Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гипертензивные расстройства при беременности и особенности их патогенеза в рамках теории аллостаза (обзор литературы)
1.1. Современные представления о гипертензивных расстройствах беременных 15
1.2. Патофизиология гипертензивных расстройств при беременности 20
1.3. Понятие аллостаза и аллостатической нагрузки 23
1.4. Значение оценки вариабельности АД и ЧСС при СМАД 29
1.5. Полиморфизм генов и их функциональная значимость при гипертензивных расстройствах беременных 31
1.6. Полиморфизм генов РААС и их функциональная значимость при преэклампсии 33
1.6.1. Ген ангиотензиногена (AGT) 34
1.6.2. Ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE) 35
1.6.3. Ген сосудистого рецептора I типа к ангиотензину II (AGTR1) 36
1.6.4. Ген интегрина -3 (ITGB3) 38
1.6.5. Ген, ассоциированный с ожирением FTO 39
1.7. Синергизм действия изучаемых генов 41
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов 43
2.2. Антропометрическое исследование 46
2.3. Исследование артериального давления 47
2.4. Инструментальные методы обследования 48
2.4.1. Определение стандартных величин СМАД 48
2.4.2. Линейный и нелинейный методы анализа СМАД 50
2.5. Генетическое исследование 51
2.5.1. Забор ДНК из периферической крови 52
2.5.2. Исследование полиморфизма генов РААС (АСЕ, AGTR1, AGT), гена ITGB3, гена FTO 53
2.5.3. Статистическая обработка данных 56
Глава 3. Особенности центральной гемодинамики и роль полиморфизма генов РААС (АСЕ, AGTR1, AGT), ITGB3, FTO в формировании аллостатической нагрузки при гипертензивных расстройствах беременных 57
3.1. Результаты анализа анамнестических, клинических данных больных 59
3.2. Результаты анализа гемодинамических показателей по данным СМАД 60
3.2.1. Результаты линейного анализа СМАД, интегративные показатели суточной динамики АД и ЧСС 60
3.2.2. Результаты нелинейного анализа СМАД 68
3.2.3. Сравнительный клинико-генетический анализ течения АГ, развивающейся в рамках ПЭ и в рамках ГАГ 74
3.3. Результаты анализа частоты встречаемости полиморфизма генов 81
Глава 4. Сравнительный анализ патогенеза АГ при ПЭ и ГАГ, формирующихся в рамках гемодинамического аллостаза при беременности (обсуждение полученных результатов) 85
Заключение 91
Практические рекомендации 93
Перспективы дальнейшей разработки темы 93
Список литературы 94
- Современные представления о гипертензивных расстройствах беременных
- Ген, ассоциированный с ожирением FTO
- Результаты линейного анализа СМАД, интегративные показатели суточной динамики АД и ЧСС
- Сравнительный анализ патогенеза АГ при ПЭ и ГАГ, формирующихся в рамках гемодинамического аллостаза при беременности (обсуждение полученных результатов)
Современные представления о гипертензивных расстройствах беременных
Актуальность исследования патогенетических особенности суточной динамики АД у беременных с преэклампсией и геcтационной артериальной гипертензией обусловлена тем, что в настоящее время гипертензивные расстройства беременных являются одной из ведущих причин высокой материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [L. Duley, 2009; E.A. Steegers, 2010]. Возможность проведения доклинического скрининга с целью выявления групп риска могла бы способствовать снижению заболеваемости и смертности у данных групп пациенток.
Артериальная гипертензия (АГ) является полиэтиологическим заболеванием с наследственной предрасположенностью. Реализация АГ происходит при наличии у пациентов факторов риска, таких как пол, возраст, избыточный вес и ожирение, формирование инсулинорезистентности и СД, развитие дислипидемии, наличие вредных привычек в виде курения и гиподинамии при наличии наследственной предрасположенности в виде полиморфизма генов, регулирующих активность сердечно-сосудистой системы, особенности клеточного метаболизма и возможности формирования инсулинорезистентности.
