отделения клинической нейрофизиологии Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова (филиал СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова), в учебный процесс кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии, токсикологии, экстремальной и водолазной медицины Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, кафедры госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета им. М.В. Ломоносова, в научно-практическую деятельность ФБГУН «Институт токсикологии ФМБА» (Санкт-Петербург).
Личное участие автора в исследовании. Автором обоснованы цель, задачи и методология исследования, осуществлены сбор и анализ литературных источников. В качестве врача функциональной диагностики автор участвовал в обследовании и лечении больных с острыми отравлениями. Обоснованы критерии включения и проведен целесообразный подбор больных. Автором лично осуществлен полный объем нейрофизиологических исследований и клиническая интерпретация результатов. Проанализированы полученные данные, осуществлена статистическая обработка, обобщены результаты исследования. Сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту. Даны практические рекомендации.
Структура и объем работы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и использованных методов, трех глав, описывающих результаты собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 3 рисунками. Список литературы содержит 179 источников, из них 102 отечественных и 77 иностранных авторов.
Концепция токсикогенной и соматогенной фаз патогенеза острого отравления
В соответствии с определением, данным одним из основоположников современной клинической токсикологии С.Н. Голиковым (1986), отравление – это болезнь химической этиологии, т.е. заболевание, вызванное поступлением в организм человека химического вещества в столь высокой дозе, которая превышает возможности естественной детоксикации [33]. Отравление считается острым при одномоментном (или достаточно интенсивном) поступлении токсиканта в организм. В зависимости от причины отравления делят на случайные и преднамеренные. По условиям возникновения выделяют отравления бытовые, производственные, криминальные и др. В зависимости от групповой принадлежности («происхождения») вещества, вызвавшего отравление, выделяют следующие основные группы бытовых отравлений: 1) лекарственные отравления, 2) отравления алкоголем и его суррогатами, 4) отравления оксидом углерода и продуктами горения в результате пожаров, 5) отравления веществами с наркогенным потенциалом, 6) отравления ядами животного и растительного происхождения и проч. [11, 23, 58, 72, 109].
В самом широком смысле нейротоксичность (нейротоксическое действие) - это свойство химических веществ нарушать нервное звено регуляции гомеостаза [54].
Основу функционирования нервной системы, как возбудимой ткани, составляют механизмы биоэлектрогенеза, которые включают процессы генерации нервного импульса, проведение импульса по нервному волокну и синаптическую передачу возбуждения с одного нейрона на другой. В свою очередь, действие веществ, способных тем или иным способом нарушить механизмы биоэлектрогенеза, может быть обозначено как нейротоксическое действие. Таким образом, нейротокисичность может быть определена как способность химических веществ немеханическим путем нарушать процессы генерации, проведения и передачи нервного импульса. Вещества, для которых нейротоксическое действие выступает специфическим механизмом, могут быть объединены в отдельную группу как вещества нейротоксического действия или нейротоксиканты [88].
Нейротоксическое действие разделяют на прямое и опосредованное. Вещества с прямым действием непосредственно вмешиваются в специфические механизмы генерации, проведения и передачи нервных импульсов. Опосредованное нейротоксическое действие обусловлено нарушением энергетического обмена. Так, например, при отравлениях оксидом углерода явное нейротоксическое действие (синдром выключения сознания, судорожный синдром) обусловлено острой гемической гипоксией [75, 89, 105, 109].
