Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Доброкачественные новообразования молочных желёз (обзор литературы).
1.1. Распространенность в населении и актуальность проблемы доброкачественных новообразований молочных желёз 9
1.2. Этиология фиброаденом молочных желёз 12
1.3. Патогенез развития фиброаденом молочных желёз 15
1.4. Принципы профилактики и терапии фиброаденом молочных желёз 22
Глава 2. Материалы и методы исследования .
2.1. Клиническая характеристика пациентов 29
2.2. Методы обследования больных
2.2.1. Клиническое обследование 40
2.2.2. Инструментальные методы исследования 43
2.2.3. Цитологическое исследование 45
2.2.4. Лабораторные методы исследования 46
2.3. Хирургические методы лечения 48
2.3.1. Секторальная резекция молочной железы 48
2.3.2. Вакуумный метод удаления опухоли молочной железы аппаратом En-Cor 50
2.4. Методы статистического анализа полученных результатов 51
Глава 3. Гормональный фон и уровень онкомаркеров у пациенток до и после удаления фиброаденом молочных желёз .
3.1. Характеристика оперативного вмешательства и послеоперационных осложнений 54
3.2. Изменение содержания онкомаркеров и гормонального фона у женщин, оперированных по поводу фиброаденомы с помощью вакуумной экстракции 57
3.3. Изменение содержания онкомаркеров и гормонов у женщин, оперированных по поводу фиброаденомы секторальным методом 67
3.4. Изменение содержания онкомаркеров и гормонального фона у женщин с вновь развившимися фиброаденомами молочных желёз 78
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 93
Выводы 104
Список сокращений 105
Указатель литературы
- Этиология фиброаденом молочных желёз
- Инструментальные методы исследования
- Вакуумный метод удаления опухоли молочной железы аппаратом En-Cor
- Изменение содержания онкомаркеров и гормонов у женщин, оперированных по поводу фиброаденомы секторальным методом
Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработанности. Поскольку рак
молочной железы возникает на фоне гиперпластических процессов в 2-3 раза
чаще, а при локализованных формах мастопатии в 25-30 раз чаще, основным
направлением современной маммологии является поиск путей ранней
диагностики, прогнозирования и своевременного лечения новообразований
молочных желёз (Ю.А. Буланова, 2013; Т.В. Замечник и соавт., 2014; О.Э.
Якобс и соавт., 2014;). Наиболее часто встречающимися
доброкачественными узловыми образованиями молочных желёз являются узловые формы мастопатии, фиброаденомы и кисты (J. Wang et al., 2014), подлежащие оперативному лечению.
На сегодня наиболее широко использующийся метод удаления доброкачественного узлового образования - стандартная секторальная резекция молочной железы (И.В. Колядина и соавт., 2013; В.П. Летягин и соавт., 2013). Однако после хирургического лечения наблюдается высокая частота послеоперационных осложнений: гематомы, нагноение раны, лигатурный свищ (М.Л. Максимов, 2014; A. Kaviani et al., 2014).
Рецидивы узлового доброкачественного образования после
секторальной резекции молочной железы отмечаются в 3,13-23,0% наблюдений (Т.В. Замечник, 2014; J.L. Hubbard et al., 2015). Кроме того, частичная потеря объема оперированной молочной железы встречается в 18,6-37,3% случаев, рубцовая деформация и асимметрия железы – в 11,6-25,4% случаев, рубцовая деформация ареолы – в 2,3-22,5% случаев, смещение соска в 3,13 – 23% случаев (В.П. Харченко, 2009; A.D. van Osdol et al., 2014).
Цель исследования - патогенетически обосновать эффективность
комбинированной терапии женщин репродуктивного возраста с
фиброаденомами молочных желёз, включающей вакуумное их удаление и прием микродозированных комбинированных оральных контрацептивов для улучшения отдалённых результатов и минимизации осложнений.
