Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 14
1.1 История изучения патогенеза атеросклероза 14
1.2 Факторы риска прогрессирования и развития атеросклероза 17
1.3 Воспалительная теория атеросклероза 20
1.4 Эндотоксин как индуктор воспаления при атеросклерозе 22
1.5 Методы оценки показателей системной эндотоксинемии 33
1.6 Заключение по обзору литературы 37
Глава 2 Материалы и методы исследования 40
2.1 Клинический материал 40
2.2 Методы лабораторной диагностики 41
2.3 Методы инструментальной диагностики 44
2.4 Методы статистической обработки 49
Глава 3 Результаты собственных исследований 52
3.1 Сравнение групп пациентов с группой здоровых добровольцев 52
3.2 Сравнение групп пациентов с разной степенью выраженности атеросклеротического поражения БЦА 63
3.3. Прогнозирование вклада различных факторов в распределение пациентов по группам по степени выраженности атеросклероза 68
3.4 Проспективный анализ атерогенеза 84
Заключение 92
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список литературы 103
Приложения 130
Приложение А 130
Приложение Б 131
- История изучения патогенеза атеросклероза
- Методы оценки показателей системной эндотоксинемии
- Сравнение групп пациентов с разной степенью выраженности атеросклеротического поражения БЦА
- Проспективный анализ атерогенеза
История изучения патогенеза атеросклероза
Термин атеросклероз (от греч. “athere” — кашица и “skleros” — твердый) введен в употребление лишь в 1904 году Феликсом Маршандом [Marchand F. 1904], хотя сам факт утолщения и уплотнения стенки крупных артерий был известен уже в древние времена. При рассмотрении исторических трудов, можно определить некоторые этапы в развитии теории атеросклероза. Первым учёным, который обнаружил (в 1755 году) жировые отложения в стенке сосуда, был А. Галлер. Далее эти исследования были продолжены австрийским патологом Рудольфом Вирховым, который даже предложил воспаление, как этиологический фактор повреждения сосудов в виде «инкрустации» фибрина и тромботических включений в стенку сосудов, описанную К. Ротиканским. Его работы продолжил Ю.Конгейм (1839-1884), который поддерживал идею участия хронического воспаления сосудистой стенки с исходом в жировую дистрофию, склероз и кальциноз [Бородулин В.И. 2013]. В 1883 году Ж.Лобштейн ввел в научную семантику термин «артериосклероз», который отражал на тот момент идею отсутствия единой теории патогенеза характерных изменений в стенке артерий. Первые морфологические данные об изменениях в стенке артерий с точки зрения развития атеросклероза были предложены немецким патологом Л. Ашоффом.
Он описывает морфологию типичных отложений холестерина в стенке артерий эластическо-мышечного типа. Наиболее подробное описание изменений сосудистой стенки при атеросклерозе принадлежит В.Д.Цинзерлингу и соавторам, впервые описавшим пять стадий атеросклероза (липoидoз, липoсклероз, атероматоз, атерoкальциноз, атерoматoзная язва). В середине 60-х годoв ХХ века А.Л.Мясниковым и А.М.Вихертoм была описана «дoлипидная стадия», отражающаяся в повреждении эндoтелиального слоя сосудов [Кухарчук В.В. 2010]. В 1908 году А.Игнатовский предложил первую модель отложения ОХС в стенке артерий кроликов, которым скармливали молоко и желтки яиц. В 1913 году эта модель была уточнена Н.Н.Аничковым и С.С.Халатовым, которые скармливали кроликам чистый холестерин, что авторы посчитали достаточным для формулировки холестериновой теории атеросклероза [Gofman J.W. 1950; Anichkov N.N. 1965], которая занимает одно из главенствующих положений по сей день [Anderson K.M. 1987; Grundy S.M. 2004]. Однако, развитие и прогрессирование атеросклероза отмечается как у людей с дислипидемией, так и без нее, как с наличием эпизодов повышения давления, так и при их отсутствии, а также даже у людей с кахексией [Коваленко В.Н. 2010; Glass C.K. 2001]. Имеется много спорных моментов относительно холестериновой теории атеросклероза на данный момент [Бондаренко В.М. 2001; Ravnskov U. 2002]. В исследованиях середины 90-х годов было отмечено отсутствие связи между гиперхолестеринемией и повышением смертности от ИБС [Orchard T.J. 1996; Steinberg D. 2005], или связь имела обратный характер [Shestov D.B. 1993], а в некоторых наблюдениях отмечалось, что при повышении содержания ОХС в кровотоке было снижение кардиальной и общей смертности, и даже признаки долгожительства [Schatz I.J. 2001]. И.