Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Повреждение легких и нарушение кислородного обеспечения тканей у новорожденных с экстремально низкой массой тела: механизмы развития, проблемы применения и интерпретации методов оценки (обзор литературы) 11
1.1 Актуальность проблемы выхаживания новорожденных с ЭНМТ 11
1.2. Особенности повреждения легких у новорожденных с ЭНМТ 13
1.2.1. Особенности, связанные с незавершенным внутриутробным периодом развития легких 13
1.2.2. Особенности, связанные с проведением респираторной терапии 14
1.3. Методы оценки повреждения легких и обеспечения тканей кислородом
у новорожденных с ЭНМТ 17
Глава 2 Материалы и методы исследования 24
2.1 Характеристика пациентов, вошедших в выборку 24
2.2 Изучаемые показатели 32
2.3 Статистические методы исследования 35
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 38
3.1 Сравнительная оценка значений показателей КОС и газового состава капиллярной крови доношенных новорожденных и выживших новорожденных с ЭНМТ без ОАП 38
3.2 Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших новорожденных с ЭНМТ, имеющих ГЗОАП и не имеющих ОАП 42
3.3 Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших и умерших новорожденных с ЭНМТ 58
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов 69
Выводы 80
Заключение 81
Список сокращений и условных обозначений 84
Список литературы
- Особенности повреждения легких у новорожденных с ЭНМТ
- Изучаемые показатели
- Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших новорожденных с ЭНМТ, имеющих ГЗОАП и не имеющих ОАП
- Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших и умерших новорожденных с ЭНМТ
Особенности повреждения легких у новорожденных с ЭНМТ
Особенности респираторной патологии у недоношенных новорожденных в зависимости от срока гестации определяются стадийностью развития легких плода [28, 96]. В процессе фетогенеза альвеоляризация начинается с 24-26-й недели гестации, и только к 31-33-й неделе, как правило, сформированы все компоненты воздушно-кровяного тракта [71, 165]. Выработка сурфактанта начинается с 20-24-й недели внутриутробного развития, однако полностью система созревает к 35-36-й неделе [8]. Тем не менее, зрелость системы сурфактанта, число альвеол у разных детей любого гестационного возраста может варьировать в довольно широком диапазоне, что предопределяет выживание [5, 71, 158].
На развитие легких может влиять ряд факторов, ускоряя или замедляя его [58], тем не менее, функциональная активность легких у новорожденных ЭНМТ всегда остается низкой. Кроме того, в основе патогенеза респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с ЭНМТ лежит исходная акушерская и инфекционная патология в сочетании со структурно-функциональной незрелостью легких, при этом повреждение легких во многом определяется необходимостью искусственной вентиляции [8, 28, 43, 79, 94].
Чем меньше срок гестации новорожденного, тем меньше площадь респираторной части легких, паренхима неэластичная, ткань респираторного тракта механически менее прочная, легко деформируется [33, 96, 138]. Cурфактант, помимо основной его функции (поддержание функциональной остаточной емкости легких), защищает альвеолярный эпителий от повреждений и способствует мукоцилиарному клиренсу, обладает бактерицидной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и стимулирует макрофагальную реакцию в легких, участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких [8, 18, 158, 178].
В настоящее время созданы различные препараты для заместительной терапии дефицита сурфактанта (например, Куросуф). Их применяют как в профилактических, так и в лечебных целях [3, 17, 65, 108]. Существует 3 режима введения: профилактическое – до первого искусственного вдоха с последующим переводом на неинвазивную вентиляцию легких, раннее введение (в течение первого часа жизни) и отсроченное введение – после развития симптомов РДС с продленной ИВЛ [48, 108]. Вопрос эффективности методики введения препаратов сурфактанта «до первого вдоха» остается предметом дискуссии [8, 176]. В настоящее время определены критерии для профилактического введения препаратов сурфактанта, в большинстве же случаев применяется раннее терапевтическое введение при развитии симптомов РДС в первый час жизни [64]. Также неоднозначным остается мнение об эффективности введения препаратов сурфактанта с лечебной целью в поздние сроки (после 12 часов жизни), поскольку при этом повышается риск развития осложнений [108]. Обсуждается необходимость повторного введения сурфактанта с лечебной целью при сохраняющихся тяжелых респираторных нарушениях [8].