Задачи исследования:
1. Изучить гормональные факторы, способствующие формированию
доброкачественных новообразований молочных желёз.
2. На основе результатов клинико-патофизиологических исследований
оценить эффективность вакуумного удаления фиброаденом молочных желёз.
3. Выявить диагностические и прогностические критерии
эффективности вакуумного удаления фиброаденом молочных желёз и
патогенетически обосновать перспективность гормональной терапии для
профилактики рецидивов в послеоперационном периоде.
4. Оценить долгосрочные результаты и эффективность
комбинированной терапии фиброаденом молочных желёз, включающей их
вакуумное удаление и гормональную терапию.
Научная новизна. Проведена сравнительная оценка динамики уровня гормонов гипофиза, щитовидной железы, половых гормонов и их метаболитов в послеоперационном периоде после различных видов оперативного вмешательства по поводу фиброаденом молочных желёз у женщин репродуктивного возраста.
Доказана превалирующая роль в возникновении и рецидивировании фиброаденом молочных желёз нарушения гормонального соотношения «эстрогены/прогестерон».
На основе комплексной оценки динамики уровня половых гормонов и
их регуляторов в послеоперационном периоде обоснована необходимость
гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, которая
способствуют восстановлению баланса «эстрогены/прогестерон»,
нормализации уровня пролактина и гормонов щитовидной железы.
Показано, что комбинированное лечение, включающее в себя вакуумное удаление фиброаденом молочных желёз и последующую терапию эстроген-гестагенными препаратами, приводит к улучшению отдаленных результатов, снижению частоты возникновения новых фиброаденом.
Установлено, что вакуумное удаление фиброаденом молочных желёз с
последующей гормонотерапией сопровождается сильной обратной
корреляционной связью «прогестерон/эстрадиол» и нарастанием обратных
корреляционных связей в соотношении,
«прогестерон/фоликулстимулирующий гормон»,
«прогестерон/лютеинизирующий гормон». Применение гормонотерапии у
пациенток после секторальной резекции способствовало значительному
нарастанию обратной корреляционной зависимости
«прогестерон/эстрадиол», тем самым нивелируя ведущий патогенетический фактор формирования и рецидивирования фиброаденом.
Разработана комбинированная терапия фиброаденом молочных желёз и
сопутствующих им дисгормональных нарушений. Выявлена высокая
эффективность сочетания вакуумной аспирации фиброаденомы и
гормональной терапии.
Теоретическая и практическая значимость. Установлено, что оптимальным патогенетически обоснованным комплексным подходом в лечении пациенток репродуктивного возраста с фиброаденомами молочных желёз является применение после вакуумной экстракции новообразования микродозированных комбинированных оральных контрацептивов на протяжении минимум полугода. Также четко продемонстрировано, что изолированное использование хирургического лечения фиброаденом молочных желёз не столь существенно влияет на патогенетические факторы возникновения новых новообразований в молочных железах.
Показано, что нарушение гормонального фона является комплексной, а не изолированной проблемой организменного уровня, без корректировки которого у женщин в послеоперационном периоде значительно высокой остается вероятность возникновения и развития рецидива фиброаденом молочных желёз.
Методология и методы исследования. С помощью
иммунохимических, биофизических, морфологических и статистических
методов исследования изучены патогенетические факторы развития и
рецидивирования фиброаденом молочных желёз, а также раскрыты
саногенетические механизмы различных методов лечения фиброаденом
молочных желёз у женщин репродуктивного возраста. Методология научно-
квалификационной работы включает анализ отечественной и зарубежной
литературы по теме диссертации, предложение цели и задач исследования.
