Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Способы защиты организма от хирургического стресса при операциях на толстой кишке по поводу злокачественных новообразований (обзор литературы) 12
1.1 Патофизиолгические реакции организма на острое повреждение 12
1.2 Патофизиологические аспекты хирургического стресс-ответа при операциях по поводу новообразований толстой кишки 14
1.3 Стресс-протективное и стресс-модулирующее действие различных видов анестезий при хирургическом лечении больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки 23
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 46
2.1 Клиническая характеристика пациентов 46
2.2 Методы обследования больных
2.2.1 Лабораторные методы 48
2.2.2 Инструментальные методы 51
2.2.3 Медицинские технологии, примененные в группах больных 53
2.3 Методы статистического анализа 55
ГЛАВА 3 Особенности стресс-реакции у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки во время операции и в раннем послеоперационном периоде 56
3.1 Изменение уровня стрессовых гормонов при различных вариантах защиты больного во время операции 56
3.2 Изменение показателей центральной гемодинамики при различных вариантах защиты во время операций по поводу злокачественных новообразований толстой кишки 67
3.3 Особенности течения стресс-реакции в раннем послеоперационном периоде хирургического лечения больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки 72
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов исследования .81
Выводы 100
Список сокращений и условных обозначений 101
Список литературы
- Патофизиологические аспекты хирургического стресс-ответа при операциях по поводу новообразований толстой кишки
- Инструментальные методы
- Изменение показателей центральной гемодинамики при различных вариантах защиты во время операций по поводу злокачественных новообразований толстой кишки
- Особенности течения стресс-реакции в раннем послеоперационном периоде хирургического лечения больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки
Патофизиологические аспекты хирургического стресс-ответа при операциях по поводу новообразований толстой кишки
Резекционные операции по поводу новообразований толстой кишки являются единственным радикальным способом лечения больных с данной патологией [1,10]. Отличительными особенностями этих операций являются: - обширное операционное поле, на котором происходит хирургическое вмешательство; - обильная иннервация органа и окружающих его тканей; - богатое кровоснабжение толстой кишки, способное привести к массивной кровопотере; - наличие в просвете толстой кишки бактериального массива, способного повлиять на исход лечения. По совокупности эти оперативные вмешательства отнесены к категории высоко травматичных, требующих особой защиты от хирургического стресса [8,9]. Хирургический стресс - совокупность изменений нейрогенного, эндокринного, метаболического и воспалительного характера, происходящих при травматичных вмешательствах [116]. Указанная последовательность изменений характерна именно для стресса, не подвергшегося какой-либо модуляции. Последствия затянувшегося хирургического стресса (возможно, дистресса) - высокая частота осложнений, нередко приводящих либо к летальному исходу, либо после неоднократных повторных оперативных вмешательств к инвалидизации пациента [95].
По своей сути ответ на хирургический стресс (так называемый стресс ответ, стресс-реакция) является вариантом древнейшей реакции под названием «напали – мобилизуйся – убегай», описанной еще в начале 20 века У. Кэнноном, выработанной за годы эволюции стратегической попыткой организма вернуться в состояние изначального гомеостаза после полученного повреждения [43]. В настоящее время под хирургическим стресс-ответом понимают совокупность патологических изменений в организме, вызванных сочетанием вегетативных и гормональных реакций, метаболизма (катаболизма), воспалительными и иммунными реакциями, индуцированными операционной травмой [16]. Стресс-реакция на повреждение является результатом действия автономной нервной системы, контролирующей непроизвольную деятельность организма [3]. Организм имеет два отдела вегетативной нервной системы: симпатический и парасимпатический. Именно быстрая фаза этих реакций при стрессе связана с включением симпатической нервной системы и активацией оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» [16]. Процесс афферентации из места повреждения через спинальные в супраспинальные структуры известен как ноцицепция [15]. Ноцицепция – стадийный процесс [128]. Первая стадия (трансдукция) – возбуждение ноцицепторов, реагирующих на химические, термические и механические стимулы, которые превращаются в них в потенциал действия. Это приводит к активации С- и А-дельта волокон первичных афферентных нейронов в ответ на стимуляцию простагландинами, брадикинином, серотонином, субстанцией Р, гистамином, выделившимися повреждёнными клетками [15,16]. Эти аллогенные медиаторы не только активируют ноцицепторы, но и могут в некоторых случаях привести к сенситизации последних [139].