В.Давыдовским было высказано предложение о неизбежном развитии атеросклероза, как естественном признаке старения [Давыдовский И.В. 1966]. Напротив, в 1984 году по результатам крупного рандомизированного двойного слепого исследования Coronary Primary Prevention Trial, где изучалось действие препарата, способного связывать желчные кислоты, снижение гиперхолестеринемии сопровождалось достоверным уменьшением риска развития ИБС тяжелого течения [Steinberg D. 2006; Hsia J. 2008]. С этого исследования началась эпоха изучения механизмов действия статинов и эра обширных исследований антилипидемической терапии [LaRosa J.C. 2005], результаты которых весьма противоречивы. В исследованиях Hеаrt Prоtеctiоn Studу и Mirасl (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) не отмечалось достоверное снижение концентрации ОХС среди групп пациентов, употребляющих статины [Stone N.J. 2013]. Однако, было выявлено снижение частоты развития осложнений ССЗ и замедление степени прогрессирования ИБС [Schwartz G.G. 2001; Chen S. 2015], что послужило толчком к изучению не самого ОХС в патогенезе атеросклероза, а его метаболитов и поиска новых возможных точек приложения терапии. Исследования перешли с уровня патоморфологии на изучение клинических, патофизиологических и биохимических аспектов процесса. В конце ХХ века американские ученые М.С.Браун и Дж.Л.Гольдстайн работали над выяснением механизмов регуляции метаболизма холестерина и открыли рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ХС ЛПНП) [Brown L. 1999; Reiner Z. 2011]. Следующим этапом изучения ХС ЛПНП было обнаружение факта, что не все липопротеины захватываются макрофагами, а только их модифицированная фракция [Кузнецов В.В. 2012; Harchaoui K.E. 2007], в то время как инкубация неизмененных ХС ЛПНП с макрофагами не приводит к образованию «пенистых клеток» [Memon R.A. 2000]. Данное открытие дало возможность связать холестериновую теорию с гипотезой «ответа на повреждение». Только нет вразумительного ответа на вопрос: какой агент «повреждает» (модифицирует) ХС ЛПНП?
На настоящий момент имеет общепризнанное значение две концепции атеросклероза: холестериновая (инфильтрационная) и концепция «повреждения эндотелия» [Ross R. 1976; Фефелова Е.В. 2013], которая в последствие получила название «эндотелиальная дисфункция» [Савельев В.С. 2009]. В рамках объединения этих двух концепций идет поиск новых факторов риска, расширяются наши представления о патогенезе атеросклероза, выдвигаются новые теории и проводится все большее число исследований. Однако, процесс познания истины затрудняется, по мнению профессора М.Ю. Яковлева, ангажированностью существенной части научного сообщества, которая прямо или косвенно финансируется фирмами-производителями, и отсутствием финансовой поддержки «независимых учёных». Быть может это и является причиной резкого заявления главного редактора очень авторитетного журнала Lancet о том, что половина публикаций является фальшивкой?
Методы оценки показателей системной эндотоксинемии
Поскольку избыток кишечных ЛПС в системной гемоциркуляции, (получивший название – ЭА) квалифицируется эндотоксиновой теорией физиологии и патологии [Яковлев М.Ю. и др. 1988, 1993, 2003, 2013, 2015] как предболезнь и/или общий фактор патогенеза заболеваний и синдромов, представляется крайне важным знание нормативных показателей СЭЕ, которые определялись сотрудниками Лаборатории Системной Эндотоксинемии и Шока НИОПП на протяжении последних 30 лет.
Идеальный анализ для оценки концентрации ЭТ плазмы крови должен определять ЛПС, который может стимулировать клетки хозяина. Тест должен быть высокочувствительным, чтобы определять небольшие концентрации ЛПС в плазме, стандартизированным, воспроизводимым, легко выполняемым, количественным, оператор-независимым, недорогим и быстрым в исполнении [Лиходед В.Г. 1994]. Ни один из известных методов определения ЭТ в полной мере не отвечает всем этим критериям, но каждый может быть полезен при определенных обстоятельствах.
