Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Патогенетические механизмы развития гестационных осложнений при гипертензивных расстройствах (обзор литературы) 15
1.1 Современное состояние проблемы гипертензивных расстройств в гестационом периоде 15
1.2 Факторы риска осложненного течения беременности при гипертензивных расстройствах 18
1.3 Физиологические изменения сердечно-сосудистой системы при беременности 22
1.4 Экспериментальные модели плацентарных нарушений у крыс .26
Глава 2 Материал и методы исследования 38
2.1 Дизайн исследования .38
2.1.1 Материал экспериментальных исследований 38
2.1.2 Материал клинических исследований 42
2.2 Методы исследования 45
2.2.1 Методы экспериментального исследования 45
2.2.2 Методы клинического исследования 49
2.3 Методы статистической обработки материала 54
Глава 3 Патогенетические механизмы развития гестационных осложнений у крыс спонтанно гипертензивной и нормотензивной имбредных линий 56
3.1 Артериальное давление, уровни прогестерона и кортизола у крыс спонтанно гипертензивной и нормотензивной имбредных линий 56
3.2 Особенности гестации и перинатальные исходы у крыс спонтанно гипертензивной и нормотензивной имбредных линий .62
3.3 Моделирование глюкокортикоидной артериальной гипертензии и коррекция плацентарных нарушений в условиях эксперимента 64
Глава 4 Анализ факторов риска развития осложненного течения беременности в обследованных клинических группах 76
4.1 Клиническая характеристика беременных ретроспективных групп 76
4.2 Клиническая характеристика беременных проспективных групп 85
4.3 Оценка весовых коэффициентов медико-социальных факторов у женщин с хронической и гестационной артериальными гипертензиями 97
Глава 5 Оценка нейрогормонального профиля и параметры допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в динамике гестации при различных вариантах артериальной гипертензии у первобеременных женщин 100
5.1 Особенности нейрогормонального статуса при хронической артериальной гипертензии 100
5.2 Особенности нейрогормонального статуса у пациенток с гестационной артериальной гипертензией 104
5.3 Параметры допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в проспективных группах 106
Глава 6 Обсуждение полученных результатов .110
Выводы 129
Практические рекомендации .131
Список сокращений .133
Список литературы 134
- Факторы риска осложненного течения беременности при гипертензивных расстройствах
- Артериальное давление, уровни прогестерона и кортизола у крыс спонтанно гипертензивной и нормотензивной имбредных линий
- Клиническая характеристика беременных ретроспективных групп
- Параметры допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в проспективных группах
Факторы риска осложненного течения беременности при гипертензивных расстройствах
Изучение факторов риска гестационных осложнений является основной задачей современного акушерства при этом современные условия жизни, экология, семейные отношения, материальные проблемы оказывают большое влияние на соматическое здоровье беременных женщин, индуцируя АГ [76, 74, 75, 120, 141].
Проблема ведения беременных с хронической АГ сохраняет свою актуальность, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза гипертензивных расстройств во время беременности и в разработке новых медикаментозных средств коррекции артериального давления, при этом преимущественные направления дальнейших исследований должны быть обращены на расширенный поиск факторов риска неблагоприятного течения хронической АГ во время беременности [4, 5, 13, 51, 52, 53, 54, 70, 72, 73, 90, 99, 118, 123]. Прогноз гестационных осложнений при гипертензивных расстройствах связан с рядом факторов: поздний репродуктивный возраст, низкий уровень образования, высокий паритет родов, прибавка массы тела во время беременности более 16 кг, наличием дислипидемии, нарушение высокие концентрации инсулиноподобного фактора роста-1, андростендиона, дегидроэпиандростерон сульфата, лептина и инсулина натощак и низкие – уровень сексстероидсвязывающего глобулина, высокий риск метаболического синдрома, ожирения [173, 176].