В соответствии с теорией избирательного действия, разработанной П. Эрлихом (1915), поступающий в организм токсикант действует на так называемые рецепторы избирательной токсичности. Это обусловливает каскадный запуск специфических патогенетических механизмов. В ответ на эти изменения в организме возникают неспецифические защитно приспособительные реакции. Кроме того, в определенных физиологических системах могут возникать универсальные патологические реакции. Как пример такой универсального патологичсекого процесса может рассматриваться экзотоксической шок, возникающий при поступлении токсиканта в сверхвысоких дозах. Другим патологическим механизмом можно считать первичную «центральную» остановку дыхания и сердечной деятельности при чрезмерном действии на рефлексогенные зоны каротитдного гломуса [2, 24, 48, 56, 59] . В результате как специфических, так и неспецифических механизмов формируется токсическая гипоксия. По выражению С.Н. Голикова (1986), «гипоксия – это лидирующий механизм любого отравления» [33]. Таким образом, патогенез острого отравления складывается из специфических механизмов, обусловленных токсическим действием агента, вызвавшего отравление; универсальных патологических процессов, обусловливающих неспецифические изменения в органах и системах, и гипоксического повреждения тканей. Как заболевание острое отравление следует рассматривать как процесс, длящийся с момента поступления яда в организм и до исхода заболевания [61, 143]. В различные временные периоды острого отравления вклад специфических и неспецифических патогенетических механизмов в формирование клинических признаков отравления различен. Как показывает клинический опыт, практически для большинства токсичных веществ существует явная диспропорция между токсикокинетическими параметрами (скорость элиминации яда из организма) и длительностью клинически выраженной симптоматики острого отравления. Так, например, период элиминации опиатов в крови не превышает 1-2 ч. При тяжелом отравлении опиатами кома даже при благоприятном течении длится до 4-8 ч [1, 12].
Различия в ведущих патогенетических механизмах позволили сформулировать концепцию «токсикогенной и соматогенной фаз» в течении острой интоксикации [88] (рис. 1). Период, длящийся с момента поступления яда в организм и до полной его элиминации, обозначается как токсикогенная фаза. В этот период запускаются и максимально развиваются специфические патогенетичсекие механизмы, обусловленные действием яда на «структуры-мишени». Формирующиеся в токсикогенную фазу клинические синдромы носят черты специфичности.
ГАМК-ергическая система и уровень бодрствования
Для оценки реактивности ЭЭГ применяли стандартные функциональные пробы: одиночные вспышки света, ритмическую фотостимуляцию (РФС) вспышками белого света. Реакцию усвоения ритма оценивали в ответ на РФС. Частота стимуляции изменялась дискретно от 1 до 30 Гц с «шагом» в 2 Гц. Длительность стимуляции на каждой частоте составляла 8 с, пауза между сериями стимуляции – 10 с. В качестве стимулов для ЭЭГ-реакции активации у больных с выключением сознания использовали также ноцецептивную стимуляцию: укол ладонной поверхности средней трети предплечья. Оценка реактивности выполнялась по пятибалльной шкале: 0 – полное отсутствие ЭЭГ-активации при всех видах стимуляции; 1 – ЭЭГ-активация только при ноцецептивной стимуляции; 2 – ЭЭГ-активация при ноцецептивной стимуляции и в ответ на одиночную вспышку; 3 – ЭЭГ-десинхронизация при ритмической фотостимуляции; 4 – устойчивая реакция усвоения ритма при фотостимуляции.
Бензодиазепиновый тест выполнялся для оценки ЭЭГ-реактивности при фармакологической блокаде ГАМК-ергических структур головного мозга. Решение о выполнении теста принимал врач анестезиолог-реаниматолог отделения, на котором проходил лечение больной. Диазепам вводили дробно внутривенно в общей дозе до 30 мг с одновременной регистрацией ЭЭГ. Тест считался положительным при возникновении на ЭЭГ выраженной реакции активации, отчетливо дифференцируемой при визуальном анализе паттерна. При отсутствии отчетливой реакции десинхронизации при введении максимальной рекомендованной дозы диазепама 30 мг результат теста трактовался как отрицательный.
Атропин вводили внутривенно в общей дозе не более 0,7 мг. Решение о введении атропина принимал врач анестезиолог-реаниматолог по результатам реакции сердечно-сосудистой системы на введение бензодиазепина. Показанием к введению атропина была тахикардия свыше 85 ударов в минуту. Линейные связи электрических процессов в разных отделах коры оценивались с помощью когерентного анализа. Рассчитывались функции когерентности для следующих групп электродов: 1) F3С3, F3F7, С3PЗ, P3O1, F4C4, F4F8, C4P4, P4O2 – внутриполушарная когерентность; 2) F3F4, C3C4, P3P4, O1O2 – межполушарная когерентность. Общая когерентность (КОГ) вычислялась как среднее значение функции для всего диапазона частот ЭЭГ. Функция когерентности может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. В работе для анализа использовались значения КОГ больше 0,8 как обладающие статистической значимостью и отражающие сильные внутрицентральные отношения [40, 41].