Молекулы ЛПС различных Гр- гетерогенны. Эта вариабельность ограничивает интерпретацию результатов и часто не дает возможность достоверно сравнить значение концентрации ЭТ у разных людей [Boutagy N.E. 2016]. В плазме крови существует множество механизмов ферментной инактивации ЭТ, чтобы он не мог осуществить свою сигнализацию через TLR-4 и активировать врожденный иммунитет [Ding J. L. 2010]. Таким образом, определяемый уровень ЛПС показывает количество «неактивного» ЭТ, который может выполнять адаптивную функцию, поддерживающую иммунную систему, а не оказывать пирогенное или специфическое действие ЭТ на организм. Важно отметить, что ЛПС достигает периферической крови после прохода микроциркуляторной системы печени и легких [Wolter J. 1978; Пермяков Н.К. 1989а]. Также при использовании большинства тест-систем идет сравнение уровня ЭТ в плазме крови с уровнем ЛПС, растворенного в воде, что по своей сути тоже приводит к ошибкам. Например, уровни ЭТ в сыворотке могут быть недооценены из-за секвестрации внутри сгустков крови [Levin J. 1970; Зинкевич О.Д. 2000], поэтому предпочтительнее изучение уровня ЛПС плазмы крови, чем сыворотки, а использование антикоагулянтов во время забора плазмы может вызвать интерференцию с анализом лизата Limulus Amebocyte – ЛАЛ-тест (наиболее распространенный метод обнаружения ЭТ) [Gutsmann T. 2010]. Было предложено оценивать уровень LBP и растворимый кластер дифферненцировки-14 (sCD-14) в качестве маркеров активности ЛПС. Проведенные исследования показали взаимосвязь LBP с толщиной комплекса интима-медиа, артериальной жесткостью и риском смертности от ССЗ. Только до конца не ясно, отражает это показатель активности ЭТ или имеется прямое действие LBP [Serrano M. 2013]. Кроме того, ЛПС связанный с ХС ЛПВП или другими ингибиторами в циркулирующей крови, может опять стать биологически активным уже после того, как попадет в ткани и клетки периферических органов. Это представляет совсем неисследованную область действия ЭТ.
Имеется стандарт ВОЗ для определения уровня ЛПС, но большинство поставщиков эндотоксин-тест систем имеют собственную систему подготовки и обработки ЛПС Е.соli в качестве стандарта для анализа. Как подчеркивал N.E.Boutagy знание и контроль индивидуальных изменений уровня ЭТ плазмы крови должно быть более надежным методом диагностики динамики ЛПС, чем применение различных тест систем или сравнение с уровнем ЭТ у других индивидуумов. Семидесятые годы – это период начала применения ЛАЛ-теста, когда была выявлена возможность коагуляции гемолимфы краба Limulus polyphemus или Tachypleus при контакте с ЛПС любого происхождения [Kambayashi, J. 1991]. Данный тест является на настоящий момент самым широко применяемым и используется для скрининговой оценки. Может наблюдаться ложноположительный результат теста при наличии производных грибов рода Candida и некоторых других грибов, поэтому некоторые тест-системы были модифицированы или включают только рекомбинантный фактор ЭТ и хромогенный субстрат, что снижает чувствительность метода, но повышает специфичность [Bondarenko V.M. 2002]. Перед проведением ЛАЛ-теста плазму необходимо обработать, чтобы удалить ингибиторы. Существенным ограничением использования хромогенных модификаций ЛАЛ-теста для количественного определения концентрации ЛПС являются индивидуальные и приобретённые различия в концентрации билирубина в крови, которые могут искажать результаты анализа [Hughes G.R.V. 1983]. Таких недостатков лишен ЛАЛ-теста в модификации («Микро-ЛАЛ-тест»), потому что происходит оценка концентрации ЭТ полуколичественным методом кристаллографии, а не за счет спектрографии [Патент РФ №2169367]. Иная модификация ЛАЛ-теста: метод под названием ELISA, где возможно определение только О-антигена за счет связывания в лунках, покрытых специфическими АТ, с полисахаридной частью молекулы ЛПС [O Shaughnessy C.M. 2013]. Этот метод при сопоставлении с ЛАЛ-тестом давал настолько различные результаты, что было выдвинуто предположение, что в общем кровотоке содержится как целая молекула ЭТ, так и отдельно ее гидрофильная и гидрофобные части. Получалось, что ЛАЛ-тест определяет гидрофобную часть, общую для всех молекул ЛПС, а метод ELISA специфическую гидрофильную, в зависимости от сенсибилизации плашек, но не дает представления об общей концентрации ЭТ в системном кровотоке [Trebicka E. 2013]. Этот метод все равно остается в практике, так как имеется необходимость в определении специфичных ЛПС.
