Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология, патофизиология и принципы лечения травматической болезни, обусловленной черепно-мозговой травмой 14
1.1. Эпидемиология и патофизиология черепно-мозговой травмы 14
1.1.1. Эпидемиология 14
1.1.2. Патофизиология черепно-мозговой травмы 16
1.1.2.1. Первичные повреждения мозга 17
1.1.2.2. Вторичные повреждения мозга 23
1.1.2.2.1. Внутричерепные факторы вторичного повреждения мозга 23
1.1.2.2.2. Внечерепные факторы вторичного повреждения мозга 29
1.2. Общие принципы интенсивного лечения травматической болезни 35
1.3. Перспективы метаболической защиты мозга и сердца мексикором у больных с черепно-мозговой травмой 39
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Характеристика экспериментального исследования 43
2.2. Морфологические методы исследования 44
2.2.1. Световая микроскопия 44
2.2.2. Электронная микроскопия 47
2.3. Характеристика клинического исследования 47
2.3.1. Метод оценки параметров центральной и периферической гемодинамики 49
2.3.1.1. Технологичность метода импедансометрического мониторинга показателей сердечно-сосудистой системы 50
2.3.1.2. Методика регистрации интегральной реограммы с помощью компьютерного реоанализатора "Диамант — М" 52
2.4. Статистические методы исследования 53
Глава 3. Влияние цитопротектора мексикора на патоморфологические изменения в миокарде при экспериментальной черепно-мозговой травме 54
Глава 4. Влияние цитопротектора мексикора на изменения показателей сердечно-сосудистой системы у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой 99
Заключение 112
Выводы. 126
Практические рекомендации 127
Перпективы дальнейшей разработки темы 128
Список сокращений 129
Список литературы 130
- Первичные повреждения мозга
- Перспективы метаболической защиты мозга и сердца мексикором у больных с черепно-мозговой травмой
- Влияние цитопротектора мексикора на патоморфологические изменения в миокарде при экспериментальной черепно-мозговой травме
- Влияние цитопротектора мексикора на изменения показателей сердечно-сосудистой системы у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой
Первичные повреждения мозга
При первичном поражении мозга происходит повреждение структуры нейронов и глиальных клеток, возникают синаптические разрывы, нарушение целостности или тромбозы сосудов. Среди первичных повреждений мозга выделяют следующие: диффузные (диффузное аксональное и диффузное сосудистое повреждение); локальные (контузия, размозжение вещества мозга, локальное повреждение аксонов, повреждение сосудов с образованием гематом); сочетание диффузного и локального повреждений [65].
Повреждения, состоящие из контузии, кровоизлияния и отека, являются традиционными первичными клиническими предикторами тяжести черепно-мозговой травмы. Обуславливая травматическую гибель клеток, непосредственно примыкающих к участкам травмы, эти патофизиологические явления часто рассматривается в качестве основного неврологического повреждения [220].
В дополнение к скоротечной гибели клеток, в паренхиме мозга после травмы развивается сложный комплекс микроструктурных изменений, который включает диффузное аксональное повреждение, нарушения капиллярного кровотока, эндотелиальную дисфункцию, диффузное повреждение нейронов и может внести свой вклад в клинический результат лечения. Основными симптомами, иллюстрирующими вышеописанные острые посттравматические изменения, являются потеря сознания, головокружение, головная боль, а также дефицит внимания, памяти и моторных навыков [135].
И даже если клинические симптомы могут нивелироваться со временем, реализованные первично микроструктурные повреждения сохраняются длительное время и потенциально могут способствовать увеличению вероятности будущих нейродегенеративных состояний в рамках травматической болезни [246,247].
Актуальность дальнейшего изучения данных процессов обусловлена их значительным вкладом в неврологические исходы травматизации. Вместе с тем, в настоящее время полного патофизиологического понимания данных событий не достигнуто, прежде всего из-за микро- и наноструктурности, субклеточности, а также тесной взаимосвязи происходящих в острейшем и остром периоде травмы стремительных изменений [171,172].