Бесспорно, беременные с гипертензивными расстройствами – группа риска по развитию ПЭ, «болезни загадок и предположений» [34, 50, 71, 85, 72, 74, 75]. Ведущие факторы, способствующие развитию ПЭ: хроническая АГ, подростковый или поздний репродуктивный возраст, первая беременность, многорожавшие, многоплодная беременность, наличие ПЭ в анамнезе в репродуктивном и наследственном анамнезе, ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания почек [92, 72, 122, 170, 173]. Общеизвестна роль курения и приема алкоголя [125, 159]. Несмотря на мультифакторность этиологии, ведущими механизмами в развитии ПЭ признаны патологическая инвазия трофобласта и эндотелиальной дисфункции [62, 63, 49, 66, 82, 39, 100, 101, 123, 147, 163, 155, 166]. ПЭ взаимосвязана с плацентарной недостаточностью, и как следствие, с преждевременными родами, задержкой развития плода [34, 17, 20, 66, 108, 82, 83, 86, 87, 94]. К биомаркерам ПЭ относят плацентарный фактор роста и растворимую fms-подобную тирозин киназу-1 (sFLt -1) [68, 157, 121]. Так, риск развития ПЭ коррелирует с повышением концентрации sFLt -1 в сыворотке крови во II триместре [157, 121, 161]. Обнаружение иммуногистохимическим анализом присутствия нейроспецифической енолазы (NSE) в клетках инвазирующего цитотрофобласта свидетельствует о потенциально антигенной природе формирующейся плаценты; повреждение этого процесса может привести к иммунному конфликту между матерью и плодом, в том числе к развитию преэклампсии [101, 140, 159, 121, 170, 177, 178].
Современные проблемы организации лечебно-профилактических мероприятий у беременных с артериальной гипертензией. В реальной клинической практике остается нерешенными проблемы диагностики АГ и фармакокоррекции в периоде гестации [4, 5, 13, 55, 74, 75, 128, 134]. Считают, что диагностировать АГ у беременных возможно при 2-х повышенных значениях, измеренных на одной руке через 15 минут, иногда, с учетом ночного и дневного времени [13, 92, 28, 26, 91, 92]. Выявление беременных с хронической АГ в I-м триместре вызывает определенные трудности, связанные с физиологическим понижением уровня АД в данном периоде гестации [92].
Трудности лечения АГ в гестационном периоде связывают с тем, что антигипертензивная терапия приводит к высокой частоте осложнений, как состояния беременной женщины, так и плода [92, 4, 38, 124]. Считают, что на фоне антигипертензивной терапии ( – адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и т.д.) высокий риск развития врожденных пороков, плацентарных нарушений [70, 52, 53, 54, 7, 38].
Отсутствие взаимосвязи между продолжительностью антигипертензивной терапии и средней массой тела новорожденного, говорит о том, что антигипертензивная коррекция не снижает частоту осложнений беременности [55, 88]. Так, показано, что блокаторы кальциевых каналов не приводят к высокой распространенности врожденных пороков при применении в сроке до 12 недель гестации [138].
Хотелось бы подчеркнуть, что у беременных с умеренной АГ не доказана польза антигипертензивной коррекции, о чем свидетельствовали признаки плацентарных нарушений, однако коррекция умеренной стадии АГ профилактирует развитие у пациентки тяжелой АГ [92, 91].
Поэтому необходимость лечения АГ у кардиологов очевидна, при отсутствии лечения отмечается прогрессирование АГ, с возможностью поражения органов мишений [92, 91].
Проблема состоит и в том, что антигипертензивные препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, относят к категориям С или Д с риском неблагоприятного действия на плод человека по шкале FDX [4]. Метилдопа – антигипертензивный препарат центрального действия, 2-адреномиметик, первой линии, наиболее изученный препарат для АГ у беременных, FDA - B [28, 26].
При непереносимости метилдопа, препаратом выбора является нифедипин, блокатор кальциевых каналов, второй линии, по 40-90 мг в 1-2 приема, FDA - С , [28, 26]. За рубежом чаще применяют гибридный - и -адреноблокатор Labetalolum (I-A), внутривенно в разовой дозе 20 мг/час и суточной 200-220 мг/час и вазодилятатор миотропного действия Hydralazin (I-A) [5, 31, 26].
Распространено в России назначение резервных препаратов – адреноблокаторов (метапрозол по 25-100 мг 1-2 раза в сутки), использование которых может привести к повышению общего сосудистого сопротивления, плацентарным нарушениям и задержки развития плода [4, 26]. Препараты могут нивилировать миорелактирующее действие прогестерона, как активатора – адренорецепторов матки. По мнению Э.К. Айламазяна, рекомендации ряда препаратов для «плановой терапии АГ» с применением метопролола, бисопролола не понятны, так как, использование -блокаторов в настоящее время резко ограничено в клинической медицине [4].
Роль избыточной массы тела в формировании гестационных осложнений не оспорима [102, 122, 148, 174]. Снижение массы тела у беременных женщин с хронической АГ не рекомендовано из-за риска СЗРП [92, 91, 174, 122].