Имеются альтернативные тест системы для определения уровня ЛПС: тест ЕАА с применением хемолюминисценции активированных нейтрофилов [Gnauck A. 2016]. Метод основан на разнице степени свечения пробирок в зависимости от обнаружения АТ-ЛПС на поверхности ПЯЛ и концентрации свободного ЛПС. Максимальное свечение наблюдается при одновременном обнаружении в пробе АТ-содержащих нейтрофилов и свободного ЭТ. Нo параметры являются взаимозависимыми и тест часто выдает спорные результаты. Иным примером является «ЛПС-тест-ИФА» [Лиходед В.Г. 2007, 2010]. В данном анализе определяется ЛПС, связанный с ПЯЛ. Количественная оценка производится с применением меченных АТ к универсальной, общей для всех ЭТ частице – липиду А (ЛПС Re-хемотипа). Количественное выражение полученных данных осуществляется в процентах, которые отражают выявленные ЭТ-позитивные ПЯЛ и резервные возможности гранулоцитов связывать ЛПС in vitro. Этот метод крайне информативен и имеет высокие корреляции между степенью выраженности атеросклероза и количеством меченых ПЯЛ, но методология проведения исследования трудоемкая, требует многократных окрасок мазков крови с увеличением продолжительности исследования и не может быть с легкостью применена как рутинное исследование в практике.
Вышеизложенные методы определения концентрации ЭТ в общем кровотоке дают возможность оценки общего уровня ЛПС (без учета видоспецифичности), что очень важно при проведении клинических исследований. Но знание только концентрации этого вещества не отражает роль СЭЕ в общей патологии, необходимо учитывать и активность АЭИ [Яковлев М.Ю. 2013].
Для оценки активности АЭИ на данный момент запатентовано два метода: СОИС-ИФА [Патенты РФ №2609763, №2011993] и меченные АТ [Гордиенко А.И. 2019]. Первый базируется на определении АТ к двум формам молекулы ЛПС: гидрофобной (лишённой полисахаридной части) и гидрофильной (полной молекуле ЭТ) энтеробактерий и соотношении этих двух показателей. Второй – основан на определении отдельно уровней IgG и IgM к ядру ЛПС. Выбор антигенов ядра ЛПС был неслучаен, поскольку структура ядра хорошо сохраняется и титры АТ к липиду А стабильны с течением времени в полученной плазме. Эти два метода оценки активности АЭИ дополняют друг друга, но первый предпочтительнее по информативности и доступности. Анализ нейтрализации ЭТ (ENA) определяет ЛПС-связывающую способность плазмы. Плазму инкубируют с известным количеством ЭТ и затем оценивают какое количество ЛПС осталось нетронутым. Ученые сделали вывод, что чем меньше осталось ЭТ, тем активнее работает АЭИ [Gunti S. 2015]. Но данный анализ не дает ответа, истинно ли уменьшается количество ЛПС за счет активации клеток иммунной системы или идет связь с LPB, который может снижать биологические свойства ЭТ.
Резюмируя, представляется возможным констатировать, что для изучения роли СЭЕ в атерогенезе и определения способности того или иного препарата или процедуры (равно как и их сочетания) предупреждать развитие и/или прогрессирование заболеваний атеросклеротической природы необходимо мониторировать как показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке, так и активности АЭИ.
Сравнение групп пациентов с разной степенью выраженности атеросклеротического поражения БЦА
В данном разделе представлены результаты статистического анализа различий между пациентами с нарушенными показателями липидного профиля, относящиеся к одной группе риска по шкале SCORE, с разной степенью выраженности поражения стенки БЦА. Так как пациенты из группы «Контроль» существенно отличаются от остальных лиц из других групп, то интересно рассмотреть более тонкие различия между оставшимися тремя группами.
В таблице 8 и на рисунках 13, 14 представлены результаты статистического анализа сравнения различий между пациентами из разных групп по состоянию стенки по общепризнанным факторам риска развития ССЗ: возраст, курение, наличие АГ, пол.
Пациенты из группы «АСБ» существенно старше пациентов из группы «ИС», поэтому было принято решение о делении пациентов относительно медианы по возрасту (55 лет). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что в группах «АСБ» и «ТИМ» существенно больше доля пациентов в возрасте старше 55 лет.