Основной актуальной на сегодняшний день методологией поиска причинно следственной взаимосвязи между механическим повреждением и его функциональными последствиями является комбинирование сложных математических моделей и экспериментальных методов [162]. В частности, наиболее успешными признано считать эксперименты, выявляющие патофизиологические основы нарушения целостности так называемой сетевой архиструктуры мозга. Однако, несмотря на значительные успехи в данной области, повторяемость результатов травматических экспериментов еще далека от совершенства по признанию самих авторов, что, безусловно, связано с многофакторностью происходящих при травме патофизиологических процессов, а также взаимодействием между ними. Главным достижением вышеуказанных исследований явилось наиболее подробное на настоящий момент описание процессов нейрональной механотрансдукции, в том числе в приложении к силам ниже предела механического разрушения [223,303]. Вышеуказанные взаимодействия нашли отражение в описании экстракраниальных патофизиологических процессов в работах [212,213].
Одной из основных сложностей в клиническом внедрении методов лечебного воздействия на факторы первичного повреждения головного мозга остается крайне низкая прижизненная диагностическая возможность. В то время как макроструктурные изменения уже достаточно легко выявлять и контролировать, используя КТ и МРТ методы, диффузная мозговая травматизация демонстрирует сложные тканевые паттерны, состоящие из диффузного нейроповреждения, петехиальных кровоизлияний в белое вещество, которые происходят политропно. Подобные изменения обнаруживают на КТ только у 5 – 30% пациентов с выраженной клинической симптоматикой ЧМТ, в других исследованиях было показано, что зачастую диффузная патология, обнаруженная на КТ и МРТ, не коррелировала с клиническими проявлениями [153].
Таким образом, выявление диффузной патологии пока в основном посмертный гистологический диагноз, в котором вышеуказанные первичные повреждения легко обнаруживается в гистологических срезах по состоянию глии и аксональному отеку. Прорывными с этих позиций являются исследования [147,200], которые продемонстрировали возможности функциональной нейровизуализации первичного повреждения при ЧМТ с помощью диффузионной тензорной МРТ (DTI), а также исследования анизотропии нейропсихологических дисфункций.
DTI измеряет диффузию молекул воды, происходящую в тканях под влиянием биологических структур, в том числе и аксонов. Данные DTI высоко коррелируют с гистологическими результатами, что делает методику перспективной для дальнейшего клинического внедрения в контексте оценки объема первичного поражения, контроля за интенсивной терапией пациента в динамике, прогнозирования неврологических исходов и т.д. [147,200,239,240].
Таким образом, говоря о вкладе первичной травматизации в клинический исход, большинство авторов отмечают множественные патофизиологические процессы, которые развиваются вслед за травматизацией без первичной клеточной смерти и должны рассматриваться как потенциальные направления интенсивной терапии [190].
Основные закономерности острых метаболических изменений во всем мозге пациента с ЧМТ были обнаружены в раннем посттравматическом периоде и описаны с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Эти аномальные паттерны извращенного метаболизма инициируются немедленно и сохраняются вплоть до нескольких недель после первоначальной, в том числе и не тяжелой, травмы [149].
Общими механизмами для всех зон поражения в тканях ЦНС являются гипоксически обусловленное нейростимулирующее высвобождение глутамата в сочетании с расстройствами ионного гомеостаза, а также развивающаяся выраженная митохондриальная дисфункция с мощным клеточным дисэргозом и нарушениями репликации биомембран. Авторами подчеркивается, что энергетический дефицит может рассматриваться как самостоятельный фактор первичного повреждения, диффузно и быстро приводящий к прогрессирующей дегенерации, деафферентации и даже потере синаптических окончаний. Указанные процессы были продемонстрированы в клиническом исследовании Zouridakis et al. (2012), где с помощью магнитоэнцефалографии было установлено общее снижение функциональных связей между различными отделами ЦНС сразу после травмы, в зонах, эктопичных первичному очагу преимущественного поражения [187,197,232,316].
При этом другие авторы указали на неравномерность и повторяемость распределения травм, предполагая, что некоторые ткани и клеточные структуры могут быть более уязвимы, чем другие. Так, сравнили степень вышеуказанных изменений, происходящих в нескольких областях мозга, путем анализа гистологических срезов и установили, что белое вещество в коре головного мозга и большие аксональные массивы в пределах полушарий головного мозга, такие как мозолистое тело и своды, были особенно восприимчивы к травмам. Большей травматизации подвержены миелиновые малокалиберные немиелинизированые аксоны. А в пределах миелиновых аксонов патологические изменения происходят преимущественно в узлах Ранвье [151,214,273,274,294,295].