Ожирение частая этиологическая причина осложнений беременности, поэтому необходим контроль за оптимальной прибавкой массы тела за гестацию. Так, при нормальном индексе массы тела – прибавка массы тела должна составлять 11,2-15,9 кг, при избыточной массе тела – 6,8-11,2 кг, при ожирении -менее 6,8 кг [92, 91, 174, 122].
Профилактика гестационных нарушений, связанных с повышением АД, своевременное родоразрешение является целью адекватной коррекции АГ [92, 28, 26, 91]. В приоритете - диагностика ранней ПН у беременных с хронической АГ [20]. Хотелось бы обратить внимание на отсутствие оптимального подхода к коррекции осложнений беременности при гипертензивных расстройствах, и еще раз подчеркнуть необходимость лечения АГ кардиологами, учитывая приказ 572-н МЗ РФ.
Артериальное давление, уровни прогестерона и кортизола у крыс спонтанно гипертензивной и нормотензивной имбредных линий
В результате проведения 1 этапа эксперимента были определены исходные параметры АД, уровни прогестерона, кортизола в сыворотке крови у 49 половозрелых (возраст 9 недель, вес 250-300 грамм) крыс чистых имбредных линий, из них 38 – крысы SHR (I группа) и 11 – крысы WKY(II группа, контроль) (Таблица 4).
Приведенные данные свидетельствуют, что у крыс SHR исходные уровни АД и кортизола были достоверно выше, а концентрация прогестерона ниже, по сравнению с аналогичными показателями крыс WKY (р 0,05).
Из 38 крыс SHR, гестация отмечена только у 13(34,2%), поэтому крысы были стратифицированы на 2 группы: III (n=13) – крысы SHR c гестацией и IV (n=25) – крыс SHR без гестации. В этих группах проведен сравнительный анализ исходных показателей АД, прогестерона, кортизола. Беременность у самок WKY наступила у всех 11 (100%) животных.
В Таблице 5 приведены исходные показатели уровня АД, концентраций прогестерона и кортизола в зависимости от наличия или отсутствия гестации у крыс SHR.
Выявлено, что у крыс SHR, в отсутствии гестации, исходные уровни АД и кортизола были достоверно выше, а концентрация прогестерона ниже, по сравнению с крысами WKY (р 0,05). Предварительные наши исследования показали, что наиболее эффективно оплодотворение у крыс линии SHR происходит в возрасте 8-9 недель. Чем старше становятся крысы, тем чаще возникают проблемы с оплодотворением, что возможно связано с понижением фолликулярного резерва, развитием ановуляции, что проявляется, в первую очередь, гипопрогестеронемией.
В Таблице 6 представлены показатели АД, уровни прогестерона, кортизола у крыс SHR в динамике гестации.
В динамике гестации у крыс SHR отмечалось стабильно повышенное АД, однако достоверного увеличения уровня АД в динамике гестации не отмечалось. Концентрация прогестерона достоверно уменьшалась ко 2 неделе гестации, с незначительной тенденцией к повышению к концу беременности. Уровни кортизола на 2 и 3 неделе гестации были достоверно выше исходных значений, при этом отмечалось достоверное снижение кортизола к моменту завершения беременности.
В Таблице 7 представлены показатели АД, уровни прогестерона, кортизола у крыс WKY в динамике гестации.
В динамике гестации у крыс WKY отмечалось стабильное значимое снижение АД ко 2 неделе гестации, при отсутствии увеличения уровня АД к концу беременности. Концентрация прогестерона к достоверно увеличивалась ко 2 неделе гестации, с незначительной тенденцией к снижению к концу беременности. Достоверных колебаний уровня кортизола в динамике гестации у крыс WKY выявлено не было. В Таблице 8 представлены показатели АД, прогестерона и кортизола в динамике гестации у крыс SHR, в сравнении с аналогичными показателями у самок WKY.
Выявлено, что у крыс линии SHR показатели АД (прегравидарные, на 2-й и 3-й неделе гестации) были достоверно выше, по сравнению с крысами WKY. Очевидно, что у крыс линии SHR показатели АД повышаются ко 2 недели гестации и сохраняются высокими до конца гестации. В отличие от полученных данных, у крыс линии WKY отмечается снижение АД ко 2 неделе гестации, с небольшим подъемом к концу беременности. Выявлено, что концентрации прогестерона у крыс SHR были достоверно выше на прегравидарном этапе, на 2-ой и 3-ей неделях гестации (Рисунок 11).
Исходные значения концентрации кортизола у крыс SHR и WKY были аналогичными (р 0,1), при этом концентрация достоверно повышалась на 2-ой и 3-ей неделях гестации у крыс SHR (Рисунок 12).