АГ чаще встречается в группе «АСБ» по сравнению с группой «ТИМ» (60% vs 40% соответственно), и чаще в группе «ТИМ» по сравнению с группой «ИС» (40% vs 26% соответственно). Группы эквивалентны по полу и нет статистической значимости различий по числу курящих пациентов.
Представленные выше результаты позволяют сделать вывод, что общепризнанные факторы, повышающие ССР, не дают нам возможность прогнозировать состояние стенки БЦА. Даже наоборот, отмечается наиболее число курящих и лиц мужского пола в группе с неизмененной стенкой сонных артерий (группа «ИС»).
Если оценивать результаты с позиции холестериновой теории атеросклероза, то показатели липидного профиля должны быть более информативны для выявления различий между обследуемыми из групп одной категории ССР (таблица 9).
По концентрации показателей липидного профиля пациенты из различных групп не отличаются. Однако, наибольшее количество пациентов с нормальным значением ОХС (ниже 5,3 ммоль/л) наблюдается в группе «ТИМ», среди этих же пациентов наибольшее количество пациентов с нормальными значениями ХС ЛПНП (до 3,0 ммоль/л). По показателям ХС ЛПВП, ТГ и ИА пациенты в группах не отличаются.
В таблицах 10 и 11 представлены выявленные различия среди пациентов из разных групп по показателям СЭЕ.
Концентрация ЭТ существенно выше у пациентов из группы «АСБ» по сравнению с пациентами из группы «ТИМ», а пациенты из группы «ИС» не отличается по концентрации ЭТ ни от одной, ни от другой группы, занимая промежуточное положение. Наибольшая доля пациентов с ЭТ выше 1,0 EU/мл отмечается в группе «АСБ». Разница концентраций АТ-ЛПС-ФОБ имеет статистическую значимость между пациентами из группы «АСБ» и группы «ИС»: в группе «АСБ» самая низкая концентрация АТ-ЛПС-ФОБ. Среди них же самое большое количество пациентов со значением АТ-ЛПС-ФОБ ниже референтных, а самое большое количество пациентов с нормальным и высоким уровнем АТ-ЛПС-ФОБ у пациентов из группы «ИС». По концентрации и количеству пациентов в группах по показателю АТ-ЛПС-ФИЛ пациенты не имели различий.
Выявленные нами различия не дают возможность определить, какой из факторов имеет более весомый вклад в распределение пациентов в группы по степени выраженности атеросклеротического процесса. А это могло бы дать возможность быстро проводить диагностику новых пациентов с правильным распределением в группы риска без использования технологий по визуализации состояния стенки артерий.
Проспективный анализ атерогенеза
Следующим этапом изучения роли СЭЕ в атерогенезе было проспективное наблюдение за пациентами через 18-24 месяца от первого исследования с целью определения вклада ЭТ и активности АЭИ (АТ-ЛПС) в прогрессирование атеросклероза. Под наблюдением осталось 42 пациента без значимых изменений в образе жизни, с соответствующими критериям включения и исключения из исследования. Из числа всех обследуемых не было пациентов с развитием фатальных осложнений или появлением клинических симптомов болезней атеросклеротической природы.
С целью применения визуализирующих методик разработано несколько протоколов конечных точек, поскольку до настоящего времени нет единого мнения, какие именно параметры УЗДГ БЦА оценивать в динамике [Salonen, J.T. 1993]. Большинство исследований поддерживает идею, что необходимо рассчитывать среднюю максимальную толщину комплекса интима-медиа, полученную путем измерения в 12 точках и применять именно эти расчетные данные для контроля фармакотерапии и в прогрессивных исследованиях [Nambi, V. 2010]. Поскольку мы оценивали процесс атерогенеза с позиции воспаления, для которого характерно волнообразное течение, то сочли целесообразным провести сравнение по конкретным участкам артерии, где в прошлых исследованиях были выявлены изменения.
Все пациенты в зависимости от динамики ультразвуковых изменений стенки артерий были разделены на три группы: «Улучшение», «Ухудшение», «Без изменений». Для пациентов группы «Улучшение» (8 человек) было характерно или снижение степени стенозирования более чем на 5% от первичной точки исследования, или нормализация структуры стенки с визуализацией анэхогенного слоя медиа при повторном осмотре. У пациентов группы «Ухудшение» (10 человек) отмечалось или формирование атеросклеротической бляшки для обследуемых из группы «ТИМ», или нарастание степени стенозирования более 5% от исходного состояния для пациентов из группы «АСБ», или нарушение трехслойной структуры с развитием уплотнения и утолщения стенки для пациентов из группы «ИС». Третью группу («Без изменений», 24 человека) составили пациенты без динамических изменений стенки артерии. Следует отметить, что в течение 18-24 месяцев у пациентов группы «ИС» не отмечалось прогрессирования атеросклероза с развитием атеросклеротической бляшки.