Среди генов-кандидатов гены РААС занимают лидирующее место, так как они связаны с патогенетичекими механизмами изменения активности белков РААС. Триггерами для развития АГ обычно выступает стресс как синдром неспецифической адаптации организма. Так как беременность также сопровождается нарастанием активности РААС, на наш взгляд, данное состояние также является триггером для визуализации гипертензивных расстройств у беременных.
Артериальная гипертензия занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и отмечается у 15-20% населения в мире [Л.А. Бокерия, 2004]. Одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин являются гипертензивные расстройства, перенесённые во время предыдущих беременностей [А.П. Колесниченко, 2003; H. Sugimoto, 2003; T. Walthter, 2006].
Клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности включает в себя следующие виды:
Преэкламсию и эклампсию;
Преэклампсию и эклампсию на фоне хронической артериальной гипертензии;
Гестационную (индуцированную беременностью) артериальную гипертензию;
Хроническую артериальную гипертензию (существовавшую до беременности): гипертоническую болезнь, вторичную (симптоматическую) артериальную гипертензию. [L.A. Magee, 2008; RCOG. Guideline A., 2010]. Критериальные оценки, необходимые для диагностики данных состояний, приведены в табл. 1. В данном исследовании анализировалось состояние пациенток с ПЭ и ГАГ. Следует отметить, что преэклампсия (ПЭ) является специфическим для беременности расстройством, проявляющимся повышением АД более 140/90 мм рт. ст. днем и протеинурией более 0,3 г / 24 ч после 20 недели гестации.
Американский колледж акушеров и гинекологов расширил определение ПЭ до следующих параметров: повышение (АД) более 140/90 мм рт. ст. после 20 недель беременности и протеинурии 300 мг / 24 ч или соотношение белка / креатинина 0,3 или одно из следующих сопутствующих проявлений: тромбоцитопения, повышение трансаминаз печени, отек легких, почечная недостаточность или неврологические нарушения [American College of Gynecologists., 2013].
Преэклампсия дифференцируется на 2 фенотипические формы: ранняя (развившаяся до 34 недель беременности) и поздняя (после 34 недель беременности) [М.П. Шувалова, 2014; Г.М. Савельева, 2010; S. Venkatesha., 2006]. Это одно из наиболее распространенных расстройств беременности, которое отмечается у 8% всех беременных женщин во всем мире [L. Ghulmiyyah, 2012; E.A. Steegers, 2010].
Риск перинатальной смертности при преэклампсии увеличивается в 5 раз и колеблется от 10,0 до 30,0 %, перинатальная заболеваемость составляет 463-780 на 1000 случаев беременности [О.Ш. Шаряпова, 2007]. Преэклампсия и эклампсия являются причинами более чем 50 000 случаев материнской смертности во всем мире каждый год [I. Duley, 2009]. Несмотря на повсеместную распространённость, географические, социальные, экономические и этнические различия влияют на выраженность данного заболевания в некоторых странах [B.M. Sibai, 2004, 2005]. Около 99% материнской смертности наблюдается в странах с низким и средним уровнем экономического развития [E.A. Steegers, 2010; J.A. Hutcheon, 2011].
Выявлены определенные метаболические реакции предста- вительниц коренного населения Сибири в условиях физиологической и осложненной беременности, а именно больший риск развития тяжелой преэклампсии [Л.И. Колесникова, 2010, 2011, 2012]. По данным G. Cormick и соавт. (2018), у беременных женщин Африки, чья предыдущая беременность осложнялась преэклампсией, отмечалась высокая встречаемость избыточного веса и ожирения, связанная с недостаточностью потребления микронутриентов [ G. Cormick, 2018].
Исследования особенностей клинического течения преэклампсии у жительниц Соединенных Штатов Америки, коренного населения Америки и жителей Аляски, также показали повышенный риск развития преэклампсии при избыточной массе тела. Сама избыточная масса тела связана с сидячим образом жизни, вредными привычками, стрессом и неправильным питанием. [A. Zamora-Kapoor, 2016].