Личное участие автора заключалось в клиническом, инструментальном
обследовании пациенток, проведении оперативного лечения 101 пациентки,
ведении медицинской документации, создании электронной базы данных,
проведении математической обработки и статистического анализа
полученного материала, систематизации полученных результатов,
формулировании положений, выносимых на защиту, выводов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Фиброаденомы молочных желёз сопровождаются
многокомпонентным нарушением гормонального фона как в до-, так и
послеоперационном периодах. Использование только хирургических методов
лечения фиброаденом молочных желёз не приводит к коррекции ключевых
патогенетических факторов возникновения и рецидивирования фиброаденом.
2. Вакуумная экстракция фиброаденом молочных желёз, помимо
хирургического эффекта, в отличие от секторального метода
фиброаденомэктомии оказывает положительное влияние на
патогенетические факторы развития новообразований, снижая тем самым
вероятность повторного возникновения фиброаденом.
3. Комбинированное использование вакуумной аспирации
фиброаденом молочных желёз и патогенетически обоснованной терапии
микродозированными комбинированными оральными контрацептивами в
максимальной степени снижает вероятность повторного возникновения
фиброаденом в послеоперационном периоде и нормализует гормональный
фон организма.
Степень достоверности результатов. Все научные положения и выводы диссертационной работы обоснованы применением современных технологических и методологических подходов в диагностике и лечении женщин с фиброаденомами молочных желёз, проведением комплексного анализа результатов лабораторных, ультразвуковых и морфологических методов исследования, достоверной когортой исследуемых пациентов, критериев их отбора и достаточным объемом фактического материала, который был подвергнут разностороннему статистическому анализу.
Личный вклад автора. Результаты исследований получены при непосредственном участии автора в сборе и анализе анамнеза пациенток, выполнении оперативных вмешательств, проведении информационного поиска и анализе литературных источников, оформлении первичной документации и статистической обработке результатов.
Апробация результатов исследования. Результаты исследования доложены на I Международном форуме «Медицина молочной железы» (Москва, 2011), Научно-практической конференции «Диагностика и лечение доброкачественных новообразований молочных желёз» (Кемерово, 2011), IX Всероссийском Национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов (Москва, 2015).
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии и онкологии с курсом лучевой терапии ОмГМУ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками. Список использованной литературы включает 308 источников, из них 142 – зарубежных авторов.
Этиология фиброаденом молочных желёз
Среди нозологических форм репродуктивной системы женщин мастопатии и доброкачественные новообразования достаточно длительное время занимают лидирующие позиции [39, 165]. Мастопатию рассматривают как фоновое заболевание для развития доброкачественных и злокачественных новообразований молочных желёз. Доброкачественные заболевания молочных желёз выявляются у 25% женщин в возрасте до 30 лет и у 60% женщин старше 40 лет [103, 163, 166]. Наиболее часто наблюдается диффузная форма доброкачественной дисгормональной дисплазии молочных желёз (№ 60 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), составляющая 60–80% в популяции. Только ранняя диагностика патологии молочных желёз на стадии диффузного гиперпластического процесса и проведение патогенетически обоснованного лечения, а также длительное наблюдение и контроль за этими пациентками профилактируют развитие рака молочных желёз. И, тем не менее, в силу различных причин рак молочных желёз на сегодня прочно занимает 1-е место в онкологической заболеваемости женщин и 2-е место среди причин смертности в Российской Федерации [63, 103, 106, 107, 132, 143].
В мире ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев рака молочной железы [34, 131, 187, 232], в США – до 180 тысяч в год, а в России по данным за 2009 год, этот показатель составил 52157 случаев (Росстат, 2010). В 2010 году количество пациенток с впервые выявленным раком молочной железы составило 57241 человек [23, 136, 231]. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении данного заболевания, ежегодно в мире умирает от рака молочной железы порядка полумиллиона женщин, из них 22-24 тысячи женщин Российской Федерации [113, 115, 131]. В целом при раке молочной железы 5-летняя выживаемость больных составляет около 54%, однако при 1-й стадии заболевания она приближается к 95%, а 10-летняя выживаемость при этой же стадии – менее 80% [56]. Из этого следует, что лечение больных раком молочной железы даже на ранних стадиях не дает стопроцентного излечения: более 20% из них погибает в результате метастатических поражений различных органов. Большинство женщин, у которых выявлен рак молочной железы, нуждаются в хирургическом лечении [78].
