Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении эндокринной офтальмопатии 14
1.1. Патогенез повреждения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки 14
1.2. Морфофункциональная характеристика орбитальных фибробластов 19
1.3. Роль некоторых сывороточных маркеров в развитии и прогрессии эндокринной офтальмопатии 25
1.4. Современные методы диагностики и лечения 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Объем исследования и общая характеристика материала 54
2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования 61
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 67
Глава 3. Результаты собственных исследований 69
3.1. Уровень антител к рецептору тиреотропного гормона, интерлейкинов-17, -23 при различных фазах активности эндокринной офтальмопатии 69
3.2. Концентрация сульфатированных гликозаминогликанов, матриксных металлопротеиназ-1, -13 и их тканевого ингибитора 1 типа у больных с эндокринной офтальмопатией 74
3.3. Содержание ВВ-изоформы тромбоцитарного фактора роста у пациентов с разной активностью эндокринной офтальмопатии 80
3.4. Концентрация растворимой формы молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 при эндокринной офтальмопатии 82
3.5. Корреляционные взаимоотношения между изучаемыми лабораторными показателями 85
3.6. Диагностическая модель активной фазы эндокринной офтальмопатии 89
Обсуждение результатов исследования 97
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Патогенез повреждения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки
- Современные методы диагностики и лечения
- Уровень антител к рецептору тиреотропного гормона, интерлейкинов-17, -23 при различных фазах активности эндокринной офтальмопатии
- Диагностическая модель активной фазы эндокринной офтальмопатии
Патогенез повреждения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является хроническим аутоиммунным заболеванием орбиты, которое характеризуется отеком и лейкоцитарной инфильтрацией глазодвигательных мышц и/или ретробульбарной клетчатки с дальнейшим формированием фиброза [7, 31, 54, 59, 77, 79]. Впервые поражение мягких тканей орбиты у больных с диффузным токсическим зобом (болезнь Базедова, болезнь Грейвса) и экзофтальмом описал R. Graves в 1853 году. Несмотря на более чем полуторавековую историю, этиология и патогенез заболевания остается не в полной мере изученным [6, 51, 76, 79, 132, 173, 204, 205]. Именно поэтому в литературе можно встретить множество синонимов данной патологии: тиреотоксический экзофтальм, тиреоидное заболевание глаз, тиреотропный экзофтальм, офтальмопатия Грейвса, отечный экзофтальм, эндокринный экзофтальм, инфильтративная офтальмопатия, эутиреоидная болезнь Грейвса, нейродистрофический экзофтальм, дистиреоидная офтальмопатия, тиреоид-ассоциированная офтальмопатия, экзофтальмическая офтальмопатия, эутиреоидная офтальмопатия, злокачественный экзофтальм [77, 155, 162, 173, 205]. В отечественной литературе остановились на термине «эндокринная офтальмопатия», при котором аутоиммунный воспалительный процесс в мягких ретробульбарных тканях может развиться при различном тиреоидном статусе [7, 23, 31, 54, 59].
Согласно данным разных авторов в 80-90% случаев заболевание сочетается с тиреоидной дисфункцией, а в 15-18,5% развивается на фоне эутиреоза (эутиреоидная болезнь Грейвса) [7, 54, 59, 159]. Заболеваемость достигает 14 человек на 100 000 населения или 0,8-1,2% в популяции [7, 54, 59, 141, 159]. Во многих исследованиях доказано, что женщины заболевают ЭОП чаще мужчин [7, 40, 54, 76, 141, 205]. Однако у мужчин и пациентов старше 50 лет болезнь часто протекает в более тяжелой форме [162, 205]. Обнаружено два возрастных пика заболеваемости, имеющие гендерные различия: для мужчин 45-49 лет и 65-69 лет, а для женщин 40-44 года и 60-64 года [31, 54].
В настоящее время ЭОП рассматривается как мультифакториальное заболевание без выявленного триггера в развитии иммуномедиаторного воспаления мягких тканей орбиты. Существуют доказанные факторы риска, способствующие возникновению и прогрессии патологического процесса, к которым относятся курение, стресс, дефицит витамина Д, интоксикация, облучение, неблагоприятные факторы внешней среды, инфекции [54, 59, 76, 79, 132, 162, 179, 182, 211]. Под влиянием данных факторов риска у генетически предрасположенных лиц на мембране орбитальных фибробластов экспрессируются аутоантигены в виде измененных внеклеточных участков рецептора к тиреотропному гормону (TSHR - thyroid stimulating hormone receptor) [3, 113, 205].