У крыс линии SHR определены обратные корреляционные связи между фактом возникновения гестации и уровнем АД (r=-0,89; p 0,05), уровнями прогестерона и кортизола (r=-0,84; p 0,05) , при этом на 2 неделе беременности выявлена обратная корреляционная связь между уровнем АД и концентрацией прогестерона (r=-0,56; p 0,05)
Таким образом, в ходе эксперимента были показаны особенности изменения показателей системного АД, концентраций кортизола, прогестерона на прегравидарном этапе, и в динамике 3-х недельной гестрации крыс SHR и WKY.
Клиническая характеристика беременных ретроспективных групп
В Таблице 11 отражена возрастная структура ретроспективных групп первобеременных с различными вариантами АГ.
Анализ представленных данных свидетельствует, что показатель среднего возраста у первобеременных женщин с ХАГ был достоверно выше, чем у первобеременных женщин с гестационной АГ (р 0,0001).
Проведено изучение медико-социальных аспектов у первобеременных женщин ретроспективных групп наблюдения. Социальные факторы в ретроспективных группах представлены в Таблице 12.
По данным Таблицы 12 первобеременые с ХАГ и гестационной АГ чаще, по сравнению с женщинами контрольной группы, имели высшее образование, среди них преобладали служащие, при этом в контроле – домохозяйки. Первобеременые с ХАГ и гестационной АГ чаще, по сравнению с женщинами контрольной группы, находились в одиноком семейном положении или в незарегистрированном браке.
В Таблице 13 приведены антропометрические показатели в ретроспективных группах (исходные, при взятии на диспансерный учет в женской консультации, показатели во время беременности).
По днным Таблицы 13, у первобеременных с ХАГ, по сравнению с первобеременными с ГАГ и контрольной группы показатели средней массы тела и ИМТ при взятии на учет в женской консультации в I триместре гестации были достоверно выше. При этом, в сравнении с женщинами контрольной группы, достоверно большая прибавка массы тела за беременность отмечалась у женщин как с ХАГ, так и гестационной АГ.
В Таблице 14 приведены особенности становления репродуктивной функции в периоде полового созревания женщин из ретроспективных групп наблюдения.
Данные Таблицы 13 свидетельствуют, что у первобеременных женщин с ХАГ и гестационной АГ, по сравнению с первобеременными контрольной группы, средний возраст менархе был достоверно ранним, при этом женщины 2 группы, с гестационной АГ, имели более длительные менструации. У первобеременных с ХАГ отмечался более продолжительный менструальный цикл и поздний половой дебют.
В Таблице 15 приведены гинекологические заболевания, которые отмечались в анамнезе у первобеременных женщин ретроспективных групп.
Представленные данные свидетельствуют, что у женщин с ХАГ чаще, чем у первобеременных с гестационной АГ, отмечались функциональные нарушения, включая признаки синдрома поликистозных яичников (p 0,05). У женщин с гестационной АГ чаще встречались указания на перенесенный хронический сальпингоофорит.
В Таблице 16 приведены сведения о наличии экстрагенитальных заболеваний у женщин ретроспективных групп наблюдения.
Неблагоприятный соматический анамнез имел место практически у всех беременных с ХАГ (Таблица 16). У всех 35(100%) женщин отмечалась, установленная терапевтом и кардиологом эссенциальная АГ. Кроме ХАГ, достоверно чаще в данной группе отмечались ожирение I степени (25,7% против 2,6%), варикозная болезнь (8,6% против 5,3%). Во 2-ой группе чаще встречался хронический пиелонефрит (10,6% против 5,7%), миопия (15,8% против 2,9%), заболевания ЖКТ (13,2% против 5,7%). Хотелось бы отметить, что анемия отмечалась с аналогичной частотой в 1-ой и 2-ой группах (11,4%; 13,2%, соответственно).
В Таблице 17 приведены особенности гестационного периода в ретроспективных группах.
Данные Таблицы 17 свидетельствуют, что у первобеременных с ХАГ, по сравнению с первобеременными с гестационной АГ, чаще отмечались угрожающий аборт в I и II триместрах (34,3% против 21,1%; 40% против 13,2%, соответственно). У женщин с гестационной АГ чаще встречались преждевременные роды, ПЭ (22,9% против 31,6%). ПН и, как следствие, СЗРП, многоводие проявлялись у женщин с ХАГ и гестационной АГ с аналогичной частотой.