Рак молочной железы в настоящее время составляет 20,5% случаев от всех онкологических заболеваний [69]. В промышленно развитых странах рак молочной железы возникает примерно у каждой десятой женщины [231].С каждым годом эта форма рака увеличивается на 1-2% [23]. Поскольку частота онкопатологии постоянно повышается, а возраст манифистации заболевания уменьшается [132], то особую актуальность приобретает ранняя диагностика, ранняя терапия и профилактика рецидивов облигатных и факультативных предраковых заболеваний молочной железы.
Прирост заболеваемости в России за последние 10 лет составил 19,14%, в то время как в период с 1992 по 1999 годы, прирост смертности -13,9% [117, 136]. Кумулятивный риск развития рака молочных желёз на протяжении жизни женщины в России увеличился с 4,17% в 2000 году до 5,21% в 2010 году [157]. С 1995 по 2010 гг. число пациенток, поставленных на учет с впервые диагностированным раком молочной железы, выросло на 52,1% (Росстат, 2011). Наличие у женщин доброкачественной дисплазии молочных желёз, которая, по сути, является факультативным предраковым заболеванием, в 3-5 раз увеличивает вероятность развития у нее рака молочной железы [176, 190, 235]. В свою очередь, доброкачественная дисплазия молочных желёз в России диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет и у каждой второй – в возрасте старше 40 лет [17, 66, 75, 77]. Благодаря повсеместному распространению маммографического скрининга и ультразвукового исследования молочных желёз возрастает число женщин с бессимптомными непальпируемыми новообразованиями молочных желёз [109]. Однако нельзя забывать, что маммография, выполняемая один раз в 2-3 года, не обеспечивает эффективную диагностику поражения молочных желёз, так как более половины случаев развития патологических процессов в молочной железе приходится на интервалы между скрининговыми исследованиями [80, 81, 101]. В ходе проведения скрининговых программ рак молочной железы выявляется в 0,5% случаев [150], в то время как удельный вес доброкачественных непальпируемых новообразований колеблется от 3 до 25% [70, 299, 303]. Широкое распространение диффузной дисгормональной гиперплазии молочных желёз и доброкачественных опухолей затрудняет и без того непростую диагностику рака молочной железы [108].
Особенностью рака молочной железы, придающей проблеме особую медицинскую и социальную значимость, является высокая частота возникновения рецидивов, которая даже у пациенток, не имевших при первичном обращении метастазов, может достигать 25-30% [158]. При этом как при доброкачественных, так и злокачественных новообразованиях молочных желёз достаточно давно отмечен факт более тяжелого течения повторного развития/рецидива объемного образования [149]. Несмотря на такую актуальность, механизмы рецидивирования и факторы, влияющие на риск повторного развития объемного образования, на настоящий момент далеки от полного понимания [98].
Несмотря на актуальность и необходимость внедрения рациональных схем профилактического обследования женщин, лишь в последние годы в России активно формируется маммологическая служба, разрабатываются пакеты скрининговых программ диагностики, стандартизуются долгосрочные программы комплексной терапии женщин с доброкачественными новообразованиями молочных желёз.
Инструментальные методы исследования
Для достижения поставленной цели проведено комплексное обследование, лечение и динамическое наблюдение 101 женщины с фиброаденомами молочных желёз, госпитализированных и оперированных в ООО «Многопрофильный центр современной медицины «Евромед» г. Омска с 2009 по 2013 гг. в плановом порядке. Основной диагноз выставлялся в соответствии с российскими рекомендациями [13, 15, 16, 18, 19, 24, 26] на основании анамнеза, ультразвукового исследования молочных желёз и гистологического исследования биопсийного материала.