Гестационная артериальная гипертензия – это синдром, для которого характерно возникновение после 20 нед беременности и отсутствие протеинурии. Данный диагноз ставиться только во время беременности. Если стойкое повышение артериального давления сохраняется через 12 нед после родов, то диагноз «гестационная артериальная гипертензия» заменяется на «хроническую артериальную гипертензию» и дифференцируется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ (ГБ или вторичная (симптоматическая) АГ) [О.В. Макаров, 2010].
Хотя частота встречаемости преэклампсии и эклампсии и число материнских смертей в результате гипертензивных осложнений во время беременности снижались в последние годы, в некоторых развивающихся странах, где материнская смертность высока, большинство подобных смертей по-прежнему связано с преэклампсией, эклампсией и последствиями гипертензивных расстройств. Аналогична ситуация в странах с низкой материнской смертностью, в которых значительная доля смертности связана с преэклампсией и эклампсией [R.L. Goldenberg, 2011; K.A. Danso, 2010].
Для развитых стран характерна более низкая материнская заболеваемость и смертность вследствие преэклампсии. В данных странах развитие преэклампсии связано с повышенным риском соматических заболеваний у пациенток, перенесших ее. Данная группа пациенток подвергается более высокому риску развития сахарного диабета [K.Y. Heida, 2015], инсульта [D. Canoy, 2016], сердечно-сосудистых [J. Tooher, 2016] и почечных заболеваний в более позднем возрасте [D. Ayansina, 2016]. Ряд проведенных исследований показал, что превентивное прогнозирование развития развернутой картины ПЭ в первом триместре беременности возможно на основании клинических и биохимических данных, анализа изменений гемодинамики в течение дня. Ведущую же роль играет анализ сочетания факторов риска развития ПЭ [I. Medica, 2007; R. Akolekar, 2009; Р.И. Шалина, 2010]. Поскольку точная этиология преэклампсии остается до конца неясной, прогноз и профилактика данного состояния в настоящее время затруднены. Преэклампсия и ее следствие, материнская смертность, в основном связана с задержками в диагностике, оценке тяжести состояния, а также в с несвоевременной госпитализацией и лечением пациенток [T. Firoz, 2011].
Ген, ассоциированный с ожирением FTO
Ген, отвечающий за жировую массу и ожирение, расположен на 16q12.1 длинном плече 16 хромосомы. В опытах на животных экспрессия гена FTO значительно повышается в гипоталамусе крыс после лишения пищи и отрицательно коррелирует с экспрессией аппетит-возбуждающего галанин подобного пептида, который участвует в стимуляции аппетита [R. Fredriksson, 2008]. Увеличение гипоталамической экспрессии FTO связано с регулированием потребления пищи, но не с чувством насыщения [P.K. Olszewski, 2009]. Избыточный вес и ожирение, определяемые как повышение индекса массы тела (ИМТ) 25кг/м2 и 30 кг/м2, соответственно, связаны с преждевременной смертью в связи с повышенным риском развития хронических заболеваний, включая СД 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак [P. Kopelman, 2007].
В исследованиях A. Scuteri A. (2007) изучалась взаимосвязь наличия мутации FTO и ожирения в популяции африканцев, но к сожалению, связи между ожирением и наличием гена FTO не было обнаружено ни в одной из исследуемых когорт.
Также получены противоречивые данные о влиянии полиморфизма изучаемого гена на индекс массы тела у различных этнических групп [K. Hotta, 2008; E. Rampersaud, 2008; A. Tonjes, 2010]. В то же время 2 крупных исследования, проведенные в 2009 году, подтвердили ассоциацию гена FTO и повышенного ИМТ [G. Thorleifsson et al. 2009; C.J. Willer, 2009]. По данным Speakman J.R. и соавт. (2017), взрослые, являющиеся носителями аллелей AT и AA, имеют склонность потреблять от 500 до 1250 кДж, чем те, которые несут защитный генотип ТТ гена FTO (от 125 до 280 ккал в день). В этом же исследовании показано, что не было никакого существенного влияния данного полиморфизма гена на расход потребляемой энергии. Данный вывод о влиянии полиморфизма Т/А (rs9939609) гена FTO на прием или насыщение пищей был доказан в пяти последующих независимых исследованиях [J. Wardle, 2008; N.J. Timpson, 2008; A. Haupt, 2008, 2009; J. Wardle, 2009; J.E. Cecil, 2008].