Поврежденные аксоны обычно рассредоточиваются среди соседних неповрежденных аксонов в этих регионах, что указывает на различия в восприимчивости между соседними аксонами в кластере [151].
Дополнительная гетерогенность в распределении механической силы при ЧМТ наблюдается и в отношении к сосудистой системе. Доказательства тому – микрокровоизлияния, которые перифокально часто выявляются в раннем посттравматическом периоде в белом веществе. Более того, периваскулярно регистрируются скопления иммунокомпетентных клеток, реализующих в последующем местную воспалительную реакцию [246,247].
Перспективы метаболической защиты мозга и сердца мексикором у больных с черепно-мозговой травмой
Как уже было продемонстрировано выше, расстройства физиологических функций организма при травме головного мозга носят чрезвычайно разнообразный характер и протекают в рамках динамического стереотипа, названного болезнью поврежденного мозга. Воздействие механической энергии приводит к первичным структурно-функциональным повреждениям мозга, которые, в свою очередь, запускают целый каскад вторичных реакций на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном и организменном уровнях, развивается дисфункция основных функциональных систем, участвующих в поддержании гомеостаза [65–68,86].
При этом ключевым, универсальным, связующим патофизиологическим механизмом, реализующим первичные и вторичные повреждения головного мозга на клеточном и субклеточном уровне, является так называемый ишемический каскад, а именно 1-й этап – снижение мозгового кровотока; 2-й этап – глутаматная «эксайтотоксичность»; 3-й этап – внутриклеточное накопление ионов кальция; 4-й этап – активация внутриклеточных ферментов; 5-й этап – повышение синтеза оксида азота (II) и развитие оксидантного стресса; 6-й этап – экспрессия генов; 7-й этап – «отдаленные» последствия ишемии (реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение гематоэнцефалического барьера); 8-й этап – апоптоз. Авторами подчеркивается, что на каждом из вышеуказанных этапов обоснованным является специализированное терапевтическое вмешательство, эффективное тем больше, чем ранее оно было осуществлено. Вместе с тем, время от начала оказания квалифицированной медицинской помощи, несмотря на все предпринимаемые организационные усилия, зачастую является отсроченным. Таким образом, далеко не всегда можно застать пациента на начальных этапах ишемического каскада, потенциально обратимого на фоне элементарных мероприятий по восстановлению нормальной церебральной перфузии и оксигенации мозговой ткани. Авторами отмечается, что в большинстве случаев пациент поступает в стационар вне терапевтического окна, что подчеркивает необходимость расширения стандартных методик интенсивной терапии и нейрохирургического лечения у больных с ЧМТ с введением в данные схемы патогенетически обоснованного антигипоксантного и антиоксидантного компонента. Цель включения данных препаратов – купирование вышеперечисленных реакций, вовлекающих в патогенез травматической болезни не только первично поврежденные, но и изначально интактные структуры [4,55,98].
Кроме того, было продемонстрировано, что в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы наблюдается системное повреждение сосудистого эндотелия, которое имеет неспецифический характер. Основными факторами, вызывающими перестройку эндотелиальных клеток, являются сопровождающие сочетанную ЧМТ гемодинамические сдвиги, гипоксия и окислительный стресс [10,19,41,98,117,118,124].
Формирующиеся системные структурные повреждения в сосудах микроциркуляторного русла способствуют агрегации, сладжированию и тромбообразованию форменных элементов крови. Неспецифическое повреждение сосудистого эндотелия сопровождается синтезом и экспрессией эндотелиоцитами основных индукторов агрегации тромбоцитов: тромбоксан А2, фактор агрегации тромбоцитов и АДФ [41].
Все это приводит к активации сосудисто - тромбоцитарного звена гемостаза и является основой развития ДВС-синдрома и синдрома полиорганной недостаточности [45,69].