Таким образом, первый нейрон системы болевой чувствительности выполняет три основных функции: обнаружение патогенных раздражителей, прохождение полученного сенсорного ввода от периферийных терминалов к спинному мозгу и синаптическая передача в пластинках задних рогов спинного мозга [112]. Повторная, либо устойчивая активация первичных афферентных волокон вызывает значительные изменения в функционировании центральных нейрогенных путей, известных под названием «центральная сенсибилизация» [16,112,128].
Вторая стадия (трансмиссия) – передача возбуждения с периферии в супраспинальные структуры и кору головного мозга через задние рога спинного мозга. Это результат передачи импульса через нейроны первого, второго и третьего порядка, локализующиеся соответственно в спинномозговых ганглиях, задних рогах спинного мозга и таламусе (Kidd B. L., Urban L. A. Kidd B. L., Urban L. A. 20101, 2014г.). Трансмиссия осуществляется в три стадии. Сначала импульс передаётся по ноцицепторным волокнам С- и А-дельта в задние рога спинного мозга. Там находится синапс между дистальными окончаниями этих волокон и волокнами задних рогов (NDHN – nociceptive dorsal horn neurons). В последующем сигнал достигает таламуса, коры головного мозга с помощью спиноталамических и спинопарабрахиальных восходящих ноцицептивных путей. В таламусе происходит некая «сортировка сигналов», которые впоследствии направляются в несколько областей головного мозга [128]. В тех же спинальных структурах происходит третья стадия (модуляция) – препятствие к возбуждению нейронов 2-го порядка путём подавление высвобождения нейротрансмиттеров из ноцицептивных нейронов интернейронами задних рогов спинного мозга [16,128]. Медиаторами, выполняющими тормозящую роль, являются эндогенные опиаты, серотонин, норадреналин, гамма - аминомаслянная кислота, нейротензин, ацетилхолин, окситоцин [16,128]. В процессе модуляции блокируется или ослабляется передача болевых импульсов.
Конечная, четвертая стадия (перцепция), как результат предыдущих стадий, - это локализация и осознание боли корой головного мозга. Восприятие боли в конечном итоге осуществляется путём взаимодействия соматосенсорной системы и лимбических структур.
Боль имеет аффективно-мотивационный, эмоциональный, сенсорно дискриминирующий и поведенческий компоненты. Когда болевые стимулы достигают стволовых структур и таламуса, активируется множество отделов коры головного мозга: ретикулярная, сомато-сенсорная область и лимбическая система [128]. Ретикулярная область моделирует автономный моторный ответ на боль и предупреждает организм – «to do something!» (делай что-то!). За эмоциональные и поведенческие реакции в ответ на боль отвечает лимбическая система [128]. Особенностью иннервации всего кишечника в целом и толстой кишки, в частности, является наличие большого количества вегетативных нейронов, отвечающих за афферентацию, аксоны которых заканчиваются на нейронах задних рогов спинного мозга, где локализуются вторые нейроны. Аксоны этих нейронов в составе спиноталамического тракта достигают зрительных бугров четверохолмия. Это так называемая вегетативная иннервация, в зарубежной литературе выделенная в энтеральную подсистему [43].
Данные пути афферентации расположены таким образом, что висцеральные афферентные нервы пересекают вегетативные ганглии, не образуя синапсов с последними [44]. Имеющаяся связь является не анатомической, а функциональной. Основное назначение висцеральных нейронов является больше гомеостатическим, нежели защитным [44]. Их основная функция – генерировать низкочастотную активность в ответ на умеренную дилатацию полых органов. Однако в ответ на повреждение: перерастяжение, манипуляции в ране с толстой кишкой и её тракция (в нашем случае), они способны мгновенно генерировать высокочастотные импульсы, меняя гомеостатическую функцию на защитную [3]. Особенности иннервации полых органов нужно учитывать при проведении симпатических блокад во время операций на толстой кишке именно на грудном уровне (Th9h10).