При восстановлении сознания исследование ЭЭГ проводилось в специальном свето- и звукоизолированном помещении. Больной находился в состоянии температурного комфорта, полулежа в удобном кресле. При визуальной оценке паттерна спонтанной ЭЭГ выделяли наиболее значимые формальные графоэлементы: наличие основного ритма и его организованность, наличие фокальных нарушений, выраженность межполушарной асимметрии и др. На основании результатов визуально-логического анализа проводилась классификация паттернов ЭЭГ на типы по Е.А. Жирмунской (1997). В соответствии с данной классификацией выделяются следующие типы: 1) тип I – организованный (нормальная ЭЭГ); 2)тип II – гиперсинхронный (легкие и умеренные дисрегуляторные изменения) 3) тип III – десинхронный (умеренные и выраженные нарушения внутрицентральных отношений); 4) тип IV – дезорганизованный с преобладанием альфа-активности (выраженная дисфункция регулирующих структур мозга); 5) тип V – дезорганизованный с преобладанием медленной активности (выраженные и грубые нарушения преимущественно органической природы) [40]. 2.4. Анализ вариабельности сердечного ритма Вариабельность сердечного ритма (ВСР) оценивали методом кардиоритмографии, основанным на распознавании и измерении временных интервалов между R-зубцами электрокардиограммы (R-R–интервалов), построении динамических рядов кардиоинтервалов (кардиоинтервалограммы) и последующего анализа полученных числовых рядов различными математическими методами. Показатели ВСР оценивались по общепринятым методам статистического и спектрального анализа [13,14]. При статистическом анализе кардиоритмограмма рассматривается как вариационный ряд (совокупность) случайных величин RR-интервалов. Рассчитываются стандартные показатели вариационного ряда: среднее значение, стандартное отклонение, мода и ее амплитуда и др. Анализ волновой структуры ритма основан на представлении о том, кардиоритмограмма рассматривается как сложный волновой процесс. Анализ спектральной плотности мощности волновых колебаний дает информацию о распространенности регуляторных влияний.
В работе регистрацию кардиоинтервалов осуществляли при помощи компьютерного электроэнцефалографа «Мицар-ЭЭГ» (Россия). Кардиосигнал регистрировался в стандартном II отведении. Обработка данных проводилась с помощью пакета программ «WinHRV» (ООО «Мицар», Россия). Запись кардиоинтервалов осуществлялась в течение 5-ти минут. Больные находились в положении лежа на спине. Определялись следующие параметры 1. SDNN (мс) – стандартное отклонение NN-интервалов (NN – «normal to normal» - означает ряд нормальных интервалов с исключением экстрасистол). 2. Мода – наиболее часто встречающееся в данном динамическом ряду значение кардиоинтервала. Амплитуда моды (%) – число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды, в % ко всему объему выборки. 3. Общая мощность спектра (мс 2) – суммарная мощность всех частотных диапазонов кардиоритмограммы (КРГ).
Исследования кислородтранспортной функции крови проводили на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Исследования выполнялись в динамике: при поступлении больных в стационар и на 2-3 сутки. Определяли следующие показатели: парциальное напряжение О2 и СО2 в смешанной венозной крови, pH артериальной и смешанной венозной крови. Определение парциального напряжения газов крови, pH крови производилось совместно с врачами отдела клинической токсикологии СПбНИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, руководитель – доктор медицинских наук С.А. Васильев.
Параметры спонтанной биоэлектрической активности у больных в коматозном периоде интоксикации
Течение посткоматозного периода при остром отравлении веществами нейротоксического действия может осложняться длительными и глубокими периодами расстройств сознания. Одним из частых вариантов течения посткоматозного периода являются длительные бессознательные состояния. В таких случаях у пациентов возникает состояние, характеризующееся полным или практически полным восстановлением активности стволовых и гипоталамических структур, но без восстановления сознания. Такие больные не доступны продуктивному контакту, не выполняют простейших команд, но у них восстанавливается спонтанное дыхание и поддерживается на адекватном уровне системная гемодинамика. В своем развитии длительные посткоматозные бессознательные состояния могут претерпевать два варианта: либо прогредиентное повышение уровня активности ЦНС и восстановление формально ясного сознания, либо стагнация патологический системы и формирование классического персистирующего ВС [70, 71, 76, 115].