В таблице 24 представлено распределение пациентов по группам второго этапа исследования относительно исходного состояния стенки.Результаты исследования, приведённые в таблице 24, позволяют заключить, что значимые различия между группами отсутствуют. Регресс атеросклеротических изменений или наоборот прогрессирование атеросклероза не зависели от исходного состояния стенки.
В таблице 25 представлены результаты статистического анализа сравнения пациентов, включенных во второй этап исследования, по общепризнанным факторам риска развития атеросклероза при первом осмотре.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что значимых различий между пациентами с разной динамикой состояния стенки по общепризнанным факторам риска прогрессирования атеросклероза не обнаружено.
В таблице 26 представлены различия показателей липидного профиля для пациентов с динамическими изменениями при первичном осмотре.
Значимых различий между пациентами по показателям липидного профиля при первичном осмотре не выявлено.
В таблице 27 представлены различия показателей СЭЕ для пациентов с динамическими изменениями при первичном осмотре.
Результаты исследования, приведённые в таблице 27, свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между группами по параметрам СЭЕ. У всех пациентов при первичном осмотре отмечалось повышение концентрации ЭТ выше референтных значений нормы и снижение концентрации АТ-ЛПС.
На основании выявленных изменений можно сделать вывод о том, что ХС ЛПНП выше нормативных показателей встречается чаще в группе пациентов с улучшением и без изменения состояния стенки. По остальным показателям липидного профиля пациенты с разной динамикой состояния стенки не отличались.
На основании таблицы 29 можно сделать вывод о том, что при повторном исследовании отмечены различия по концентрации ЛПС и АТ-ЛПС-ФОБ. Выявлено, что ЭТ снизился до нормативных значений у всех пациентов из группы «Улучшение» (100%) и у большинства пациентов группы «Ухудшение» (70%). Степень снижения концентрации ЭТ в группе «Улучшение» максимальная и составила -0,65[-0,79; -0,15] Eu/мл, в то время как в группе «Ухудшение» концентрация снизилась в два раза меньше (-0,3 [-1,21; 0,0] Eu/мл), хотя критерий статистической значимости не был достигнут (р=0,058). Концентрация АТ к ЛПС так же максимально снизилась у пациентов из группы «Улучшение»: к гидрофобной части динамика составила -61,0 [-135,0; 9,0] у.е.о.п., к гидрофильной части -31,0 [-124,75; 62,0] у.е.о.п. В группе «Ухудшение» дельта АТ-ЛПС-ФОБ имела меньшую степень снижения, а к гидрофильной и вовсе положительный прирост. В группе «Без изменений» дельта по ЭТ отсутствует (0,0 [-0,3; 0,6] Eu/мл), а по концентрации АТ-ЛПС отмечается прирост обоих показателей.
Выявленные нами изменения концентрации ЛПС у пациентов с улучшением структуры стенки открывают возможность коррекции болезней атеросклеротической природы за счет влияния на показатели СЭЕ. При этом можно отметить, что выявлена динамика именно АТ-ЛПС-ФОБ в ответ на высокий уровень ЭТ в общем кровотоке. При сопоставлении степени снижения концентрации АТ-ЛПС-ФОБ с динамикой концентрации ЛПС, максимальные цифры были в группе «Улучшение» по обоим показателям. В группе «Ухудшение» степень снижения обоих параметров имела средние значения и была сопоставима. В группе «Без изменений» дельта по ЭТ отсутствует, а по уровню АТ-ЛПС-ФОБ отмечается прирост показателя (5,0). Сочетание таких факторов, как снижение концентрации ЭТ при наблюдаемом уменьшении уровня АТ-ЛПС-ФОБ, отражает реакцию АЭИ на ЭА и может объяснять волнообразный характер атеросклероза. Надеемся, что дальнейшее динамическое наблюдение за пациентами (на протяжении 2-х и более лет) позволит установить логарифмическое влияние концентрации ЛПС и АТ-ЛПС на показатели липидного профиля и атерогенез. Выявленные закономерности и тенденции обнаружили важную роль активности АЭИ в предупреждении прогрессирования атеросклеротического процесса и/или его регресса.