После достижения сигнала из места повреждения гипоталамуса происходит ответная реакция за счет активации оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники». Благодаря известной последовательности выброса в кровоток совокупности релизинг-гормонов и релизинг-факторов в крови повышается уровнь «стрессовых гормонов», наиболее важными из которых являются кортизол и катехоламины [106,108,109].
Инструментальные методы
В обеих группах в качестве стресс-лимитирующего фактора были применены комбинированные анестезии. Медикаментозное и техническое обеспечение методик соответствует современным требованиям, предъявляемым к анестезиологическому обеспечению высокотравматичных операций [9]. Пациенты группы сравнения (n=35) в качестве анестезиологического пособия получили комбинированную ингаляционно-внутривенную анестезию в условиях миоплегии и ИВЛ. Больным вечером накануне операции азначали феназепам 1 мг перорально. Для профилактики тромбоэмболических осложнений применяли подкожно вечером перед хирургическим лечением далтепарин 2500 Мед (Фрагмин, Pfiser, США).
В день операции всем пациентам вводили дифенгидрамин (Димедрол, ОАО «Дальхимфарм», Россия.) 1% 2 мл и цефтриаксона натрия (Цефтриаксон, ООО «Рузафарма», Россия.) 1,0 грамм внутримышечно. Индукцию в анестезию осуществляли внутривенным болюсным введением раствора фентанила (фентанил, ФГУП «ГосЗМП», Россия) 0,0014 мг/кг и пропофол 2,14 мг/кг (Пропофол-Липуро, B.Braun, Германия). Миоплегию проводили препаратами суксаметония хлорид 2,5 мг/кг (Листенон, Такеда Австрия ГмбХ, Австрия) и пипекурония бромид 0,06 мг/кг (Ардуан, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.) Анестезию поддерживали дробным ведением фентанила (0,003-0,004 мг/кг/час) на фоне ингаляции севофлурана (Севоран, Эйсика Куинборо Лимитед, Великобритания) МАК до 1 по методике low flow с потоком свежих газов не менее 0,5 л/час. ИВЛ проводили с контролем по объёму с FiO2 40% аппаратом Аэспайр (General Electric Co, США). Набор обязательного мониторирования – АД, ЧСС, пульсоксиметрия, капнография, глубина нейро – мышечного блока, ЭКГ (монитор Cardiocap 5 General Electric Co, США).
У пациентов основной группы (n=57) в качестве анестезиологического пособия была применена комбинированная анестезия, имеющая в своём составе неглубокую симпатическую блокаду (мультимодальная анестезия). Премедикация была аналогичной. В операционной было пунктировано эпидуральное пространство на уровне Т7-Т8 с проведением катетера (B.Braun, Германия) в краниальном направлении на 4 см. Выполняли общепринятые тесты верификации нахождения катетера в эпидуральном пространстве с обязательным введением 40 мг 2% р-ра лидокаина.
В эпидуральное пространство вводили трехкомпонентную смесь: ропивакаин (наропин, Astra Zeneca, Швеция), фентанил и адреналин (2 мл 0,005% р-ра фентанила, 0,1 мл 0,1% раствора эпинефрина гидрохлорида (Адреналина гидрохлорид - Виал, Shandong Shenglu Pharmaceutical Co., Ltd, Китай)) до 50 мл разводили 0,2% раствором ропивакаина. Средством доставки препаратов во всех случаях была насосная станция Spase Com (B.Braun, Германия). Начальная скорость введения трёхкомпонентной смеси в эпидуральное пространство составляла 10 мл/час. Фентанил вводили внутривенно однократно перед разрезом кожи.
В дальнейшем анестезию поддерживали трёхкомпонентной смесью в сочетании с ингаляцией севофлюрана по рекомендациям РОНЦ им. Блохина с меньшей минимальной альвеолярной концентрацией (до 0,5 МАК) чем в группе сравнения. Миоплегию проводили так же, как и в группе сравнения. Инфузионную терапию в обеих группах осуществляли сбалансированным изотоническим препаратом «Стерофундин» (B.Braun, Германия) в дозе 7-8 мл/кг/час.