В исследовании in vitro было выявлено, что одновременное влияние курения и тканевой гипоксии увеличивало выработку интерлейкина-1 (IL-1 – interleukin-1) и гиалуроной кислоты фибробластами орбиты, что способствовало развитию отека мягких тканей орбиты и усилению адипогенеза [179].
Некоторые авторы предлагают вирусную этиологию возникновения ЭОП [58, 60, 94, 97, 151, 199]. Выявлена активация аутоиммунного воспалительного процесса в орбите после вспышки гриппа H1N1 в 2010 году [58]. В зарубежной литературе описаны взаимосвязи между возникновением ЭОП и инфицированием ретровирусом, энтеровирусом, вирусом гепатита С и В, парвовирусом В19, хантаан вирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом герпеса [60, 94, 97, 151, 199].
Пациенты с дисфункцией щитовидной железы как с некомпенсированным тиреотоксикозом, так и с гипотиреозом чаще имеют более тяжелую форму болезни [31, 95, 132, 168]. Тиреостатическое лечение и тиреоидэктомия практически не влияют на течение заболевания, в то время как лечение с использованием радиоактивного йода способствует возникновению и прогрессированию ЭОП в 33-39% случаях [79, 132, 162, 198, 201].
В настоящее время существует две теории патогенеза поражения глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки [51]. По мнению одних авторов, инфильтрация мягких орбитальных тканей активированными лейкоцитами связана с перекрестным реагированием антител с рецепторами к тиреотропному гормону на поверхности фибробластов орбиты и тимоцитов на фоне тиреоидной дисфункции [76, 77, 78, 141, 168]. Согласно другой теории, ЭОП рассматривается как самостоятельное заболевание (эутиреоидная болезнь Грейвса), возникающее под влиянием пусковых факторов, при котором у генетически предрасположенных лиц происходит экспрессия антигенов на мембране орбитальных фибробластов с активацией аутоиммунного воспалительного процесса [3, 6, 31].
Проведенные исследования доказывают ключевое значение фибробластов ретробульбарной ткани, у которых обнаружены матричные РНК, кодирующие внеклеточную часть рецептора к тиреотропному гормону (TSHR – thyroid stimulating hormone receptor (thyrotropin receptor)) [1, 48, 98, 103, 155, 173, 188]. TSHR относится к семейству мембранных рецепторов, сопряженных с G-белками. Он содержит две субъединицы: внеклеточную А-субъединицу, связанную через шарнирную область с трансмембральной В субъединицей. Зрелый рецептор, благодаря наличию на внеклеточной А-субъединице участков, богатых лейцином (LLRs – leucine rich repeating), имеет высокую аффинность к тиреотропному гормону. Кроме того, эти области обладают высоким сродством и к патологическим антителам к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) [77, 102, 147].
В патогенезе ЭОП важную роль имеют аутоактивные Т-лимфоциты, которые начинают перекрестно реагировать с антигенами, общими как для тканей щитовидной железы, так и для орбиты [51, 77]. В-лимфоциты, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и макрофаги способствуют формированию клеточной инфильтрации экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки [76]. Кроме того, присутствующий при ЭОП антигенспецифический дефект Т-супрессоров ускоряет пролиферацию аутоактивных клонов Т-хелперов, действие которых направлено против аутоантигенов щитовидной железы и мягких тканей орбиты. Увеличение Т-хелперов 2 типа стимулирует продукцию аутоантител В-лимфоцитами, в том числе и аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (TRAbs – thyrotropin receptor antibodies) [76, 121].
TRAbs относятся к иммуноглобулинам класса G1 и представлены гетерогенной группой, которая в зависимости от функциональной принадлежности подразделяется на антитела, блокирующие рецептор к тиреотропному гормону (TBAbs - thyroid blocking antibodies), антитела, стимулирующие рецептор к тиреотропному гормону (TSAbs – thyroid stimulating antibodies) и нейтральные антитела [135].
Тиреотропный гормон и TSAbs имеют схожие механизмы влияния на рецептор к тиреотропному гормону (TSHR), включающие активацию аденилатциклазы с повышение продукции тироцитами циклической аденозинмонофосфаты (цАМФ). В тканях щитовидной железы данные антитела стимулируют пролиферацию фолликулярного эпителия и высвобождение гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) [135]. TBAbs дезактивируют TSHR и могут иметь значение в патогенезе атрофии тканей щитовидной железы и развитии гипотиреоза у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом [135].