Было обнаружено, что наличие аллеля A гена FTO (rs9939609) было связано с наличием других симптомов метаболического синдрома, включая высокий уровень инсулина натощак, высокий уровень глюкозы и триглицеридов и более низкий уровень липопротеидов низкой плотности, а также холестерина. Однако нельзя утверждать, что данные эффекты являются первичными. По-видимому, они являются вторичными по отношению к избыточной массе тела, поскольку после коррекции индекса массы тела не было обнаружено данных изменений [R.M. Freathy et al., 2008].
Таким образом, накопленные данные в независимых исследованиях, свидетельствуют о том, что ген FTO у людей оказывает непосредственное влияние на повышенное потребление пищи, но не влияет на расход энергии. Из этого мы можем предположить, что люди, имеющие генетический полиморфизм гена FTO, имеют склонность к ожирению и, соответственно, к большему риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и АГ. Учитывая тот факт, что исследования гена FTO у беременных с гипертензивными расстройствами практически отсутствует – исследование данного гена является актуальным для уточнения и понимания механизмов формирования гипертензивных расстройств у беременных.
Результаты линейного анализа СМАД, интегративные показатели суточной динамики АД и ЧСС
Исходя из современных подходов к пониманию гипертензивных расстройств при беременности, первоначально были сформированы две группы для сравнения друг с другом: группа преэклампсии (ПЭ) и группа гестационной артериальной гипертензии (ГАГ). В связи с этим первоначально группой сравнения выступали пациентки с отеками беременных, ввиду того что современная концепция ведения беременных относит данное состояние к нормальному течению беременности, клинических рекомендаций по ведению беременных с отеками нет. В дальнейшем при получении результатов в исследование была включена группа контроля (небеременные женщины во второй период менструального цикла).
Сравнительный анализ показателей гемодинамики (АДс, АДд, ЧСС), проведённый методом линейного анализа (табл.3) не позволил выявить достоверные отличия по величине АД между группами пациенток с ГАГ и ПЭ. Но при этом имелись достоверные отличия при сравнении показателя АД в группе пациенток с ГАГ и ПЭ по сравнению с группой отеков беременных и с группой контроля и эти изменения носили достоверный характер: достоверное отличие ПЭ и ГАГ (123.86 ± 1.47 мм рт. ст. и 123.37 ± 2.92 мм рт. ст.) от группы контроля и отеков беременных (115.00 ± 1.29 мм рт. ст и 111.06 ± 1.55 мм рт. ст.).
По уровню АДд пациентки с ГАГ и ПЭ не имели достоверных отличий от группы контроля, но превышали показатели по сравнению с группой с отеками беременных, которые, в свою очередь, отличаются от группы контроля.
По ЧСС группы пациенток с ПЭ, ГАГ и отеками беременных (82.73 ± 1.42 уд/мин, 85.02 ± 1.88 уд/мин, 85.02 ± 1.88 уд/мин) имеют достоверное повышение данного показателя по сравнению с группой контроля (72.08 ± 1.01 уд/мин).
Дневное АДс у пациенток с ГАГ и ПЭ было достоверно выше по сравнению как с группой с отеками беременных, так и с группой контроля. В свою очередь данный показатель у пациенток с отеками беременных был ниже по отношению к группе контроля (114.91 ± 1.63мм рт. ст. к 120.75 ± 1.73 мм рт. ст.). Дневное ЧСС было выше во всех трех группах беременных относительно группы контроля.
Анализ ночного АДс показал достоверное его увеличение по отношению к группе контроля. Ночное АДд было повышено у пациенток с ГАГ и ПЭ по сравнению с группой контроля, а также имелось отличие данного показателя у пациенток с ПЭ (70.51 ± 1.48 мм рт. ст.) в отличие от группы с отеками беременных (60.94 ± 1.21 мм рт. ст.).