В качестве местного анестетика для инфильтрационной анестезии использовали 0,2% р-р ропивакаина (наропин, Astra Zeneca, Швеция) в количестве 30±5 мл. Инфильтрацию операционного поля (кожа, подкожная жировая клетчатка) проводил хирург. 2.3 Методы статистического анализа
Статистический анализ проводили с учетом требований к обработке биологических и медицинских количественных данных (Реброва О. Ю., 2006) с использованием программ STATISTICA 8.0 и SPSS 16.0 (Боровиков В., 2003). Для проверки статистических гипотез о виде распределения были применены критерии Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка и Лиллиефорса. Распределение вариационных рядов соответствовало закону нормального не для всех переменных. Кроме того, не было равенства дисперсий. Поэтому проверку статистических гипотез проводили с помощью соответствующих непараметрических критериев.
Для представления количественных данных использовали показатель центральной тенденции в виде медианы (Ме) и интерквартильный размаха (LQ; UQ) – 25 и 75 процентили. Качественные бинарные признаки представлены в виде относительной частоты (%). Для проверки статистических гипотез при парном сравнении независимых переменных использовали дисперсионный анализ (ANOVA) Краскела-Уоллеса и критерий Манна-Уитни; для зависимых переменных – дисперсионный анализ (ANOVA) Фридмана и критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического критерия Спирмена, качественные признаки сравнивали с помощью критерия 2. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали, а альтернативную принимали при уровни статистической значимости р 0,05. Мощность исследований была 0,85, что свидетельствовало о достоверности полученных результатов [5, 19].
Изменение показателей центральной гемодинамики при различных вариантах защиты во время операций по поводу злокачественных новообразований толстой кишки
Отсутствие высокого уровня сывороточного кортизола благоприятно влияет на уровень инсулина. Отсутствие дефицита инсулина у этих пациентов уменьшает вероятность энергетического дефицита и, возможно, уменьшает вероятность возникновения инсулинорезистентности в послеоперационном периоде. Проблема инсулинрезистентности связана не столько с абсолютным дефицитом основного анаболического гормона, сколько с его функциональной несостоятельностью [17, 20, 30, 67, 72, 157, 166, 173, 176].
В конце оперативного вмешательства для обеспечения примерно одинакового гликемического профиля в случае отсутствия симпатической блокады требуется большее количество инсулина. Вероятно, это один из первых сигналов о возможной в послеоперационом периоде инсулинрезистентности. Отсутствие гипергликемии при невысоких значениях сывороточного кортизола указывает не только на ограничение метаболической реакции катаболического характера, но и на более экономное расходование запасов гликогена.
Достаточно высокий уровень сывороточного инсулина тормозит процессы стресс-индуцированного липолиза, и использование энергетических запасов 2-го порядка (триглицериды – глицерин – жирные кислоты) происходит более экономно [53, 157]. Отсутствие гипогликемии без использования экзогенных углеводов (пациенты получали нутритивную поддержку с начала 2-х суток после операции) указывает не только на рациональное использование гликогена печени, но и на то, что запасы его восполняются за счет эндогенных ресурсов. С учетом того, что в схеме интраоперационной защиты выключается сознание путём применения севовлурана, имеющего минимальную гемодинамическую активность, предотвращается такой фактор, как перцепция. Возможная стимуляция онкопролиферации севофлураном, на которую указывают некоторые авторы [14, 42, 118, 154] в своих исследованиях in vitro, ограничена применением низкопоточной анестезии с использованием минимального количества препарата. В раннем послеоперационном периоде умеренно выраженная гиперкортизолемия (более высокая в группе сравнения) связана с восстановлением сознания, транспортировкой из операционной при отсутствии болевого синдрома (ВАШ до 3 баллов). В течение первых 24 часов после операции уровень сывороточного кортизола снижался, и в нашем исследовании через 12 часов находился уже в пределах нормальных значений.