Подкласс TSAbs наиболее значим в патогенезе ЭОП. Данные антитела связываясь с патологическими TSHR на мембране орбитальных фибробластов, активируют внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR и аденилатциклазу с дальнейшим увеличением продукции цАМФ и продукцию цитокинов. PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (AKT) и протеинкиназа mTOR, относится к одним из универсальных сигнальных путей и отвечает за рост, пролиферацию и усиление метаболизма клеток. При ЭОП TSAbs стимулируют выработку медиаторов, регулирующих локальный воспалительный ответ, адипогенез и пролиферацию в мягких тканях орбиты, а также синтез орбитальными фибробластами компонентов внеклеточного матрикса [76, 77, 135, 155]. Титр данных антител напрямую коррелирует с активностью иммуномедиаторного воспаления в орбите и снижается после лечения тиреостатиками [1, 135, 162, 177].
Современные методы диагностики и лечения
ЭОП характеризуется хроническим рецидивирующим течением с обширным диапазоном клинических проявлений. Наиболее трудны для диагностики ранние периоды заболевания со слабовыраженной или стертой симптоматикой, а также атипичные варианты без нарушения функции щитовидной железы [50]. Эти данные подтверждают наличие сложностей в своевременной диагностике и выборе терапевтической тактики в конкретном клиническом случае [6, 26, 54, 59, 77, 79]. Именно поэтому в литературе представлены различные показатели эффективности лечения данной патологии [168, 169].
Клинические проявления
Исследование пациента начинается с оценки специфических клинических симптомов [50]. Наиболее частыми жалобами являются фотофобия, слезотечение, сухость и покраснения глаз, диплопия и чувство давления за глазами [6, 54, 59]. В 3-5% случаев заболевание имеет тяжелое течение и может сопровождаться выраженным снижением остроты зрения, сильной ретробульбарной болью и изъязвлением роговицы [14, 23, 76].
Формирование рестриктивной миопатии обусловлено повреждением мягких ретробульбарных тканей вследствие аутоиммунного воспалительного процесса и отека с накоплением GAG [76]. Из шести экстраокулярных мышц, чаще поражаются нижняя, медиальная и верхняя прямые мышцы [128]. Прогрессирующее хроническое воспаление в орбите в последующем может приводить к развитию фиброза глазодвигательных мышц и/или ретробульбарной клетчатки, что выражается в виде ограничения движения глазных яблок и развития постоянной диплопии и страбизма. В некоторых случаях экстраокулярный мышечный фиброз может приводить к хронической офтальмогипертензии [128].
Офтальмологическое обследование включает осмотр, биомикроскопию, визометрию, тонометрию, периметрию и определение цветоощущения (полихроматические таблицы Рабкина) [6, 54, 59]. По показаниям возможно проведение биометрии глазных яблок (А-скан), оптической когерентной томографии дисков зрительных нервов и пахиметрии [26].
Выбор стратегии лечения зависит от уточнения стадии, фазы активности и степени тяжести заболевания [50]. В настоящее время существует множество классификаций оценки активности и тяжести течения болезни, основанные на бальной системе с учетом данных инструментальных обследований и клинических симптомов (EUGOGO, CAS и др.) [79].
Следует отметить, что попытки количественной оценки степени поражения мягких тканей орбиты носят достаточно приблизительный характер [26, 141] Так, например, пациенты с незначительными клиническими проявлениями попадают по числу баллов в группу лиц с неактивной фазой, в то время у них могут присутствовать отдельные симптомы, свидетельствующие о продолжающейся активности воспалительного процесса. Данные пациенты относятся к промежуточной фазе активности, и именно в этой группе возможны риски по неправильному выбору терапевтической тактики [40]. Кроме того, возможны варианты подострого течения с самопроизвольным разрешением воспалительного процесса на фоне коррекции функции щитовидной железы [79].
Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография орбит
В литературе встречается значительное число работ, посвященных изучению изменений мягкотканого содержимого орбиты при ЭОП. Однако, большинство работ носит описательный характер и не дает прогноза по исходу и возможным осложнениям заболевания. По протоколов данным компьютерной томографии орбит (КТ орбит) описывают длину глазного яблока, толщину экстраокулярных мышц и зрительного нерва, КТ-проптоз, а также объем ретробульбарной клетчатки [34, 40, 50, 92]. Кроме того, в отличие от магнитно-резонансной томографии (МРТ), КТ орбит позволяет оценить рентгенологическую плотность мягких ретробульбарных тканей, что помогает диффенцировать отек от фиброза [109].