Поэтому для оптимизации терапии травматической болезни мозга необходимо использовать препараты, обладающие способностью корригировать эндотелиальную дисфункцию, а также проявляющие противогипоксическую и антиоксидантную активность, что позволит улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия оксидативного стресса. В этой связи особый интерес представляет отечественный цитопротектор мексикор (этилметилгидроксипиридина сукцинат), способный улучшать клеточный энергообмен за счет активации энергосинтезирующей функции митохондрий, переключая его на менее кислородзатратный путь синтеза молекул АТФ. Энергосинтезирующий эффект препарата связан с увеличением доставки и потребления клетками сукцината, реализацией феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой [10,19,96]. Антиоксидантные свойства мексикора определяются образующимся в результате диссоциации производным 3-оксипиридина – эмоксипином, который благодаря своим антирадикальным свойствам оказывает стабилизирующее воздействие на клеточные мембраны, восстанавливая функциональную активность клеток. Мексикор способен в условиях гипоксии восстанавливать NО-продуцирующую функцию эндотелия сосудов [19,34,100].
Препарат зарегистрирован в России в качестве антиоксидантного средства (регистрационное удостоверение Р№ 002948/01 от 22.09.08) и разрешен для применения у больных с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, дисциркуляторной энцефалопатией, а также когнитивными расстройствами различного генеза. Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает устойчивость кровообращения головного мозга в условиях гипоперфузии, предупреждает снижение кровотока в реперфузионном периоде после ишемии.
Препарат способствует адаптации к повреждающему действию ишемии, тормозя истощение углеводных запасов, блокируя постишемическое падение утилизации глюкозы и кислорода головным мозгом и препятствуя прогрессивному накоплению лактата. Мексикор улучшает систолическую и диастолическую функции левого желудочка, эффективно корригирует эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию, обладает селективным, не сопровождающимся седацией и миорелаксацией анксиолитическим действием, снижая тревогу, страх и беспокойство. Также этилметилгидроксипиридина сукцинат обладает ноотропными свойствами, улучшая память, концентрацию внимания и работоспособность [17,18,29,72].
Вместе с тем, данный препарат пока не вошел в Федеральный стандарт лечения ЧМТ, в отличие от ОНМК, что свидетельствует о необходимости дальнейшей проработки данной проблемы.
Влияние цитопротектора мексикора на патоморфологические изменения в миокарде при экспериментальной черепно-мозговой травме
У животных контрольной серии через сутки после черепно-мозговой травмы при светомикроскопическом исследовании микроциркуляторного русла миокарда левого желудочка выявлены капилляры с широким просветом, большая часть которых не содержали форменные элементы крови. Наблюдался выраженный отек эндотелия (рис. 3 А,Б). По сравнению с интактными крысами площадь поперечного сечения капилляра увеличилась на 31% (табл. 3, рис. 4), число профилей капилляров в 1 мм2 уменьшилось на 38% (рис. 5). В просвете артериол встречались красные и гиалиновые тромбы, отмечался выраженный отек эндотелия (рис. 3 В,Г). В просвете венул выявлялись сладжированные эритроциты и гиалиноподобные массы, определялся выраженный отек эндотелия (рис. 6 Д).
В миокарде встречались небольшие очаги кровоизлияний (рис. 6 Е), зоны пересокращений мышечных волокон (рис. 6 И), вакуолизация цитоплазмы кардиомиоцитов, выраженный перицеллюлярный и перинуклеарный отек (рис. 6 К). У всех ядер в исследуемых полях зрения имел место перинуклеарный отек, площадь которого в среднем составляла 20,8 ± 0,57 мкм2 (рис. 7, 8). Относительно интактных животных увеличилась площадь ядра на 34% (рис. 9), а число профилей ядер в 1 мм2 уменьшилось на 41% (рис. 10).
В опытной серии у животных через сутки после нанесения черепно-мозговой травмы в микроциркуляторном русле миокарда левого желудочка определялся умеренный отек эндотелия капилляров, в некоторых из них выявлялись свободно лежащие эритроциты (рис. 11 А). По сравнению с интактными крысами число профилей капилляров в 1 мм2 уменьшилось на 32% (рис. 5), площадь поперечного сечения капилляра увеличилась на 16% (рис. 4). В артериолах отмечался умеренный отек эндотелия (рис. 11 Б). В просвете венул определялись свободно лежащие эритроциты и пристеночно расположенные гиалиновоподобные массы, умеренный отек эндотелия (рис. 11 В). В миокарде встречались единичные небольшие очаги кровоизлияний (рис. 11 Г), зоны пересокращения мышечных волокон (рис. 12 Д). В кардиомиоцитах выявлялась вакуолизация цитоплазмы, у 73% ядер в исследуемых полях зрения определялся перинуклеарный отек (рис. 7, 12 Е), площадь которого в среднем составляла 15,6 ± 0,30 мкм2 (рис. 8). Относительно интактных животных увеличилась площадь ядра на 13% (рис. 9), а число профилей ядер в 1 мм2 уменьшилось на 26% (рис. 10). Сравнительный анализ выявленных отклонений величин морфометрических показателей свидетельствует о менее выраженных морфологических изменениях в микроциркуляторном русле миокарда и органеллах кардиомиоцитов у животных, защищенных цитопротектором мексикором, что подтверждают статистически значимые их отличия от таковых в контрольной серии (табл. 3).