Респираторная поддержка новорожденным с ЭНМТ, как правило, необходима [28, 52, 72]. ИВЛ уже с первых часов ее применения травмирует легкие недоношенного, что подтверждается и экспериментальными исследованиями [149]. По этой причине рекомендуется с рождения применять неинвазивную вентиляцию легких – метод создания постоянного положительного давления в дыхательных путях через назальные канюли (NCPAP) [38, 123, 129].
Есть данные, что лучший прогноз обеспечивает использование синхронизированной перемежающейся назальной вентиляции с положительным давлением (SNIPPV) [84, 179]. В качестве альтернативы традиционной ИВЛ используют также высокочастотную осцилляторную вентиляцию (HFOV), однако, с точки зрения доказательной медицины, выявлены только краткосрочные положительные результаты, убедительных данных об улучшении исхода при использовании HFOV не получено [125, 133, 155]. Для следования выше изложенным рекомендациям нужна соответствующая аппаратура и навык работы с ней. По мнению ряда авторов, ни один из этих методов не может полностью заменить режимы традиционной ИВЛ [133, 164]. По нашим данным, большинство новорожденных с ЭНМТ, которые поступают в ОРИТ, нуждаются в респираторной терапии на различных режимах принудительной вентиляции, синхронизированной с пациентом [9].
Среди всех факторов агрессии искусственной вентиляции легких наибольшее значение придают волюмотравме и гипероксии [100, 104, 110, 187]. Рекомендуется стратегия «минимальной вентиляции» [110, 137]. В исследовании Sepideh Nassabeh-Montazami et al. [138] вычислен оптимальный для новорожденных с весом при рождении 400–800 г объем вентиляции – 5-6 мл/кг, что не превышает объема инструментального мертвого пространства. Считается [138], что этого достаточно для столь маленьких пациентов даже при традиционной, триггерной или синхронизированной вентиляции. В таком случае при достаточно высокой частоте дыхательных циклов, близкой к физиологической, обмен газов с респираторным отделом легких происходит путем диффузии по градиенту концентрации [18, 26, 63]. Формирование БЛД приводит к изменению механики легких, газообмена, легочной васкуляризации и рассматривается как результат динамического процесса повреждения, воспаления, репарации и созревания [5, 54]. Выявлено достоверное увеличение риска развития БЛД у младенцев с малым сроком гестации и низким весом при рождении, по некоторым данным, заболевание развивается практически у всех новорожденных с ЭНМТ [131, 161, 181]. У детей с БЛД достоверно чаще выявляется задержка психомоторного и физического развития к 3 годам жизни, тяжелее протекают респираторные заболевания, приводя к более частой госпитализации [23, 101, 121].
Предотвратить риск токсического действия кислорода, не допуская при этом развития гипоксии, к которой особенно чувствителен головной мозг – серьезная проблема [37, 100, 140]. Ее решение предопределяет прогноз в отношении уровня нервно-психического, моторного, интеллектуального развития, формирования хронических заболеваний легких, слепоты и др. [104, 143, 180]. Успех в данном вопросе основан на строгом мониторинге параметров, характеризующих эффективность респираторной терапии, позволяющих оценить обеспеченность тканей организма кислородом [13, 132, 166, 170, 171]. Мониторинг подразумевает регулярное измерение одних и тех же параметров с сиюминутной их интерпретацией, оценку динамики показателей. В таком случае обследование должно быть минимально инвазивным, но в тоже время достаточно чувствительным для своевременного выявления изменений в состоянии пациента и коррекции лечения. Проводятся исследования по выявлению признаков и факторов, которые можно использовать для предсказания тяжести поражения легких и длительной зависимости от кислорода [85, 103, 168].
Изучаемые показатели
Расчет объема выборки. Для того чтобы применить метод логистической регрессии было соблюдено условие: на 1 прогностический признак в уравнении должно приходиться 10 пациентов обучающей выборки. В полученное уравнение было включено 2 независимых фактора, поэтому имеющуюся выборку можно считать достаточной. Поскольку распределение данных в полученной выборке не соответствовало нормальному и объем выборки в ряде случаев был меньше необходимого для сравнения двух средних, для расчета достоверности различий применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Требования для использования U-критерия Манна-Уитни: объем выборки не менее 3 и не более 60 [12, 68].