Сохранность величины СТАД (отсутствие достоверных отличий от группы контроля) показывают, что уровень перфузионных изменений у всех групп пациенток не носил критического характера.
Анализ хроноструктуры изучаемых показателей проводился с помощью определения циркадианного индекса (ЦИ): ЦИ по систолическому, диастолическому АД и ЧСС был достоверно снижен во всех исследуемых группах по сравнению с группой контроля вне зависимости от наличия или отсутствия повышенного АД, что расценено нами как проявление гемодинамического аллостаза, формирующегося при беременности (табл. 3).
Необходимо еще раз подчеркнуть, что при сравнительном анализе величин АД в группах пациенток с ПЭ и ГАГ достоверных отличий получено не было (табл. 3). Низкие абсолютные величины АД в данных группах обусловлены применением гипотензивной терапией. Собственно о наличии гипертензивных расстройств в данных группах свидетельствуют данные табл. 4 (рис. 4, 5), по результатам анализа которых отмечено изменение профиля ночного снижения АД и нарастание нагрузки давлением у пациенток с гипертензивными расстройствами беременных.
Результаты анализа данных табл. 3 в целом свидетельствует о том, что основные отличия по гемодинамическим показателям наблюдаются не при сравнении пациенток с ПЭ, ГАГ и отеками беременных (исключая величину АД как маркировку патологического процесса) соответственно, а между беременными пациентками (как с АГ, так и без нее) и небеременными женщинами, составившими группу контроля. При анализе данных табл. 4 получены достоверные отличия при оценке степени снижения ночного АД: так в группах с ПЭ и ГАГ (30 и 23.53 % соответственно) отмечено снижение количества дипперов в отличие от группы контроля и группы с отеками беременных (60 % и 51.72 % соответственно).
Эти данные позволяют говорить о том, что развитие АГ происходит на фоне измененного нейро-гуморального регулирования гемодинамики при беременности, расцененное нами как состояние гемодинамического аллостаза. Изменение характера регуляции параметрами центральной гемодинамики хорошо визуализируется при изучении корреляционных связей между АД и ЧСС (табл. 5). Следует отметить более выраженное снижение корреляционных связей между АД и ЧСС в группах с ПЭ и отеками. При ГАГ степень снижении связи была менее выражена.
Отличия в группах пациенток с ГАГ, ПЭ и пациенток с отёками беременных, не выявляемые при анализе средних значений, можно обнаружить, изучив также долю пациенток с изменёнными уровнями регуляции суточного АД и ЧСС (табл. 6).
В группе пациенток с ГАГ (58.8%) и с ПЭ (70%) достоверно более часто встречались пациентки с уровнем суточного АДс выше 120/80 мм рт. ст относительно группы пациенток с отеками беременных (13.7%) и контроля (14%).
Аналогичная картина наблюдалась по АДд. В группе пациенток с ПЭ достоверно более часто встречались пациентки с уровнем суточного АД выше 120/80 мм рт. ст и достоверно чаще наблюдалось снижение ЦИ по всем трём изучаемым показателям, что указывает на нарушение регуляции центральной гемодинамики преимущественно в ночное время, что расценено нами как проявление симпатикотонии и позволило провести расчет ИАН (индекс аллостатической нагрузки), как отражения постстрессорной реакции на организм (табл. 6).
Сравнительный анализ патогенеза АГ при ПЭ и ГАГ, формирующихся в рамках гемодинамического аллостаза при беременности (обсуждение полученных результатов)
Предметом изучения и обсуждения в данной работе являются патогенетические особенности реализации АГ на основе анализа суточной динамики СМАД у пациенток с ПЭ и ГАГ в зависимости от генетического статуса по полиморфизмам генов системы РААС, ITGB3 и FTO. Следует отметить, что данная проблема имеет две составляющие: гемодинамические особенности АГ при патологии беременности в виде ГАГ и ПЭ и клинико-генетические ее особенности в зависимости от наличия в генотипе полиморфных маркеров изучаемых генов. На первый взгляд, эти две проблемы не являются звеньями одной цепи. Однако связь между ними существует.