На 3-и сутки после ЧМТ при исследовании с помощью светового микроскопа у животных контрольной серии в микроциркуляторном русле миокарда левого желудочка, как и через сутки посттравматического периода, капилляры выявлялись расширеными. Площадь поперечного сечения капилляра увеличилась, по сравнению с предшествующим этапом исследования, на 9%, а относительно интактных крыс на 40% (рис. 4), число профилей капилляров в 1 мм2 уменьшилось соответственно на 6% и 44% (рис. 5). Определялись диапедезные кровоизлияния, выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек (рис. 13 А). В артериолах отмечался выраженный отек эндотелия, в просвете артериол выявлялись гиалиновые тромбы. Имел место выраженный периваскулярный отек (рис. 13 Б). В венулах также определялся выраженный отек эндотелия, в просвете часто встречались агрегаты эритроцитов, свободно лежащие эритроциты и пристеночно расположенные гиалиновоподобные массы (рис. 13 В).
В миокарде усиливалась вакуолизация цитоплазмы, сохранялись зоны пересокращений мышечных волокон (рис. 13 Г), очаги кровоизлияний, нарастал перицеллюлярный (рис. 14 Д) и перинуклеарный отек (рис. 14 Е). У всех ядер в исследуемых полях зрения определялся перинуклеарный отек (рис. 7), площадь которого в среднем составляла 24,9 ± 0,43 мкм2, и она возросла, по сравнению с предшествующим этапом исследования, на 20% (рис. 8). Относительно интактных животных увеличилась площадь ядра на 42% (рис. 9). Число профилей ядер в 1 мм2 уменьшилось, по сравнению с предшествующим этапом исследования, на 7%, а относительно интактных животныхна 48% (рис. 10).
Электронно-микроскопическое исследование гемокапилляров миокарда левого желудочка показало, что на 3-и сутки посттравматического периода у животных контрольной серии эндотелий в ряде капилляров был набухший, местами отчный, выявлялась вакуализация цитоплазмы (рис. 15 А). В некоторых случаях наблюдался выход эритроцитов за пределы сосудистого русла, вероятно, диапедезного характера (рис. 15 Г). В просвете 22% капилляров обнаруживали эритроциты, тонкодисперсный аморфный осмиофильный материал, а в 39% микрососудов - мембранные структуры, пузыри (рис. 15 А,Г), тромбы из эритроцитов и тромбоцитов (рис. 15 Б), микроагрегаты эритроцитов (рис. 16), в отдельных гемокапиллярах встречались ретикулоциты, нейтрофилы (рис. 15 В). Наличие мембранных структур, пузырей и микротромбов затрудняло микроциркуляцию. В 19% капилляров выявляли уменьшение осмиофильного материала, а в 20 % случаев просветы микрососудов не содержали осмиофильный материал (рис. 16), что указывает на отсутствие циркуляции в гемокапиллярах (no-refloy).
В большинстве КМЦ отмечалось сокращение (рис. 17 А), в отдельных – пересокращение миофибрилл (рис. 17 Б). Длина саркомера в среднем уменьшилась на 31% и составляла 1,22 ± 0,01 мкм (рис. 18, табл. 3). В ряде КМЦ наблюдалось просветление саркоплазмы, вакуоли, очаговый внутриклеточный отк (рис. 17 В), очаговый лизис сарколеммы и выход митохондрий в межклеточное пространство. Ядра миоцитов имели инвагинации, в большей мере за счет сокращения миофибрилл; отмечалась фрагментация отдельных ядер, транслокация их в субсарколемальную зону. Ядра содержали глыбки гетерохроматина, в части из них наблюдалось уменьшение хроматина и просветление кариоплазмы. Большинство ядер были без ядрышек. Определялась гетерогенность митохондрий, их набухание, незначительная гиперплазия в отдельных клетках.