Возраст пациенток на момент обращения составлял 26,2±2,7 лет. Объемное образование, послужившее поводом для обращения за медицинской помощью, у всех пациенток было выявлено впервые. Множественные фиброаденомы наблюдались у 17% пациенток от общего числа обследованных. Опухоль локализовалась чаще в правой молочной железе (61,6%), в то время как в левой молочной железе очаговые образования встречались в 56,2% случаев. Интервал между появлением первых жалоб и/или «случайным» выявлением фиброаденомы молочной железы до госпитализации в стационар не превышал 1 года (в среднем 5-7 месяцев).
Проведенное исследование носит характер открытого, одноцентрового, рандомизированного, контролируемого, проспективного, продленного. На этапе планирования были определены критерии включения и исключения в основные группы. Данные критерии не являлись многочисленными с целью максимально достоверного отражения всей популяции больных. Согласно поставленной цели и задачам, была сформирована исследуемая выборка больных фиброаденомами молочных желёз (фиброаденомами) соответственно критериям включения и исключения из исследования. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Дизайн исследования. Большинство пациенток предъявляли жалобы на уплотнения в молочной железе. 66 женщин самостоятельно выявили объемное образование в молочной железе. У 18 пациенток с бессимптомным течением объемное образование молочной железы впервые было выявлено при диагностическом обследовании: у 6 женщин при физикальном, а у 12 женщин - при ультразвуковом исследовании во время проведения планового или предварительного профилактических осмотров. 38 пациенток предъявляли жалобы на болевой синдром в молочных железах; нагрубание молочных желёз было отмечено у 41 женщины; предменструальная масталгия – у 38 женщин; выделения из сосков – у 12 женщин. У ряда пациенток (59%) жалобы были сочетанными. Бессимптомное течение отмечалось у 18 женщин (рисунок 2).
Перед включением в одну из исследовательских групп каждой пациентке в доступной форме было сообщено о характере предстоящего исследования и получено информированное согласие на участие в исследовании. Форма информированного согласия и само исследование были одобрены этическим комитетом Омской государственной медицинской академии (выписка из протокола № 58 от 14 ноября 2013 года). Критерии включения в исследование: 1. Женщины с фиброаденомами молочных желёз, подтвержденными цитологически и гистологически, с максимальным размером опухоли не более 20 мм. 2. Возраст от 18 до 35 лет. 3. Отсутствие на протяжении всей длительности исследования факторов, существенно влияющих на гормональный фон (беременность, аборты, прием/смена гормональных препаратов, операции на органах эндокринной системы, оперативные вмешательства, проводимые с использованием местной и/или общей анестезии, стресс и т.п.). 4. Отсутствие у обследуемых клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых заболеваний, обострения или декомпенсации хронических воспалительных заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, костно-суставной и других систем на момент обследования и за две недели до его начала.
С учетом метода оперативного вмешательства, а также наличия/отсутствия терапии комбинированными оральными контрацептивами в послеоперационном периоде обследуемые пациентки были разделены на две группы: основную (I группа) и группу сравнения (II группа). Контрольная группа (III группа) была представлена 22 практически здоровыми женщинами в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст 25,3±3,6 лет) без какой-либо патологии молочных желёз и декомпенсированного течения имевшегося хронического заболевания.
В группе контроля однократно, как правило, в один день на базе отделений маммологии и лабораторной диагностики многопрофильного центра современной медицины «Евромед» г. Омска выполняли лабораторные, физикальные и ультразвуковые исследования молочных желёз. В исследование включали и сравнивали те же показатели, что и у пациенток основной группы и группы сравнения. Таким образом, пациенты всех групп были сравнимы по возрасту, росту, массе тела и проведенным диагностическим исследованиям с оценкой одинаковых анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей (таблица 1).