Сравнительный анализ показателей гемодинамики (АДс, АДд, ЧСС), проведённый методом линейного и нелинейного анализа (табл. 3,4) не позволил выявить достоверные отличия по величине АД между группами ГАГ и ПЭ. Следует отметить, что анализ особенностей состояния гемодинамики при беременности в группах с отеками, ПЭ и ГАГ показал, что имелось значительное количество достоверных отличий по изучаемым показателям не между группами беременных женщин, а с группой здоровых женщин детородного возраста. Для доказательства данного положения нами были также проанализированы различия между показателями гемодинамики в сопоставлении с группой сравнения: гемодинамика пациенток с ПЭ отличалось от группы сравнения по 9 из 12 показателей, а гемодинамика пациенток с отёками – по 10 из 12. Пациентки с ГАГ отличались от группы контроля по 9 из 12 изучаемых показателей. По данным табл. 3, у пациенток с ПЭ, согласно результатам нелинейного анализа ритма, 11 из 12 показателей достоверно отличались от группы сравнения, в группе пациенток с отёками беременных – по 9 показателям из 12. Пациентки с ГАГ статистически достоверно отличаются от группы контроля по 7 из 12 показателей, от отеков по 3 из 12 показателей. Как и ПЭ от ГАГ достоверно отличается лишь по 3 показателям из 12-ти. [Т.Ю. Зотова и др., 2018]. Таким образом, к показателям, позволяющим визуализировать гемодинамический аллостаз можно отнести те, которые были получены при нелинейном анализе в виде изменения уровня мезора, снижения магнитуды, снижения % ритма, снижение размаха колебаний.
Данные показатели свидетельствуют о снижении адаптационной способности сердечно-сосудистой системы при патологии беременности вне зависимости от наличия или отсутствия повышенного АД. Об одинаково изменённых условиях регуляции перфузии в изучаемых группах позволяет говорить величина СТАД (табл. 3), отражающая, по-видимому, состояние эндотелиоза, наблюдаемого при беременности [Е.И. Саркисова, 2013]. Фиксированные показатели величины СТАД (отсутствие достоверных отличий от контрольной группы) могут свидетельствовать о том, что уровень перфузионных изменений во всех группах не носил критического характера. Причем, это касалось не только величины показателей, но и изменения (снижения) характера корреляционных связей между АД и ЧСС, что указывает на подчиненность их различным регуляторным механизмам, не сопряженным друг с другом.
При сравнении особенностей формирования корреляционных связей между основными параметрами гемодинамики у беременных женщин следует обратить внимание на их однонаправленность (табл. 5). Это свидетельствует в пользу гипотезы об аллостатическом характере регуляции состояния гемодинамики у пациенток с преэклампсией и с отёками. Определяется существенное изменение характера связи – с сильной на среднюю (для гестационной артериальной гипертензии) и практически исчезновение корреляционных связей между АД и ЧСС (у пациенток с преэклампсией и отёками) [С.М. Чибисов, 2001]. Этот факт дает основание полагать, что существуют различия между регуляторными воздействиями, формирующими динамику изменений АД и ЧСС при беременности. При ГАГ снижение уровня корреляционных связей было нарушено в меньшей степени, что может свидетельствовать о несколько иных патогенетических механизмах ее формирования по сравнению с ПЭ.
Тип корреляционных связей между показателями гемодинамики также был одинаково изменён в группах пациенток с ПЭ и отеками: проявляется это в виде утраты корреляционных связей между ЧСС и показателями систолического и диастолического АД, имеющихся в норме. Учитывая эти наблюдения, указанные изменения суточной гемодинамики при беременности интерпретированы нами как следствие гемодинамической аллостатической нагрузки. В группе пациенток с ГАГ степень утраты связи между АД и ЧСС была меньше, что позволяет предположить доминирование в данной группе пациенток сосудистой дисфункции (отмечено нарастание генотипа А1/А2 гена ITGB3), в то время как при ПЭ и отеках, по-видимому, доминировала гиперволемия, так как, по данным литературы, динамика уровня АД зависит от изменений активности белков РААС, а особенности ЧСС отражают состояние адаптационной возможности вегетативной регуляции сосудистого тонуса, а именно симпатической регуляции. Это можно утверждать на основе выявления повышенного уровня мезора по ЧСС в изучаемых группах по сравнению со средней величиной и процентом пациенток без ночного снижения ЧСС.