Согласно проведенным исследованиям по анализу протоколов КТ орбит, чаще поражается нижняя прямая мышца [40, 92]. При этом морфологические изменения определенных глазодвигательных мышц напрямую коррелируют с клинической симптоматикой в виде экзофтальма, страбизма, ограничения подвижности глазных яблок и диплопии. Кроме того, возможно применение рентгенологических маркеров для определения степени тяжести и активности воспалительного инфильтративного процесса в орбите [40]. Lee J.Y. и соавт. выявили прямую зависимость между углом косоглазия и толщиной экстраокулярных мышц по данным КТ орбит у пациентов с ЭОП [93]. Тем не менее, существуют ограничения в многократном применении данного метода диагностики из-за наличия высокой лучевой нагрузки.
Мультиспиральная компьютерная томография орбит (МСКТ орбит) имеет преимущества перед стандартной КТ орбит, к которым относятся: получение ультратонких срезов, быстрота исследования (5-30 минут), а также меньший уровень рентгеновского облучения пациента [109]. Кроме того, МСКТ позволяет одновременно визуализировать костные и мягкотканые структуры в трехмерной проекции с построением объемной реконструкции орбиты, что помогает объективно дифференцировать причину развития экзофтальма [93].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) применима для изучения мягких тканей и является довольно безопасным методом диагностики. Tachibana S. и соавт. предложили использовать МРТ орбит для определения активности ЭОП, сопоставляя полученные данные с CAS (Clinical Activity Score - шкала клинической активности) [152]. Помимо этого, МРТ орбит является информативной для измерения степени давления экстраокулярных мышц на зрительный нерв и прогнозирования развития оптической нейропатии [164]. Тем не менее, применение данного метода в диагностике ЭОП ограничено в виду того, что МРТ не измеряет плотность мягких тканей.
Иммунологические исследования
В настоящее время иммунологические исследования относятся к перспективным направлениям в диагностике активности ЭОП [26]. Антитела к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) активируют продукцию медиаторов, регулирующих адипогенез, локальный воспалительный ответ и пролиферацию фибробластов в мягких тканях орбиты [155]. Поэтому уровень TSAbs используют в качестве специфического маркера активности заболевания [1, 27, 79]. Антитела к тиреоглобулину и тиреоидпероксидазе в 50% и 90% случаев соответственно могут коррелировать с возникновением ЭОП [27, 168].
В исследовании Martin C.S. и соавт. было отмечено, что у больных с ЭОП, имеющих повышенный уровнь иммунолобулина G4, выше титр антител к тиреиодпероксидазе и рецептору к тиреотропному гормону в сыворотке крови. Отписанные изменения чаще встречаются в более молодом возрасте и сопровождаются компенсированным тиреотоксикозом. Данные пациенты нуждаются в более коротком курсе пульс-терапии глюкокортикостероидами [172].
Терапия ЭОП проводится офтальмологом совместно с эндокринологом и зависит от стадии и фазы активности аутоиммунной агрессии в мягких тканях орбиты, а также степени нарушения функции щитовидной железы [42]. Учитывая наличие трудностей в ранней диагностике данного заболевания, не в полной мере определены критерии оценки эффективности проводимого лечения [43, 79, 169, 208].
Уровень антител к рецептору тиреотропного гормона, интерлейкинов-17, -23 при различных фазах активности эндокринной офтальмопатии
Начальным этапом исследования было изучение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) в сыворотке крови. Нами было выявлено, что все пациенты группы контроля и сравнения имели отрицательный титр TSAbs (ниже 1,5 МЕд/л). У пациентов с патологией щитовидной железы уровень данных антител был в 10 раз выше, чем в контроле, но различия не были статистически значимы (р=0,5387) (табл. 8) [45].
Уровень TSAbs был выше при всех фазах активности ЭОП по сравнению с контролем и группой сравнения (р 0,05). Все пациенты с активной фазой ЭОП имели высокое содержание TSAbs. После проведения пульс-терапии метилпреднизолоном титр антител снижался на 93,13% (р 0,001). В группе пациентов с неактивной фазой в стадии фиброза экстаокулярных мышц и/или ретробульбарной клетчатки концентрация данных антител снижена на 97% (р 0,001) по сравнению с активной ЭОП до лечения (табл. 8) [45]. Полученные нами данные по титру TSAbs сопоставимы с результатами других исследований и дополняют клининико-рентгенологические критерии соответствия пациентов выбранной группе исследования.