Вакуумный метод удаления опухоли молочной железы аппаратом En-Cor
В отличие от изолированного использования секторальной резекции фиброаденомы, сочетание операции и гормональной терапии привело в основном к уменьшению продукции гормонов женской репродуктивной системы. Самым значимым изменением, наблюдавшимся при исследовании гормонального фона, было существенное уменьшение синтеза эстрадиола. Его содержание, несмотря на исходно высокий уровень, в течение полугода уменьшилось на 30,5%. Вероятнее всего, данные изменения были индуцированы гормональной терапией, которая самостоятельно и опосредованно привела к увеличению продукции фолликулостимулирующего гормона на 7,6% и снижению концентрации лютеинизирующего гормона на 14,7%. На момент завершения исследования в подгруппе 2 существенно снижалась концентрация пролактина и к исходным значениям (на 30,2%), и к его уровню в подгруппе 1 (на 4,0%). Содержание предшественника андростендиона – 17-ОН прогестерона через полгода после секторальной резекции и гормональной терапии было на 7,3% ниже чем у женщин, которым гормональная терапия не проводилась.
Исходное значение отношения концентрации эстрадиола к прогестерону в обеих подгруппах было сопоставимо и превосходило контрольный уровень практически в 5 раз (рисунок 5). Через полгода после удаления фиброаденомы секторальным методом это отношение гормонов в подгруппе 2 было уже практически в 2 раза меньше, но все же значительно превышало значения контроля (в 2,98 раза). Хирургическая монотерапия с помощью секторального метода, наоборот, привела к нежелательному росту отношения эстрадиола и прогестерона на 29,5% по отношению к исходным значениям. Это было обусловлено, прежде всего, значительным увеличением содержания эстрадиола при неизменном уровне прогестерона. Рисунок 5. Соотношение концентрации эстрадиола (пмоль/л) и прогестерона (нмоль/л) в сыворотке крови женщин группы II.
В отличие от основной группы в группе сравнения не было выявлено столь однородных изменений корреляционных связей при сравнении динамики прогестерона с остальными гормонами (рисунок 6). Так, в обеих группах наблюдались отрицательные корреляционные связи (в подгруппе 2 более существенно выраженные, чем в подгруппе 1) между прогестероном и эстрадиолом и лютеинизирующем гормоном. Однако если в подгруппе 2 это было, прежде всего, связано с нарастанием концентрации прогестерона в сыворотке крови, то в подгруппе 1 данный факт наблюдался вследствие увеличения концентрации эстрадиола и лютеинизирующего гормона. Более того, корреляционная связь в паре «прогестерон – эстрадиол» в подгруппе 2 характеризовалась как обратная сильная, что было обусловлено разнонаправленным значительным изменением содержания двух этих гормонов в крови. Достаточно весомым отличием от основной группы было наличие средней прямой корреляционной связи в подгруппе 1 между прогестероном и пролактином.
Корреляционные связи изменения прогестерона и других женских половых гормонов исследуемых группы II. Примечание. достоверность полученных результатов – р 0,05. Анализ корреляционных связей содержания половых гормонов в крови и тропных гормонов, регулирующих их продукцию, позволил выявить средней и сильной корреляции между рядом показателей (таблица 19). Так, в первой подгруппе была выявлена средней силы корреляционная зависимость между уровнем прогестерона и андростендиона (прямая), пролактина и обеими формами тестостерона (прямая), эстрадиола со свободным тестостероном и андростендионом (обратная). Прием комбинированных оральных контрацептивов служил дополнительным фактором, укрепляющим связь изменений пролактина и общего тестостерона, что подтверждалось наличием во второй подгруппе сильной прямой корреляции между данными показателями. Во второй подгруппе в отличие от первой наблюдалась обратная средней силы корреляционная зависимость между прогестероном и фракциями тестостерона. Также изменение прямой на обратную связь вследствие проведения гормональной терапии наблюдалось в паре «пролактин – андростендион», а также при сравнении содержания общего тестостерона с эстрадиолом, фолликулостимулирующим и лютеинизирующим гормонами. Последний факт связан с разнонаправленными динамичными изменениями уровня общего тестостерона и подавляющего большинства половых гормонов при приеме комбинированных оральных контрацептивов.