К концу первых суток у пациентов, получавших мультимодальную аналгезию, содержание инсулина в сыворотке более высоким. Это может указывать как на преимущество указанного способа антистрессовой защиты, так и на функциональную несостоятельность инсулина. При практически идентичных значениях уровня глюкозы в крови возникает вопрос – для чего нужен более высокий уровень основного анаболического гормона? Либо у пациентов основной группы быстрее наступает анаболическая фаза, либо это действительно признак инсулинрезистентности периферических тканей.
Возможо, пациентам этой группы требуется большее количество энергии, а, возможно, необходимость восполнить запасы гликогена за счёт липолиза и последующего использования глицерина. Логично предположить, что часть энергии, которая должна быть задействована в анаболических процессах, расходуется на реализацию воспаления. Соответственно, чем более выражен процесс воспаления, тем более он энергозатратен [60, 63, 72, 84, 171].
В течение первых суток после оперативного лечения у всех оперированных пациентов было выявлено повышенное содержание в сыворотке крови белков острой фазы. В первой исследовательской точке значения этого показателя были близки друг другу в обеих группах и превышали верхнюю границу нормативных значений примерно в 2 раза. Через 8 часов этот показатель в группах был превышен в среднем в 10 раз. К концу первых суток уровнь С-реактивного белка имел дальнейшую тенденцию к увеличению и превышал верхнюю границу нормы в 20 раз у пациентов с системным обезболиванием, а у пациентов с симпатической блокадой – почти в 30 раз.
Динамика уровня С-реактивного белка в сыворотке крови непосредственно указывает на то, что в раннем послеоперационном периоде в организме больных формировался мощный воспалительный процесс [29], причём в группе с мультимодальной анестезией он носил более выраженный, прогрессирующий характер. Дальнейшее исследование подтвердило нашу точку зрения.
Уровень провоспалительного интерлейкина IL-6 в течение первого часа в группе с системным обезболиванием находился в пределах допустимых значений. У пациентов с мультимодальной анестезией этот показатель был превышен более чем в 2,5 раза, что могло свидетельствовать о возникновении местного воспалительного процесса уже в самом раннем послеоперационном периоде [29, 64, 97, 162, 167, 173, 162]. В этом исследовании максимальное значение IL-6 было именно у пациентов с эпидуральным катетером и превышало верхнюю границу нормальных значений более чем в 15 раз через 12 часов после операции.
К концу первых суток этот показатель снижался, но все равно был далек от референсных значений у больных с мультимодальной анестезией. Соответственно значения противовоспалительного интерлейкина IL-10 оказались более высокими в основной группе как показатель попытки уменьшения воспалительных процессов самым прямым и эффективным путём [24, 122, 162]. С учетом полученных данных можно утверждать о том, что у пациентов основной группы имела место более выраженная воспалительная реакция. На основании того, что кровь для исследования была забрана из бассейна верхней полой вены (подключичная вена), воспалительная реакция уже в самом раннем послеоперационном периоде в основной группе носила общий характер.
Особенности течения стресс-реакции в раннем послеоперационном периоде хирургического лечения больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки
Системное обезболивание в раннем послеоперационном периоде имеет также свои недостатки. На фоне зачастую недостаточного аналгетического потенциала того же тримепиридина, вводимого внутримышечно, иногда не соблюдаются принципы мультимодальности (собственные наблюдения). Способность торможения моторной функции парентерально вводимыми опиатами давно известна, тем самым повышается вероятность послеоперационного пареза кишечника [72, 73, 109, 111, 133,137]. Наличие симпатической блокады в схеме антистрессовой защиты во время операции (повреждения) и в раннем послеоперационном периоде даёт достаточный уровень защиты от хирургического стресса на нескольких уровнях передачи сигнала в супраспинальные структуры. Благодаря этому не происходит активация оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», и реакция на повреждение либо значительно уменьшается, либо не появляется вообще. Этим объясняются многочисленные преимущества той же мультимодальной анестезии [8, 9, 41, 134]. Постоянная инфузия местного анестетика в эпидуральное пространство в послеоперационном периоде позволяет активизировать этих пациентов раньше на фоне отличной аналгезии. Тем самым профилактируются осложнения воспалительного характера со стороны органов дыхания, связанные с ограниченной за счёт боли экскурсии грудной клетки. Однако ожидаемые преимущества от применения мультимодальной анестезии в некоторых случаях себя не оправдывают. Многие исследования показывают отсутствие различия у пациентов, имевших симпатическую блокаду и без неё, в количестве случаев 30-суточной летальности [9, 25, 69]. Отличный антистрессовый потенциал мультимодальной анестезии в раннем послеоперационном периоде оборачивается выраженной воспалительной реакцией. На фоне отсутствия противовоспалительного контроля кортизола происходит массивный выброс медиаторов воспаления в месте повреждения с последующей активизацией макрофагов, Т-лимфоцитов. Эти клетки начинают выделять цитокины про - и противовоспалительного характера.