У пациентов контрольной группы уровень IL-17 в сыворотке крови составил 1,27 [0; 2,33] пг/мл. Обнаружено, что концентрации IL–17 увеличена в 7,8 раз в группе сравнения с аутоиммунной патологией щитовидной железы и в 5,3 раза в активную фазу ЭОП до проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами (ГКС) по сравнению с контролем (р 0,001). Анализируя уровень IL-17 в группе сравнения и у пациентов с активной ЭОП до лечения обнаружено, что он не имел статистически значимых различий (р=0,21). После проведения пульс-терапии ГКС данный интерлейкин приближался к нулевому показателю (р 0,001). У пациентов с неактивной формой ЭОП в стадии фиброза уровень IL–17 соответствовал референсным значениям контрольной группы (р=0,35) (табл. 8, рис. 9) [46].
Значение IL-23 в контрольной группе составило 0,34 [0; 2,11] пг/мл. Содержание данного интерлейкина в группе сравнения и у пациентов с активной фазой ЭОП до и после проведения пульс-терапии ГКС не отличалось от контроля (р 0,05) [46].
Обращает на себя внимание повышенная концентрация IL-23 в группе с неактивной фазой ЭОП в стадии фиброза мягких ретробульбарных тканей. Уровень IL-23 был в 12 раз выше, чем в контрольной группе (р 0,001), в 6,94 раза выше, чем в группе сравнения (р 0,05) и в 9,76 раз выше по сравнению с активной фазой ЭОП до и после пульс-терапии ГКС (р 0,05) (табл. 8, рис. 10) [46].
В дальнейшем был проведен анализ корреляционных связей между уровнем изучаемых лабораторных показателей в сыворотке крови и активностью ЭОП (CAS3), результаты которого приведены в таблице 9. Установлено наличие прямых сильных связей (г=0,77) между повышением TSAbs выше или равным 1,5 МЕд/л и усилением активности заболевания. Выявлены прямые средние по силе связи (г=0,59) между повышением концентрации IL-17 выше 3,5 пг/мл и активностью аутоиммунной агрессии в орбите при ЭОП (р 0,001) [46].
В ходе исследования не выявлено наличие корреляционных связей между IL-17 и IL-23 (r=0,24; р=0,1948). Зависимости между повышением уровня IL-23 и TSAbs, а также активностью ЭОП (CAS3) не установлено (p 0,05) [46].
Все пациенты с активной стадией ЭОП (CAS3) имели положительный титр TSAbs выше или равный 1,5 МЕд/л. 15% пациентов с неактивной стадией ЭОП (CAS 3) были ложнопозитивными по содержанию TSAbs в сыворотке крови (2=33,03, р 0,001) [49].
Частота регистрации пациентов с активной стадией ЭОП (CAS3) и концентрацией IL-17 выше 3,5 пг/мл в сыворотке крови составила 75%, а с неактивной стадией ЭОП (CAS 3) и уровнем IL-17 ниже или равным 3,5 пг/мл – 87% (2=19,21, р 0,001).
У пациентов, имеющих концентрацию IL-17 в сыворотке крови выше 3,5 пг/мл, относительный риск возникновения активной ЭОП составил 7,3 (95% ДИ, 2,72-19,73). Отношение шансов развития активной формы заболевания равнялось 20 (95% ДИ, 4,83-82,75).
Таким образом, изменение уровня TSAbs и IL-17 в сыворотке крови является одним из показателей состояния аутоиммунитета при ЭОП и напрямую коррелирует с клиническими проявлениями и активностью заболевания (р 0,001) [46].
Одним из возможных патогенетических механизмов влияния пульс-терапии ГКС на аутоиммунное воспаление при ЭОП является снижение выработки аутоиммунного IL-17 практически до нулевых значений. Также после проведения пульс-терапии ГКС уровень TSAbs значительно снижался по сравнению с активной фазой ЭОП (р 0,001) [46].
Уровень IL-23 был значительно повышен в подгруппе пациентов с неактивной фазой ЭОП в стадии фиброза экстраокулярных мышц и/или ретробульбарной клетчатки (р 0,05) [46].
Диагностическая модель активной фазы эндокринной офтальмопатии
На основе оценки вклада каждого изучаемого лабораторного показателя в различные фазы активности аутоиммунного воспаления в орбите и проведенного корреляционного анализа выбраны 4 наиболее значимых критерия для расчета диагностической модели активной фазы ЭОП при помощи линейного дискриминантного анализа Фишера (табл. 18).