Смены направленности корреляционной связи во второй подгруппе не наблюдалось в паре «17-ОН прогестерон – андростендион», но при этом обратная корреляционная связь сменилась на менее сильную. Усиление корреляционных связей по отношению к подгруппе 1 было выявлено в парах «пролактин – общий тестостерон», «фолликулостимулирующий гормон– андростендион». Гормональная терапия после секторальной резекции фиброаденомы способствовала и ослаблению связей между рядом показателей. В частности снижение коэффициента корреляции наблюдалось в парах: «17-ОН прогестерон–андростендион», «андростендион – прогестерон», «свободный тестостерон – пролактин», «лютеинизирующий гормон – андростендион» и «эстрадиол – андростендион».
Изменение содержания онкомаркеров и гормонов у женщин, оперированных по поводу фиброаденомы секторальным методом
Необходимо отметить, что практически у 100% пациенток всех групп в той или иной степени всегда присутствовали признаки дисгормональных и дисрегуляционных явлений в репродуктивной системе. Тем самым, прием оральных контрацептивов и стабилизация циклических явлений в женском организме происходила лишь у тех пациенток, у которых изначально в силу комплекса причин наблюдались существенные сбои репродуктивной функции. Благодаря блокаде выработки гонадотропинов и прекращению овуляции оральные контрацептивы опосредовано вызывали децидуальный некроз гиперплазированного эпителия долек и протоков молочных желёз, а также регресс пролиферативных процессов [99]. Более того, в литературе отражено, а проведенным нами исследованием показано, что даже в случае развития новых фиброаденом у пациенток, принимавших комбинированные оральные контрацептивы, прогноз был лучше в связи со сравнительно более высокой степенью дифференцировки клеток новообразований [216].
Дополнительным фактором положительного влияния приема комбинированных оральных контрацептивов на вероятность повторного развития фиброаденомы после перенесенной операции являлась постоянная концентрация прогестерона. Проводимая гормональная терапия в послеоперационном периоде позволила в соответствующих группах достигнуть минимального временного разброса концентрации прогестерона в ходе трехлетнего наблюдения. Так, если в подгруппах пациенток, не принимающих оральные контрацептивы, разница между двумя повторными исследованиями прогестерона могла достигать 50%, не опускаясь ниже 30%, то во вторых подгруппах (в которых проводили гормональную терапию) данный разброс не превышал 15%, достигая минимального значения в 5%. На наш взгляд, именно гормональная терапия служила ключевым фактором достижения постоянного, мало изменяющего во времени уровня прогестерона в крови. Это являлось существенным результатом применяемой комплексной схемы терапии фиброаденом молочных желёз, так как именно постоянная во времени концентрация прогестерона способствует проявлению его онкопротективного эффекта [268].
В случае высокого эстроген-прогестеронового соотношения (максимальное значение которого в нашем исследовании регистрировалось у женщин с повторным развитием фиброаденом и у женщин, которым фиброаденому удаляли секторальным методом без дальнейшей гормональной терапии) дефицит прогестерона приводил к пролиферации не только эпителиальных клеток, но и соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы [103]. Вследствие подобной пролиферативной активности, возможно, развивалась даже обструкция протоков молочных желёз. На наш взгляд, этот комплекс последствий гормонального дисбаланса способствовал как изначальному развитию фиброаденом, так и их повторному развитию после проведенной терапии.
Прием оральных контрацептивов во всех группах также способствовал снижению уровня мужских половых гормонов. Известно, что как измененная, так и неизменная ткань молочной железы имеет необходимый ассортимент ферментов для локального синтеза половых гормонов. Так цитохром Р450 19-го семейства (ароматаза), содержащейся в структурах молочной железы, катализирует образование эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона [11].