Относительно интактных животных число профилей митохондрий в поле зрения уменьшилось на 22% (рис. 19), а площадь их возросла в среднем на 33% (рис. 20) и составляла 0,48 ±0,005 мкм2. В саркоплазме выявлялось выраженное расширение саркоплазматического ретикулума, отдельные липидные гранулы, вторичные лизосомы, лизис миофибрилл в зоне отка. Содержание цитогранул было снижено. Обнаружены участки расхождения вставочных дисков (рис. 17 А,В).
Сохранялись зоны пересокращений мышечных волокон и сильно выраженный перицеллюлярный отек, не встречалось очагов кровоизлияний (рис. 22 А). В цитоплазме кардиомиоцитов определялись единичные вакуоли. У 67% ядер в исследуемых полях зрения сохранялся перинуклеарный отек (рис. 7, 22 Б), площадь которого возросла, по сравнению с предшествующим этапом исследования, на 3% и в среднем составляла 16,1 ± 0,27 мкм2 (рис. 8). Относительно интактных животных увеличилась площадь ядра на 19% (рис. 9). Число профилей ядер в 1 мм2 уменьшилось, по сравнению с предшествующим этапом исследования, на 5%, а относительно интактных животных на 31% (рис. 10). Сравнительный анализ выявленных отклонений величин морфометрических показателей на данном этапе контрольного времени свидетельствует о менее выраженных морфологических изменениях в микроциркуляторном русле миокарда и органеллах кардиомиоцитов у животных, защищенных цитопротектором мексикором, что подтверждают статистически значимые их отличия от таковых в контрольной серии (табл. 3).
В просвете 15% капилляров определялись микроагрегаты эритроцитов (рис. 23 Б). В отдельных микрососудах встречались ретикулоциты (рис. 23 В), тромбоциты и единичные нейтрофилы (рис. 23 Г). Миофибриллы находились преимущественно в состоянии умеренного сокращения (рис. 24 А), в единичном случае выявлен участок пересокращения. Длина саркомера уменьшилась, по сравнению с интактными животными, на 13% и составляла в среднем 1,53 ± 0,01 мкм (рис. 18).
В некоторых КМЦ наблюдалось просветление саркоплазмы, очаги субсарколемального отка. Большинство ядер содержали эухроматин, в части из них имелось ядрышко (рис. 24 Б). Отмечена гиперплазия МХ (рис. 24 В), более выраженная по сравнению с контрольной серией. В единичных случаях выявлены гипертрофированные формы МХ. Относительно интактных животных число профилей митохондрий в поле зрения уменьшилось на 12% (рис. 19), а площадь их возросла в среднем на 11% (рис. 20) и составляла 0,40 ±0,002 мкм2. Цистерны СПР определялись умеренно расширенными. В саркоплазме обнаружено небольшое содержание липидных капель и многочисленные ЦТГ.
Влияние цитопротектора мексикора на изменения показателей сердечно-сосудистой системы у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой
При анализе функциональных показателей миокарда и сосудов у пострадавших при поступлении в ОРИТ в обеих группах определялись одинаковые изменения сердечно-сосудистой системы. Относительно должных величин наблюдали снижение ЦВД, УО, МОС, СИ, МСЛЖ, ОСВ, САД и ДАД, тахикардию и повышение ОПСС (табл. 4), что свидетельствует о формировании у больных гиподинамического типа кровообращения (умеренной недостаточности кровообращения) в первые сутки после травмы.
Через трое суток проведения инфузионно-трансфузионной терапии величина ЦВД достоверно увеличилась, относительно предшествующего этапа, у пациентов контрольной группы на 29%, а у больных на фоне постоянной инфузии мексикора на 33%. Значения ЦВД в сравниваемых группах определялись одинаковыми и поддерживалась на должном уровне, как на данном этапе контрольного времени, так и в течение всего периода лечения больных, что косвенно свидетельствует о достаточных объемах вводимых кровезаменителей и препаратов крови.