Затем проводился расчет коэффициентов дискриминантной функции f 1 и f 2, результаты которого представлены в таблице 19.
Для оценки чувствительности и специфичности диагностической модели была построена матрица классификаций (табл. 20) [33].
На момент обследования: уровень Т4 свободного – 36,18 пмоль/л, тиреотропного гормона – 0,03 мкМЕ/мл; по данным ультразвукового исследования объем щитовидной железы – 12,4 см3; КТ орбит - утолщение верхних, медиальных и нижних прямых глазодвигательных мышц, признаки инфильтрации ретробульбарной клетчатки.
Объективно: умеренный экзофтальм обоих глаз, объем движения глаз ограничен кнутри, диплопии нет, симптом Грефе положительный, смыкание век неполное, тремор закрытых век, чувствительность роговицы сохранена. Биомикроскоскопия (OU): выраженный отек и покраснение век, нестабильность слезной пленки, выраженная коньюктивальная инъекция, белый хемоз коньюктивы, отек слезного мясца и полулунной складки, оптические среды прозрачные. Офтальмоскопия (OU): диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие. Артерии умеренно сужены, вены умеренно расширенны, полнокровны. Макулярные рефлексы сохранены.
Диагноз: Эндокринная офтальмопатия средней степени тяжести, активная фаза, смешанный вариант по КТ орбит, ангиопатия сетчатки обоих глаз. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Тиреотоксикоз, манифестная стадия.
Проведено определение содержания в сыворотке крови лабораторных показателей: TSAbs – 13,07 МЕд/л, IL-17 – 9,3 пг/мл, PDGF–ВВ – 3108 пг/мл и ММР-13 – 78,1 нг/мл.
Рассчитаны значения дискриминантных функций f 1 и f 2: f 1 = -2,68 + 0,11 13,07 + 0,19 9,3 + 0,002 3108 + 0,06 78,1 = 11,43 f 2 = -26,67 + 0,74 13,07 + 0,46 9,3 + 0,007 3108 + 0,19 78,1 = 23,86
Значение дискриминантной фунции f 1 f 2. Заключение: у пациента активная фаза ЭОП. Диагноз: прежний. Назначено лечение: тиреостатики (Тирозол), пульс-терапия глюкокортикостероидами, антиоксиданты, магнитотерапия на область орбит № 10, увлажняющие капли [30].
Клинический пример №2
Пациент Т., 1979 г., обратился с жалобами на дискомфорт и покраснение глаз. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы беспокоят в течение 3 мес. Наблюдается у эндокринолога по поводу аутоиммунного тиреоидита с тиреотоксикозом и подозрением на ЭОП. В анамнезе было проведено лечение тиреостатиками. В динамике достигнут эутиреоз.
На момент обследования: уровень Т4 свободного – 9,57 пмоль/л, тиреотропного гормона – 0,83 мкМЕ/мл; объем щитовидной железы по данным ультразвукового исследования – 17,39 см3, структура диффузно неоднородная; компьютерная томография (КТ) орбит - утолщение нижних прямых глазодвигательных мышц, признаков инфильтрации ретробульбарной клетчатки не выявлено.
Объективно: легкий экзофтальм обоих глаз, объем движения глаз не ограничен, диплопии нет, симптом Грефе положительный, смыкание век полное, тремор закрытых век, чувствительность роговицы сохранена.
Биомикроскоскопия (OU): умеренная коньюктивальная инъекция, нестабильность слезной пленки, мелкие точечные эрозии на роговице, оптические среды прозрачные. Офтальмоскопия (OU): диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие. Артерии умеренно сужены, вены умеренно расширенны и извиты. Макулярные рефлексы сохранены.
Проведено определение содержания в сыворотке крови лабораторных показателей: TSAbs – 0,45 МЕд/л, IL-17 – 12,27 пг/мл, PDGF–ВВ – 978,8 пг/мл и ММР-13 – 24,2 нг/мл.
Рассчитаны значения дискриминантных функций f 1 и f 2: f 1 = -2,68 + 0,11 0,45 + 0,19 12,27 + 0,002 978,8 + 0,06 24,2 = 3,11 f 2 = -26,67 + 0,74 0,45 + 0,46 12,27 + 0,007 978,8 + 0,19 24,2 = -9,25