Под термином «вегетативным состояние» понимается состояние, характеризующееся полным отсутствием осознания себя и окружающего, сопровождающееся полной или частичной сохранностью вегетативных функций, регулируемых на уровне гипоталамуса и ствола головного мозга. Вегетативное состояние является одной из форм церебральной недостаточности. Патогенез данной формы дисфункции ЦНС наиболее продуктивно может быть описан через сформулированную Г.Н. Крыжановским (1997) концепцию типовых патологических процессов в формировании устойчивых патологических систем в ЦНС [52]. Типовыми патологическими процессами в нервной системе являются процессы, не имеющие специфической этиологической характеристики и осуществляющиеся при различных формах поражения ЦНС. Типовые процессы играют роль базовых патогенетических механизмов при развитии церебральной недостаточности [97, 161, 163, 166].
Патологические изменения в нервной системе обусловлены двумя типовыми патологическими процессами. Первый процесс - это альтерация, которую И.П. Павлов образно обозначил как «полом». В результате этого процесса происходит разрушение анатомических структур мозга, нарушение и разрыв функциональных связей. В результате процесса повреждения происходит дезинтеграция существующих в ЦНС физиологических функциональных систем. Другим патологическим процессом является возникновение новых интеграций из поврежденных и вторично измененных образований нервной системы. Возникающие интеграции по результатам своей деятельности являются в подавляющем большинстве патологическими, поскольку не образовывают механизмы компенсаторно-приспособительных реакций.
Исходя из данного представления о двух механизмах формирования патологических процессов, могут быть систематизированы ВС, развивающиеся в исходе церебральной недостаточности различной этиологии. Все многообразие ВС, сформировавшихся в исходе ОЦН, можно градировать в зависимости от вклада различных патогенетических факторов в формирование ВС (табл. 6.1). Совершенно очевидно, что при ВС, формирующихся в исходе черепно-мозговой травмы (ЧМТ), деструктивные изменения являются главенствующими. Их следствием являются выпадение функций соответствующих отделов нервной системы, которые подверглись механическому разрушению. К механизму альтерации и выпадения следует относить и так называемое диффузное аксональное повреждение (ДАП). Патогенетически данный процесс связан с полным или частичным анатомическим разрывом проводящих путей в белом веществе мозга. Происходит ДАП при тяжелой черепно-мозговой травме. Аналогичный процесс повреждения мозговых структур и выпадения их функций возникает при инсультах мозга [96, 131, 139, 144].
Влияние бензодиазепинов на биоэлектрическую активность головного мозга
При тяжелых отравлениях веществами нейротоксического действия формируется церебральная недостаточность, ведущим проявлением которой является экзотоксическая кома. Течение посткоматозного периода при остром отравлении может осложняться развитием длительных бессознательных состояний [11, 67]. Одним из механизмов формирования устойчивой патологической системы при остром отравлении нейротоксикантами может быть дезинтеграция медиаторных систем. Введение ГАМКа-агонистов бензодиазепинов используется в фарм-ЭЭГ при оценке прогноза вегетативных состояний [50]. Наличие реакции ЭЭГ-перестройки рассматривается как прогностически благоприятный признак. Однако далеко не у всех больных с положительным бензодиазепиновым тестом происходит восстановление сознания [25, 50].
Представлялось целесообразным оценить динамику ЭЭГ у больных с длительными бессознательными состояниями при тяжелых отравлениях нейротоксикантами, а также оценить ЭЭГ-реактивность у больных с тяжелыми отравлениями ГАМК-агонистами при введении атропина и у больных отравления веществами центрального холинолитического действия при введении тиопентала.