В дальнейшем печень вырабатывает белки острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген), место действия которых обычно привязано изначально к месту повреждения. При отсутствии лимитирующего действия кортизола, катехоламинов большое количество цитокинов (IL-1, TNF, IL-6, IL-10 и т.д.) попадает в кровоток и достигает органов-мишеней. Действие цитокинов перестаёт быть местным, а становится общим. Стимуляция гипоталамо-гипофизарной системы провоспалительными интерлейкинами приводит к выработке АКТГ и гиперпродукции кортизола. На фоне этого через кортикотропные рецепторы тучных клеток происходит торможение продукции IL-1, TNF с последующим уменьшением или прекращением продукции IL-6. На фоне депрессии иммунитета именно в период до 48-72 часов после операции наиболее опасное время для развития различных осложнений.
Для того чтобы использовать все преимущества мультимодальной анестезии не только вовремя сперации, но и в послеоперационном периоде, данная методика требует дополнения, что было обосновано патофизиологически в этой работе. Основное направление – уменьшить воспалительную реакцию, предотвратить её генерализацию, что само по себе может привести к выраженному стресс-ответу. Применение иммуноостимуляторов (в частности, интерферонов), больших доз кориткостероидов было предложено рядом авторов [24]. Полученные результаты оказались недостаточно убедительными, а препараты для иммуностимуляции весьмя дорогими. Применение больших доз кортикостероидов само вызывало выраженнейшую иммунодепрессию.
С учётом того, что операции повышенной травматичности идут ежедневно в большом количестве, дополнение к мультимодальной анестезии-аналгезии должно быть технически простым, экономически доступным, способным быть выполненным в любой операционной без специальной подготовки. Методика дополненения мультимодальной анестезии местной инфильтрационной анестезией используется в нашем отделении более года. Пациенты, получившие подобную антистрессовую защиту во время хирургического лечения, не имели какой-либо температурной реакции в послеоперационном периоде. У них нет выраженных изменений в лейкоцитарной формуле. Отмечено улучшенное заживление послеоперационной раны. Также не следует забывать о возможном влиянии местных анестетиков на онкологическую прогрессию. В дальнейшем это положение будет нами изучено.
По сравнению с пациентами, перенёсшими общую анестезию, у этих больных нет задержки жидкости, проявлявшейся снижением диуреза, повышением удельной плотности мочи, что связано с выделением вазопрессина нейрогипофизом. Обычно эта ситуация разрешается в течение 3-5 суток после операции. Но все это время жидкость находится в организме, испытывая тропность к нахождению в месте повреждения. Если отёк в области послеоперационной раны может увеличить время её заживления, то отёк анастомоза может привести к анастомозиту с замедлением пассажа кишечного содержимого вплоть до развития послоперационного илеуса, либо провоцировать его несостоятельность.
По нашему мнению, само оперативное вмешательство, рассматриваемое в работе как тяжёлое повреждение, является удобной моделью для изучения стресс-реакции и стресс-ответа организма. Основное приемущество этой модели в том, что с большой точностью известно время начала повреждения (т.е. начало операции) и его окончание. Автор далёк от мнения, что подобная модификация мультимодальной анестезии-аналгезии решит все проблемы послеоперационного периода. Возможно, потребуется дополнительное применение катетерных технологий для продлённого орошения послеоперационной раны местными анестетиками.