Методы статистической обработки. Для определения характера распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилкса. Из-за отсутствия нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей.
Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, затем проводилось попарное сравнение при помощи U-критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферони для множественного сравнения. Применялся двусторонний точный критерий Фишера для сравнения частот.
Перерасчет уровня значимости с поправкой Бонферони: p=po /n, где po – заданный уровень значимости; n – число попарных сравнений; р – искомый уровень значимости с поправкой Бонферони; р=0,05/3=0,017.
При проведении множественных попарных сравнений уровень значимости отличий в исследуемых подгруппах был принят р=0,017. Поправку Бонферони применили для сравнения подгрупп выживших новорожденных с ЭНМТ с ГЗОАП и без ОАП и подгрупп выживших и умерших новорожденных с ГЗОАП и без ОАП – на 7-й, 8-й, 9-й и 10-й дни. Для сравнения подгрупп выживших новорожденных с ГЗОАП и без ОАП на 14-й и 21-й дни уровень значимости был оставлен р 0,05, поскольку в эти дни сравнение подгрупп производилось однократно.
Для оценки гемодинамической значимости открытого артериального протока использовался метод логистического регрессионного анализа, где 1 – наличие у новорожденного с ЭНМТ гемодинамически значимого открытого артериального протока, 0 – его отсутствие.
Модель логистической регрессии может быть представлена в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита) от линейной комбинации факторных переменных: где р – вероятность прогнозируемого события; е – математическая константа 2,72; b0 –константа модели; b1 – коэффициент при предикторной переменной х1, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных; n – порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.
При включении предикторов в уравнение проводилась проверка их коллинеарности и автокорреляции.
Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов, оценка качества полученной модели после включения каждого нового фактора проводилась при помощи квадрата Нейджелкерка (значения коэффициента детерминации R2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной).
Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия 2. При значении р 0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. При р 0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.
Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины exp(b): если коэффициент b положительный, то шансы наступления прогнозируемого события возрастают, если коэффициент отрицательный – шансы снижаются.
Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов для итоговой модели проводилась по ROC-кривой с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve – площадь под ROC-кривой).
При использовании метода логистической регрессии проведена проверка на однородность выборок, на основании чего для получения более достоверной модели исключили ряд крайних значений, их оценка проведена при помощи метода пяти стандартных отклонений.
Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших новорожденных с ЭНМТ, имеющих ГЗОАП и не имеющих ОАП
Новорожденные с ЭНМТ часто требуют лечения и наблюдения в отделениях реанимации и интенсивной терапии, нередко нуждаются в ИВЛ, в том числе длительно. Пациент, получающий респираторную поддержку, нуждается в мониторинге газового состава и КОС крови [42, 79]. Однако существуют объективные сложности исследования артериальной крови у данной категории пациентов. В ситуации, когда состояние ребенка объективно стабильное, или он длительно зависит от респиратора в связи с тяжестью БЛД, нарушением центральных механизмов регуляции дыхания, процедура ежедневного забора артериальной крови становится излишне инвазивной, не соотносимой с пользой от полученной информации [20, 181].
Требованиям длительного мониторинга и минимально инвазивного исследования отвечает исследование капиллярной крови [181]. Для того чтобы обосновать диагностическую значимость кислородных показателей капиллярной крови, нужно выяснить патогенетические основы их формирования у данной категории новорожденных.
На первом этапе исследования проведено сравнение группы доношенных новорожденных без патологии системы органов дыхания с подгруппой выживших недоношенных новорожденных с ЭНМТ без ОАП.
