Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи в развитии новых методов терапии опухолевых заболеваний, классическая химиотерапия еще длительное время будет оставаться основой медикаментозного лечения онкологических больных [Гольдберг Е. Д. и др. 1994; Городецкий В. М., 1998; Волкова М. А., 2001; Попов А. М. и др., 2005]. В настоящее время в клинической практике в режиме монотерапии и в комбинации с другими цитостатиками используют противоопухолевые препараты растительного происхождения, в том числе, паклитаксел [Тюляндин С. А., 1997; Sledge G. W. et al. 1997; Bolis G. et al., 2000; Piccart M. J. et al., 2000; Sundstrom S. et al., 2002; Duenas-Gоnzalez A. et. al., 2003]. Паклитаксел применяется для лечения рака яичников, молочной железы, головы, шеи, немелкоклеточного рака легкого и др. [Тюляндин С. А. и др., 1998; Тюляндин С. А., 2000; Манзюк Л. В., 2001; Verweij J. et al., 1994; Nabholtz J.-M. et al., 1996; Seidman A. D. et al., 1998]. Однако недостатком большинства антибластомных средств является их токсическое влияние на кроветворную ткань [Гершанович М. Л., 1982; Гольдберг Е. Д. и др., 1992; Гольдберг Е. Д. и др., 1994; Гурьянцева Л. А. и др., 2006]. Паклитаксел, как и большинство противоопухолевых препаратов, при воздействии на организм, поражает систему крови [Ларионов Л. Ф., 1972; Гарин А. М., 2001; Гольдберг Е. Д. и др., 2007; Perez E. A. et al., 1999]. Вследствие этого, развиваются анемия и нейтропения, возникновение которых в значительной степени повышает риск развития инфекционных осложнений [Гольдберг Е. Д. и др., 1992; Домникова Н. П. и др., 2004; Ватутин Н. Т. и др., 2009; Klastersky J., 1998; Lyman G. H. et al., 2005.]. Поэтому борьба именно с гематологическими осложнениями противоопухолевой химиотерапии остается по-прежнему актуальной в современной онкологии [Гершанович А. М., 1982; Переводчикова Н. И., 1993; Дыгай А. М. и др., 2001; Дыгай А. М. и др., 2008; Markman M. et al., 2004]. Вскрытие механизмов гематотоксического действия противоопухолевых препаратов, при этом, является основой для разработки методов фармакологической коррекции их токсического влияния на систему крови.
Однако большинство препаратов, применяемых для нивелирования побочных эффектов химиотерапии, обладают рядом недостатков. Они могут вызывать повышение артериального давления, нарушения в системе гемостаза, приводить к дефициту железа в сыворотке крови и др. [Удут Е. В. и др., 2005; Singbartl G., 1994; Jabs K. et al., 1996]. В связи с этим, актуальным является поиск препаратов, которые, обладая минимальными побочными действиями, могли бы снижать токсическое влияние антибластомных средств на организм, в частности, на систему крови, не снижая при этом противоопухолевого действия цитостатиков. К настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных и клинических данных о применении препаратов растений в профилактике и коррекции нарушений в системе крови, возникающих на фоне химиотерапии [Гольдберг Е. Д. и др., 2007; Дыгай А. М. и др., 2009]. Из данных литературы известно, что препараты, основными действующими веществами которых являются флавоноиды, снижают гематотоксичность антибластомных средств [Гольдберг Е. Д. и др., 1994; Разина Т. Г. и др., 2005; Дыгай А. М. и др., 2009]. С целью коррекции побочных эффектов химиотерапии достаточно широко используются препараты с антиоксидантными свойствами [Скакун Н. П. и др., 1995; Сторожок Н. Н. 1998;].
В связи с вышеизложенным, перспективным является изучение веществ с антиоксидантными и гемостимулирующими эффектами (тиофана, эплира и экстракта шлемника байкальского) в качестве корректоров побочного действия противоопухолевой терапии на моделях миелосупрессии, вызванной паклитакселом.
Цель исследования. Изучить влияние паклитаксела на систему крови и лимфоидные органы экспериментальных животных, исследовать механизмы нарушения процессов кроветворения на фоне действия противоопухолевого препарата и оценить возможность коррекции повреждающего воздействия паклитаксела на систему крови крыс с помощью препаратов различного происхождения.
Задачи исследования.
-
Оценить характер повреждающего действия паклитаксела при его однократном введении в максимально переносимой дозе на параметры периферической крови, костного мозга, лимфоидных органов экспериментальных животных.
-
Исследовать динамику содержания клеток-предшественников в костном мозге у мышей после однократного введения паклитаксела.
-
Изучить механизмы развития нарушений в системе крови и лимфоидных органах экспериментальных животных после применения паклитаксела.
-
Исследовать возможные пути коррекции миелотоксичности паклитаксела после его однократного введения крысам фармакологическими веществами различного происхождения (тиофаном, эплиром, экстрактом шлемника байкальского).
Научная новизна и практическая значимость. В работе впервые проведена комплексная оценка влияния паклитаксела в ранние и отдаленные сроки цитостатической миелосупрессии на кроветворные прекурсоры, морфофункциональные показатели клеток костного мозга, периферической крови и лимфоидных органов экспериментальных животных. Обнаружено, что введение паклитаксела приводит к угнетению всех ростков кроветворения, сопровождающееся истощением пула клеток-предшественников, развитием гипопластической анемии, тромбоцитопении, лейкопении в периферической крови, апоптотической гибелью клеток в тимусе. Показана однотипность влияния паклитаксела на систему крови у разных видов животных (мыши линии CBA/CaLac и аутбредные крысы). Впервые на модели цитостатической миелосупрессии, вызванной паклитакселом, показано влияние препаратов различного происхождения (тиофана, эплира, экстракта шлемника байкальского) на гемопоэз. При этом, выявлено, что применение изученных веществ в качестве корректоров цитостатических нарушений в системе крови и лимфоидных органах приводит к снижению токсического действия паклитаксела и нормализации процессов кроветворения. Показано выраженное влияние тиофана и эплира на лимфопоэз. Экстракт шлемника байкальского, в равной степени, стимулирует все ростки кроветворения.
Полученные данные позволяют судить о механизмах нарушений, возникающих в системе крови под влиянием паклитаксела, а также о возможных путях коррекции гематологических нарушений после его применения. Результаты исследования могут быть использованы в разработке рекомендаций для клинической практики, с целью повышения эффективности применения противоопухолевых препаратов группы таксанов в схемах химиотерапии злокачественных новообразований, с минимальными осложнениями со стороны системы крови.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференциях «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007), «Науки о человеке» (Томск, 2007), «Проблемы онкофармакологии» (Томск, 2008), «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2007, 2008, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен 1 патент (RU) на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 28 таблицами. Библиографический указатель включает 262 литературных источника, из них 133 отечественных и 129 иностранных.