Выявлено, что в 1 группе гестагены назначались у 12 женщин по поводу угрожаемого аборта в I триместре (принимали препараты до 18 недели гестации). В Таблицах 18, 19 представлена структура гестационных нарушений в зависимости от применения прогестерона.
На фоне применения гестагенов реже отмечались ПН, СЗРП, ПЭ, поэтому в последующей части данного исследования мы проследили как влияет на течение антенатального периода женщин с ХАГ использование аналогов прегнена до 34 недели беременности включительно.
У 12 (34,3%) первобеременных женщин с ХАГ отмечалось прогрессирующие ухудшение течения беременности на фоне ПЭ и внутриутробная гипоксия плода и у них роды закончились проведением кесарева сечения. По аналогичным показаниям, у 14 (36,8%) первобеременных женщин с гестационной АГ также было проведено кесарево сечение.
При влагалищных родах у 13 (65,7%) первобеременных с ХАГ послед отделился самостоятельно у 11 (84,6%), ручное отделение и выделение последа -2 (15,4%). Аналогично, у 24(63,2%) у первобеременных с ГАГ послед отделился самостоятельно у 20 (83,3%), ручное обследование стенок полости матки и ручное выделение последа – 4 (16,7%).
В Таблице 20 отражена величина средней кровопотери у первобеременных женщин ретроспективных групп.
Параметры допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в проспективных группах
В Таблице 45 приведены средние значения PI в правой и левой маточных артериях в 11-12 недель беременности в 4 группе.
По данным Таблицы 45 очевидно, что в 11-12 недель гестации у первобеременных с ХАГ 4 группы имеется повышение параметров РI по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе (p 0,05).
В Таблице 46 приведены показатели допплерометрии в 4 группе в 19-20 недель беременности.
Приведенные данные свидетельствуют, что в 4 группе (ХАГ) по сравнению с 6 группой и с пациентками, принимавшими гестагены, имеется тенденция к увеличению РI в маточных артериях и артерии пуповины плода. Однако РI аорты плода и РI среднемозговой артерии были в пределах нормы. В 4 группе (ХАГ) установлена четкая взаимосвязь между повышением значения РI в маточных артериях и уровнем кортизола (r=0,87, p 0,05).
В Таблице 47 приведены показатели допплерометрии в 4 группе в III триместре.
По данным таблицы 47, в 31-32 недели беременности в 4 группе (СТЛ) по сравнению с 4 (СТЛ+Г) группой и контролем, имеется тенденция к увеличению значений РI в маточных артериях и артериях пуповины; значения РI аорты плода и среднемозговой артерии в пределах нормы. Выявлены корреляции между увеличением значений РI в пуповинной артерии и концентрациями кортизола (r=0,88, p 0,05), что возможно связано с механизмами развития ПН и требует дальнейшего уточнения. В Таблице 48 приведены показатели допплерометрии в 5 группе в III триместре.
По данным Таблицы 48 в 5 группе (СТЛ) по сравнению с 5 (СТЛ+Г) группой и контролем, имеется тенденция к увеличению значений РI в маточных артериях и артериях пуповины; значения РI аорты плода среднемозговой артерии были в пределах нормы. Установлены четкие взамосвязи между увеличением значений РI в пуповинной артерии и концентрациями кортизола (r=0,88, p 0,05), адреналина (r=0,86, p 0,05), ВИП (r=-0,55, p 0,05).
Таким образом, установлено, что у женщин с хронической эссенциальной гипертензией в 11-12, 16-17 и 31-32 недели гестации отмечается повышение уровней общего кортизола, А, НА, снижение уровней прогестерона, ВИП; в 16-17 и 31-32 недели гестации имеет место снижение уровня Е3. В 11-12 недель гестации отмечалось повышение параметров РI в маточных артериях, в 19-20, 31-32 недели повышение параметров РI в маточных артериях и в артерии пуповины. При использовании гестагенов у пациенток с ХАГ концентрации прогестерона, Е3, кортизола, моноаминов и ВИП и показатели допплерометрии ФПК были аналогичными с показателями женщин контрольной группы.
У женщин с гестационной АГ на 22-23, 31-32 неделях гестации, по сравнению с контролем, концентрации прогестерона, Е3, ВИП были значимо ниже, а уровни общего кортизола, А, НА выше вне зависимости от приема гестагенов. На 31-32 неделях гестации выявляется увеличение РI в маточных артериях и в артерии пуповины, при назначении гестагенов данные параметры соответствуют показателям контрольной группы.