У доношенных новорожденных была исключена какая-либо патология органов дыхания, связанная с незрелостью или повреждением легких. Главным отличием недоношенных новорожденных с ЭНМТ от доношенных является степень незрелости их легких. При сроке гестации до 28 недель легкие имеют каналикулярное строение, как правило, нет еще полноценных альвеол, не закончено формирование капиллярной сети легких [71], а значит, морфологически не сформирована газообменная зона [18], и потребление кислорода легкими затруднено. Кроме того, незрелой остается сурфактантная система, которая обеспечивает полноценное раскрытие легких, формирование остаточного объема [63, 109, 149]. Для того чтобы сопоставление расчетных показателей и индексов было корректным из подгруппы выживших новорожденных с ЭНМТ без ОАП были выбраны пациенты, не получавшие дополнительный кислород (FiO2 0,21) [42].
Все новорожденные с ЭНМТ с рождения имели клинику РДСН и были переведены на ИВЛ. К патогенетическим факторами развития РДСН относят первичный дефицит сурфактанта, формирование первичных ателектазов, сохранение повышенного давления в сосудах малого круга кровообращения с развитием интерстициального и альвеолярного отека, формирование гиалиновых мембран [7, 35, 48, 125, 159]. Все это приводит к серьезному нарушению потребления кислорода легкими и развитию гипоксии как типового патологического процесса.
Однако при неосложненном течении РДСН и адекватной терапии к 4-5 суткам жизни наступает значительное улучшение состояния дыхательной системы новорожденных, снижается потребность в кислороде, уменьшаются параметры вентиляции [8, 34, 162]. В нашем исследовании мы получили похожие результаты: на 7-й день жизни показатели газового состава капиллярной крови недоношенных новорожденных с ЭНМТ оказались сопоставимы с показателями доношенных новорожденных без патологии органов дыхания. Статистически значимых различий рутинных показателей газового состава капиллярной крови в сравниваемых группах не выявлено.
Полученные результаты дают основание утверждать, что значения показателей газового состава капиллярной крови недоношенных новорожденных с ЭНМТ на 7-й день жизни сопоставимы с таковыми доношенных новорожденных без патологии дыхательной системы. Эти данные согласуются с данными других авторов о том, что, несмотря на морфологические и функциональные особенности недоношенных новорожденных с ЭНМТ, их показатели гомеостаза «стремятся» к значениям показателей новорожденных с нормальным весом при рождении и без респираторных нарушений [136]. Дальнейшее сопоставление показателей газового состава капиллярной крови доношенных новорожденных и новорожденных с ЭНМТ без ОАП, находящихся на ИВЛ, выявило статистически значимые различия между группами на 8-й, 9-й дни жизни. Различия выявлены как по показателям содержания кислорода (особенно по показателю %SO2с), так и по показателям КОС (показатель рН) капиллярной крови.
Если недоношенный новорожденный в данный период жизни остается зависимым от ИВЛ, то у него формируется БЛД [143]. Именно в эти сроки происходит развитие экссудативного бронхиолита с формированием интерстициального отека легких [54] – второй стадии формирования БЛД по классификации W.H. Northway.
Недоношенные дети с ЭНМТ и сроком гестации 24-28 недель – наиболее уязвимая группа по формированию БЛД, при этом даже проведение полного комплекса мер профилактики РДСН, отсутствие ИВЛ и кислородотерапии не предотвращают у них развитие БЛД [54, 122, 182]. При отсутствии повреждающих факторов (баро- и волюмотравма, гипероксия) формируется БЛД «новая». При проведении ИВЛ с дополнительной подачей кислорода, при ряде сопутствующих заболеваний и состояний, осложняющих состояние недоношенного с ЭНМТ, формируется «старая» БЛД [40, 51, 80, 114].
Сравнительная оценка значений параметров ИВЛ, показателей КОС и газового состава капиллярной крови выживших и умерших новорожденных с ЭНМТ
В выполненном исследовании, не имевшем целью представить показатели газового состава капиллярной крови альтернативой показателям артериальной в оценке нарушений обмена кислорода пациента, предпринята скромная попытка решить задачу оценки практической (диагностической) ценности показателей газового состава капиллярной крови новорожденных с ЭНМТ, продиктованную насущными потребностями рутинной работы врача в ОРИТН.