Таким образом, нормализуя обмен мужских половых гормонов, послеоперационная гормональная терапия позволила опосредованно существенно снизить концентрацию эстрогенов в молочной железе. Это особо актуально в связи с тем, что существуют данные о способности измененных тканей молочных желёз накапливать существенно большую концентрацию тестостерона, чем на то способны неизменные ткани молочных желёз [98]. Более того, в последнее время высказываются мнения о том, что решающее значение в развитии, прогрессировании и рецидивировании заболеваний молочных желёз принадлежит нарушениям активности ферментов, отвечающих за гидроксилирование ферментов и их метаболитов в самой железе [83]. В группах, в которых гормональную терапию не проводили, концентрация мужских половых гормонов была выше групп сравнения, достигая максимума у тех пациенток, у которых в течение 3 лет наблюдалось повторное развитие фиброаденом молочных желёз.
На данный момент развития медицины решающую роль в возникновении заболеваний молочных желёз большинство исследователей отдают не абсолютной концентрации гормонов, в том числе мужских половых в плазме крови, а состоянию рецепторов к ним в ткани железы [103]. При этом количество гормональных рецепторов в тканях молочных желёз коррелирует с пролиферативной активностью, а влияние мужских половых гормонов можно и нужно оценивать только в совокупности с активностью других гормонов и нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции функций репродуктивной системы [76, 126, 165].
Органом, структурно-функциональное состояние которого в существенной степени находится в зависимости от психо-эмоционального фона человека, является щитовидная железа. Наблюдаемые в ходе исследования признаки гипофункции щитовидной железы у пациенток группы II (максимально выраженное снижение функции щитовидной железы было выражено у пациенток с повторным развитием фиброаденом после перенесенной секторальной фиброаденомэктомии) по механизму обратной связи запускали механизм увеличения синтеза тиреолиберина, который, в свою очередь, стимулировал лактотрофы гипофиза [3]. Кроме того, у этих пациенток недостаток гормонов щитовидной железы снижал чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, а также влиял на метаболизм эстрогенов, нарушая процесс перехода эстрадиола в эстрон [56]. В свою очередь, изменение периферического метаболизма эстрогенов приводило к нарушению секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [130]. Данный комплексный механизм, безусловно, являлся фактором, способствовавший развитию вторичной гиперпролактинемии у женщин, перенесших секторальную фиброаденомэктомию, в особенности у тех, кому наряду с данной операцией гормональная терапия не проводилась. Таким образом, полученные в ходе проведенного исследования данные четко указывают на многофакторную эффективность и патогенетическую обоснованность сочетания вакуумной аспирации фиброаденом молочных желёз с последующей длительной терапией монофазными микродозированными комбинированными оральными контрацептивами. Во-первых, данное сочетание позволяет максимально быстро и на длительный промежуток времени свести к минимуму проявления гормонального сбоя в организме женщины. Во-вторых, благодаря максимальному воздействию на механизмы развития фиброаденом молочных желёз данный способ терапии существенным образом снижает вероятность повторного возникновения и/или продолжения развития патологии. В-третьих, минимальные послеоперационные осложнения и психоэмоциональный комфорт [7, 32, 104] пациентки позволяют если не избежать, то в значительной степени минимизировать развитие стрессовых реакций в отдаленные периоды, которые способны и в изолированной форме самостоятельно вызывать гормональные сбои в женском организме.
Более того, результаты нашего исследования и сравнение механизмов эффективности разных способов терапии и факторов, способствующих повторному развитию фиброаденом молочных желёз, позволили установить ключевую значимость комплексных нейрогормональных сбоев в развитии фиброаденом молочных желёз, которые могут быть спровоцированы в том числе и врачебным вмешательством.