На 3-и сутки посттравматического периода у пациентов контрольной группы, относительно периода их поступления, УО, МСЛЖ, ОСВ не изменились, возросла ЧСС на 11% и, вследствие этого, наметилась тенденция увеличения МОС и СИ на 10,8%, статистически значимо возросли ОПСС, систолическое и диастолическое АД на 8%, 8% и 16% соответственно. Повышение МОС и СИ у больных этой группы достигалось за счет возрастания ЧСС, знаменуя тем самым уменьшение венозного притока, обусловленного сокращением времени диастолы сердца.
У пациентов на фоне постоянной инфузии мексикора на 3-й сутки исследования, по сравнению с предшествующим этапом, определяли статистически значимое увеличение УО, МОС, СИ, МСЛЖ, ОСВ, систолического и диастолического АД соответственно на 26%, 16%, 17%, 82%, 96%, 16,7% и 32,6%, при достоверном урежении ЧСС на 15% и снижении ОПСС на 8%. Величины вышеперечисленных показателей статистически значимо отличалась от таковых в контрольной группе (рис. 43,44), за исключением СИ (рис. 45), значения которого определялись одинаковыми.
На 5-е сутки травматической болезни у больных контрольной группы, относительно периода их поступления, наметилась тенденция возрастания УО, МОС и МСЛЖ на 10%, 11% и 22% соответственно и снижения ОПСС на 5%. ЧСС определялась одинаковой. Статистически значимо увеличились СИ, ОСВ, систолическое и диастолическое АД на 14%, 35%, 12,8% и 26% соответственно.
У пациентов, защищенных мексикором, на 5-е сутки исследования, по сравнению с периодом их поступления, определяли по-прежнему статистически значимое увеличение УО, МОС, СИ, МСЛЖ, ОСВ, систолического и диастолического АД соответственно на 32%, 20%, 17%, 110%, 102%, 25%, 5% и 48% при достоверном урежении ЧСС на 12% и снижении ОПСС на 14%.
Величины указанных показателей статистически значимо отличалась от таковых в контрольной группе (рис. 46, 47) за исключением ЧСС (рис 48) и СИ, значения которых определялись одинаковыми.
На 7-е и 10-е сутки проведения интенсивной терапии у пациентов обеих групп величины МОС и СИ были одинаковы. При этом следует заметить, что у пострадавших на фоне постоянной инфузии мексикора на данных этапах контрольного времени достоверно выше определялись значения УО, МСЛЖ, ОСВ, систолического и диастолического АД (рис. 49, 50) и меньше ЧСС и ОПСС (рис. 51), чем в контрольной группе
При этом ЧСС в сравниваемых группах больных превышала 100 уд./мин и, вероятно, была обусловлена болью, низким артериальным давлением, кровотечением, анемией и другими факторами.
В результате снижения МСЛЖ, УО, ОСВ и систолического АД уменьшается скорость движения крови, а вследствие этого, и сила бокового сдвига в направлении к стенке сосудов, а это, вероятно, привело к замедлению секреции и высвобождению эндотелиоцитами оксида азота (NO), ибо известно, что основным регулятором его экспрессии является сила, действующая на эндотелий при движении крови [248].
Оксид азота, кроме вазодалятирующего эффекта, обладает мощным антиагрегантным и антиадгезивным действием на тромбоциты и другие клетки крови и, вследствие этого, оказывает благоприятное воздействие на микроциркуляцию [79].
В этой связи на снижение уровня постоянно синтезируемого клетками эндотелия NO указывают и выявленные нами в эксперименте внутрисосудистые изменения в гемокапиллярах миокарда у крыс, перенесших ЧМТ, которые были более выражены в контрольной серии и проявлялись в адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов.
Раннее восстановление и поддержание на должном уровне МОС у больных, защищенных мексикором, происходит на фоне урежения сердечного ритма и уменьшения величины ОПСС, т.е. за счет повышения УО. Уменьшение ЧСС способствует увеличению продолжительности диастолы, а это, в свою очередь, обуславливает повышение венозного притока и восстановление энергетики миокарда, что и приводит к увеличению МСЛЖ и ОСВ. Подтверждением указанного механизма является установленный [15,95] факт, что мексикор поддерживает развивающуюся при гипоксии активацию аэробного гликолиза и способствует в этих условиях восстановлению митохондриального окисления, увеличению синтеза АТФ и креатинфосфата в миокарде, улучшению показателей сократительной функции сердечной мышцы.