Как показывают данные табл. 5, при развитии у беременной отёков, суточный ритм регуляции ЧСС на 67% формируется ритмом в 6-4 часа (ультрадианным), что, по-видимому, связанно по большей части с динамикой суточных колебаний обмена электролитов [С.В. Глуткин, 2017] и сопровождается также достоверным увеличением % ритма по ЧСС, по данным нелинейного анализа.
Следует отметить, что в группе ПЭ достоверно более часто встречались пациентки с уровнем суточного АД выше 120/80 мм рт. ст и достоверно чаще наблюдалось снижение ЦИ по всем трём изучаемым показателям, это указывает на нарушение регуляции центральной гемодинамики преимущественно в ночное время. Представленные результаты исследования говорят о формировании более выраженной аллостатической нагрузки у беременных в группе с ПЭ, рассчитанной, в том числе, на основе ИАН как отражения постстрессорного воздействия на организм. Рассматривая полученные результаты с позиций формирующегося гемодинамического аллостаза, следует отметить, что пациентки, имеющие только отёки беременных, обладают меньшей степенью нарушения адаптационных ответов суточной гемодинамики. Можно предположить, что средние показатели циркадианной гемодинамики и структуры ритма артериального давления и ЧСС отражают состояние аллостатической нагрузки за исключением показателей, отражающих патологический процесс (АГ при ПЭ) (табл. 3, 4) и доли ультрадианных ритмов у пациенток с отёками беременных (табл. 8). Возрастание процента пациенток с измененным профилем АД при ПЭ (табл. 3) ночью, указывает на более выраженную степень аллостатической нагрузки у беременных страдающих преэклампсией.
Все вышеперечисленное позволяет расценивать обнаруженные нами изменения показателей гемодинамики как состояние гемодинамического аллостаза, в рамках которого и развиваются гипертензивные расстройства у беременных, представленные в двух клинических форм – это ПЭ и ГАГ. Развитие АГ, в свою очередь, приводит к формированию аллостатической нагрузки, оцененной нами по результатам СМАД в виде нагрузки временем (%) и нагрузки площадью (%), которые, в свою очередь, имели генетическую составляющую. При анализе данных табл. 13 следует обратить внимание на то обстоятельство, что частоты аллеля Т гена AGT, аллеля С гена AGTR1, аллель А гена FTO не имели отличия между 4 группами исследования. Отмечено повышение частоты аллеля D гена АСЕ (62%) и снижение частоты аллеля А2 гена ITGB3 в группе пациенток с ГАГ.
Сопоставление частот генотипов при ПЭ с группой сравнения (пациентки с нормально протекающей беременностью) позволило установить, что ПЭ отличается только по частоте генотипа АТ гена FTO. При ГАГ и отеках отмечено снижение частоты генотипа А1/А1 и нарастание частоты генотипа А1/А2гена ITGB3, снижение генотипа АА гена FTO.
Между собой группы отличались по частотам следующих генотипов: между ГАГ и ПЭ, Отеки ПЭ отмечено нарастание частоты генотипа А1/А1 гена ITGB3 при ПЭ.
Учитывая тот факт, что нами не были обнаружены достоверные отличия от группы контроля по полиморфным маркерам генов РААС, был проведен дополнительный анализ частот полиморфизмов изучаемых генов, исходя не из нозологии в виде ПЭ, а на основе оценки группы пациенток в зависимости от ответа на проводимую гипотензивную терапию и наличия метаболических нарушений (табл. 12). Следует отметить, что происходит изменение частот полиморфизмов по изучаемым генотипам в зависимости от клинического репертуара развития ПЭ, что позволяет сделать вывод о том, что прогнозировать следует не собственно ПЭ, а ее симптомы в виде АГ и метаболических нарушений.