Работа выполнена в два этапа. На первом этапе анализировались параметры биоэлектрической активности головного мозга у больных с острыми отравлениями. Обследован 41 больной: 24 – с острым отравлением бутандиолом, 17 – с интоксикацией психофармакологическими препаратами с холинолитической активностью. На втором этапе исследования изучалась ЭЭГ-реактивность при введении бензодиазепинов и атропина у 19 больных с длительными бессознательными состояниями в посткоматозном периоде острых отравлений веществами нейротоксического действия. По разным группам методик выполнено 407 исследований у 92 больных и 12 здоровых добровольцев. Проводились электрофизиологические исследования: мониторирование биоэлектрической активности головного мозга и анализ вариабельности сердечного ритма. Установлено, что введение ГАМК-агониста диазепама больным с длительными бессознательными состояниями в 94,7 % случаев вызывало отчетливую реакцию десинхронизации ЭЭГ. В то же время только у 70,6 % больных произошло восстановление ясного сознания. Введение атропина, обладающего центральным холинолитическим действием, вызывало блокаду реакции десинхронизации у 66,7 % обследованных больных. В 55,6 % случаев течение ДБС закончилось восстановлением сознания. Исследование показало, что использование методики последовательного введения бензодиазепина и атропина повышает прогностичность фармакологического тестирования у больных с длительным бессознательным состоянием на 20%.
Результаты фармакологического анализа позволяют подтвердить гипотезу о том, что возможность восстановления сознания во многом определяется сохранностью взаимодействия медиаторных систем.
Для прогноза исхода ДБС может использовать фармакологическое тестирование при регистрации ЭЭГ для оценки сопряжения ГАМК-ергической и холинергической систем головного мозга. Анализ ЭЭГ при экзотоксической коме показал, что в некоторых случаях формируется генерализованная ритмизированная активность альфа-диапазона частот. Спонтанная ритмизированная альфа-активность чаще регистрируется при благоприятном течении комы, отражая начальный этап процесса пробуждения [10]. При пробуждении для альфа-активности характерна сохранность ЭЭГ-реактивности, хотя и явно сниженного уровня. Как показали результаты когерентного анализа, альфа-активность имеет сильные межполушарные связи и при пробуждении отражает консолидированную работу коры и глубоких структур головного мозга. Паттерн альфа-комы, регистрируемый при неблагоприятном течении, представлен так называемой медленной альфа-активностью частотой 6–8 Гц. Мощность ЭЭГ на 90 % достигается в данном частотном диапазоне: SEF90 102 составляет 7,5–9 Гц. Распределение медленной альфа-активности характеризуется максимумом амплитуды в передних отделах коры а именно лобно-центральных отведениях и минимальным значением – в затылочных. Регистрируемая при альфа-коме активность формируется из нескольких источников, основными из которых является гиппокамп и, в меньшей степени, медиобазальные структуры [15]. Это подтверждается тем, что, максимальная представленность альфа-активности зарегистрирована в лобно-височных отделах коры; альфа-активность имеет низкую доминирующую частоту. Ареактивность альфа-активности при внешней стимуляции при введении бензодиазепинов позволяет предположить, что лимбические структуры утратили связь с ретикулярной активирующей системой ствола.
В результате патологической дезинтеграции лимбической и ретикулярной систем формируется ригидный альфа-ритм: в условиях резкого угнетения активности ствола ведущим механизмом выступает формирование автономной гиппокампальнополушарной системы застойного патологического возбуждения. Очевидно, что поражение восходящей активирующей системы является тем фактором, который приводит к неблагоприятному исходу комы.
Таким образом, динамика амплитудно-частотных параметров ЭЭГ у больных с острыми отравлениями нейротоксикантами отражает взаимодействие или, наоборот, функциональное разобщение медиаторных систем головного мозга. Отравление ГАМК-агонистом бутандиолом характеризуется активацией центральных холинергических механизмов, что отражается быстроволновой активностью на ЭЭГ. При введении таким больным атропина формируется тета-синхронизация. При острых отравлениях веществами с холинолитической активностью у больных на ЭЭГ отмечается паттерн синхронизации в тета-диапазоне. Введение ГАМКа-агониста тиопентала на этом фоне не вызывает значимого изменения в состоянии биоэлектрической активности. У больных с длительными бессознательными состояниями при положительном бензодиазепиновом тесте введение атропина способно вызвать фазовую реакцию синхронизации в тета-диапазоне, что должно оцениваться как критерий благоприятного прогноза. Результат фармакологического теста с последовательным введением бензодиазепинов и атропина у больных с длительным бессознательным состоянием может быть положительным, отрицательным или сомнительным. Перспективы дальнейшей разработки темы лежат в совершенствовании подходов к прогнозированию исходов острой церебральной недостаточности на основе уточнения медиаторных механизмов генерации биоэлектрической активности головного мозга.