В настоящее время уделяется большое значение нормализации ЧСС в периоперационом периоде и в интенсивной терапии больных, находящихся в критическом состоянии [201]. Это обусловлено тем, что по данным многочисленных крупных эпидемиологических исследований тахикардия является фактором риска заболеваемости и смертности как среди здоровых лиц, так и при ряде клинических патологий: ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности. Показано, что она служит более точным прогностическим фактором смертности, чем дисфункция левого желудочка.
Высокая ЧСС не только отражает патологию миокарда при сердечной недостаточности, но и сама способствует нарастанию последней [175,183,201,284]. ЧСС покоя – показатель, отражающий сумму компенсаторных реакций сердца, он коррелирует с частотой сердечно-сосудистых патологий [164,261,289]. Подъем ЧСС покоя отражает снижение тонуса парасимпатического или возрастание тонуса симпатического отделов (либо то и другое вместе) [167,169,307]. ЧCC находится под контролем автономной нервной системы и служит главным механизмом адаптации сердечного выброса к потребностям организма. Сокращение и расслабление сердечной мышцы требует огромных затрат энергии. Так, расход АТФ составляет 300 мг за один сократительный цикл и 30 кг за день [193].
Большие потребности сердца в энергии имеют свою отрицательную сторону: они обуславливают существенное возрастание потребления кислорода миокардом и высокий уровень окислительного стресса, которые способствуют развитию сердечной недостаточности [193].
Снижение ЧСС на 10 уд./мин сберегает 5 кг АТФ в день, уменьшает окислительный стресс и энергетические потребности миокарда [140]. Итак, ЧСС является одним из основных параметров, определяющих потребление кислорода сердечной мышцей, ее метаболические потребности и, соответственно, рабочую нагрузку на сердце. Снижение этого показателя при тахикардии способствует повышению порога ишемии миокарда и улучшению функциональных показателей сердца [14,173,317].
Причина столь тесной связи между тахикардией и сердечной недостаточностью заключается в том, что в основе этого явления лежат два фактора: симпатический тонус и продолжительность диастолы. Стрессовое событие (ЧМТ) провоцирует подъем симпатического тонуса и, как следствие, возрастание ЧСС и периферического сосудистого сопротивления, особенно в мелких сосудах [207,251]. Укорочение диастолы негативно влияет на коронарную перфузию и создает предпосылки к развитию ишемии миокарда [14,173,183].
Нормальная функция сердца существенно зависит от адекватного коронарного кровотока. Давление крови в аорте является входным давлением для коронарного кровообращения. Сжатие сосудов окружающим миокардом ограничивает коронарный кровоток во время систолы, поэтому перфузия миокарда кровью в большей степени определяется диастолическим давлением в аорте, чем систолическим [99].
В норме коронарная перфузия в фазу изометрического расслабления наиболее высока в бассейне левой коронарной артерии, тогда как во время систолы преобладает кровоток правой коронарной артерии [191].
По этой причине укорочение диастолы приводит к уменьшению перфузии в бассейне левой коронарной артерии, а системная гипотония, развивающаяся у пострадавших с ЧМТ, – к ограничению кровотока в обоих коронарных сосудах, так как диастолическое артериальное давление у них определялось сниженным, относительно должных величин, в течение 3-х суток посттравматического периода. В снижении перфузии миокарда при тахикардии свою роль играет и еще один патофизиологический механизм, тесно связанный с укорочением фазы диастолы, – замедленный спад внутрижелудочкового давления после закрытия клапана аорты. Это приводит к тому, что высокое давление в желудочках сохраняется дольше, чем обычно [226].
Когда градиент перфузии между эпикардом и субэндокардиальной зоной достигает максимума, высокое внутрижелудочковое давление приводит к механическому сдавлению субэндокардиального слоя и, вследствие этого, снижению субэндокардиальной перфузии и развитию субэндокардиальной ишемии [222]. Важным патофизиологическим фактором снижения порога ишемии миокарда при тахикардии является и напряжение сдвига в коронарных артериях. Известно, что низкие величины этого показателя, а также его колебательный характер провоцируют дисфункцию эндотелия микрососудов сердечной мышцы. Возникающие участки повреждения интимы вызывают адгезию и агрегацию форменных элементов крови в микроциркуляторном русле миокарда [12,178,208].