Ряд объективных трудностей забора артериальной крови у данной категории пациентов, риск развития осложнений, связанных с самой манипуляцией, необходимость длительного (более 1-1,5 месяцев) мониторирования показателей объясняют потребность врача, занимающегося выхаживанием этой особой категории новорожденных, получить ответ на ряд вопросов практического плана. Можно ли использовать капиллярную кровь при отсутствии возможности использовать артериальную? Имеют ли показатели газового состава капиллярной крови какое-либо диагностическое и/или прогностическое значение? Если да, то какое именно? Иными словами, о чем можно судить по показателям капиллярной крови, а о чем нельзя?
Для того чтобы ответить на эти вопросы, необходимо выяснить, какова их патофизиологическая основа, т.е. под влиянием каких патогенетических факторов они формируются. Проверка гипотезы исследования о патогенетической обоснованности использования показателей газового состава капиллярной крови в оценке нарушений обмена кислорода у новорожденных с ЭНМТ базировалась на следующей методологии.
Сравнение значений показателей газового состава, КОС капиллярной крови и параметров ИВЛ проведено в трех парах групп новорожденных на 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 14-й, 21-й дни жизни. Сравнивались группы: 1) не имеющие патологии органов дыхания доношенные новорожденные и новорожденные с ЭНМТ на ИВЛ без ОАП; 2) новорожденные с ЭНМТ, имеющие гемодинамически значимый ОАП, и не имеющие ОАП; 3) выжившие и умершие новорожденные с ЭНМТ, имеющие ГЗОАП и не имеющие ОАП (раздельно). Найденные различия значений показателей трактовались с учетом патогенетических различий между сравниваемыми группами (фактически - патогенетических факторов формирования нарушений обмена кислорода) и сроков их появления.
Эта методология позволила патогенетически связать изменения определенных показателей капиллярной крови с определенными нарушениями отдельных этапов обмена кислорода у новорожденных с ЭНМТ, иными словами, выяснить, по крайней мере отчасти, патофизиологическую основу этих показателей и обосновать возможность их практического, хоть и ограниченного, использования в ситуации, когда исследование артериальной крови затруднено или невозможно. К конкретным результатам исследования относится следующее. Показатели рН, рО2, НСО3, %SO2, O2сt, RI капиллярной крови отражают начинающееся повреждение легких и позволяют выявлять начальные этапы развития БЛД у новорожденных с ЭНМТ. Патогенетическими факторами, определяющими изменение показателя O2ct капиллярной крови новорожденных с ГЗОАП, являются повреждение легких и шунтирование крови через ОАП, гемодинамические нарушения в большом круге кровообращения, нарушение доставки кислорода к тканям. Сам показатель позволяет выявлять наличие этих взаимосвязанных нарушений у данной категории новорожденных. Значение показателя O2ct капиллярной крови имеет обратную связь, а значение PIP – прямую связь с наличием гемодинамически значимого ОАП у новорожденного с ЭНМТ. Уравнение Р=1/(1+е-(-0,479 О2сt+0,708 PIP -6,823)) позволяет оценить гемодинамическую значимость ОАП у новорожденного с ЭНМТ. Коэффициенты А-аDO2 и RI капиллярной крови позволяют осуществлять интегральную оценку нарушений потребления кислорода в легких и доставки кислорода тканям на 9-й день жизни только в группе новорожденных без ОАП, что не дает достаточных оснований рекомендовать их для интегральной оценки тяжести гипоксии у новорожденных с ЭНМТ, находящихся в критическом состоянии. У новорожденных с ЭНМТ по мере формирования БЛД и продолжающегося функционирования ОАП в определенные сроки происходит смена ведущего патогенетического фактора гипоксии (рисунок 13).
Выводы о патогенетической основе изменений показателей газового состава капиллярной крови новорожденных с ЭНМТ могут служить базой для проведения углубленной клинической, в том числе сравнительной (с артериальной кровью) оценки диагностического и прогностического значения рутинных показателей капиллярной крови у пациентов данной категории. Методология исследования может быть экстраполирована на любую категорию больных в клинической ситуации отсутствия по объективным или субъективным причинам возможности исследования артериальной крови. Полученная методом логистической регрессии предсказательная модель (формула) может оказаться полезной (как дополнение к рутинным критериям) при оценке гемодинамической значимости ОАП у новорожденных с ЭНМТ и выборе тактики ведения данной категории пациентов.