Фосфолипидная дестабилизация цитомембран в прогрессировании кардиальных расстройств при эндотоксикозе Лещанкина, Нина Юрьевна

Введение к работе

Актуальность

Последние годы характеризуются возрастанием интереса к эндотоксикозу в патогенезе и танатогенезе различных по этиологии заболеваний (Шано В. П. и др., 2000; Золотов А. Н. и др., 2003; Мишнев О. Д. и др., 2003; Афанасьева А. Н. и др., 2007; Nathens А. В., Marshall J. С, 1996; Marshall J. С, 2003). Во многих случаях, особенно при критических состояниях, эндотоксикоз становится ведущим фактором необратимых нарушений как на клеточном и тканевом, так и на органном и организменном уровнях (Бадинов О. В. и др., 2003; Власов А. П. и др., 2004; Беленков Ю. Н. и др., 2009; Dominion L. et al., 1997; Lush C.W., Kvietus P. R., 2000).

При эндотоксикозе, концепция которого подразумевает полиорганность развивающейся патологии, миокард становится мишенью вторичного повреждения, вызванного эндогенными токсическими соединениями, с комплексом морфофункциональных изменений, описываемым собирательным понятием «дисметаболическая кардиомиопатия» (Еремин П. А. и др., 2005; Зарипова И. В., 2006, 2008; Повзун С. А., 2009; Salvo I. et al., 1995; Singh S., 1997).

Синдром эндогенной интоксикации сопровождается снижением функциональной активности систем естественной детоксикации, в частности угнетает монооксигеназную детоксицирующую систему печени. Резкое снижение де-токсикационного потенциала печени обусловливает генерализованное воздействие токсинов на организм с развитием полиорганной недостаточности (До-ровских В. А. и др., 1998; Дядищева И. М. и др., 2003; Мишнев О. Д. и др., 2003; Zhou W., 1994; Sledzinsky Z., 1995; Wright L. С. et al, 1997; Halonen A.I., 2002; Young J. D., 2004).

В настоящее время не вызывает сомнений, что спутником эндотоксикоза является перекисное окисление липидов (Бизенкова М. Н. и др., 2007) - один из главных механизмов модификации липидного состава и, следовательно, функционального состояния клеток миокарда (Теречев А. Е., 2001; Ferris С. D. et al., 1992). Известно, что при эндотоксикозе происходят глубокие нарушения функций клеток крови, а также системы гемостаза, проявляющиеся активацией коагуляционных процессов и угнетением системы фибринолиза, что в итоге приводит к прогрессирующему ухудшению микроциркуляции и гипоксии (Марков Д. Е., Новочадов В. В., 2003; Орлов Ю. П., 2008; De Backer D. et al, 2002).

Несмотря на расширение знаний об эндотоксикозе, проблема патогенетических механизмов токсического поражения миокарда еще далека от разрешения. Необходимо детальное изучение взаимосвязи кардиальных расстройств не только с выраженностью эндотоксикоза, степень которого зависит от функционального состояния печени, но и с мембранодестабилизирующими явле-

ниями, которые обусловлены интенсивностью свободнорадикальных реакций и активностью фосфолипазных систем, нарушениями в коагуляционно-литической системе. Эти знания могут явиться основой для разработки патогенетических схем коррекции одного из проявлений дизрегуляционной патологии эндотоксиновой атаки - токсической кардиомиопатии. Приведенные доводы свидетельствуют о том, что избранная нами тема является актуальной и имеет важное как теоретическое, так и практическое значение.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение при эндогенной интоксикации патогенетической взаимосвязи изменений фосфолипидного состава цито-мембран сердца, печени, эритроцитов, тромбоцитов с кардиальными расстройствами; определение наиболее оптимальной патогенетической схемы их фарма-кокоррекции.

Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач.

1. На модели эндогенной интоксикации перитонеального генеза в динамике изучить изменения фосфолипидного состава цитомембран сердца, печени, эритроцитов, тромбоцитов.

2. Установить при эндогенной интоксикации взаимосвязь электрофизиологических и метаболических расстройств миокарда с нарушениями липидного метаболизма и коагуляционно-литической активностью тканевых структур органа.

3. Определить взаимосвязь острого токсического повреждения миокарда с нарушением ряда функций печени (детоксикационной, альбуминсинтези-рующей, липидрегулирующей).

4. Выявить сопряженность кардиальных нарушений при эндогенной ин
токсикации с дисфункциональными явлениями со стороны эритроцитов и
тромбоцитов, с изменениями фосфолипидного состава их цитомембран.

5. На основе оценки электрофизиологических и метаболических показателей сердца оценить кардиопротекторную активность нового производного 3-оксипиридина этоксидола при эндотоксикозе.

6. Установить фармакологическую активность этоксидола при эндотоксикозе по отношению к функционально-метаболическому состоянию печени, эритроцитов и тромбоцитов.

7. Оценить эффективность низкомолекулярного гепарина фраксипарина в коррекции кардиальных расстройств при эндогенной интоксикации.

8. Определить фармакологические эффекты этоксидола и фраксипарина в коррекции функционально-метаболического состояния сердца, печени, эритроцитов и тромбоцитов при эндогенной интоксикации.

9. Установить роль детоксикационного компонента в патогенетической
терапии кардиальных расстройств исследованной комбинации лекарственных
средств при эндогенной интоксикации.

10. Определить роль антиоксидантного и фосфолипаздепрессивного
компонента в патогенетической терапии кардиальных расстройств исследован
ной комбинации лекарственных средств при эндогенной интоксикации.

11. Установить роль антикоагулянтного компонента в патогенетической терапии кардиальных расстройств исследованной комбинации лекарственных средств при эндогенной интоксикации.

12. На основе полученных данных, в том числе по эффектам препаратов, оценить патофизиологическую значимость фосфолипидной дестабилиза-циии цитомембран в прогрессировании кардиальных расстройств при эндоток-сикозе.

Научная новизна

При эндогенной интоксикации перитонеального генеза проведено комплексное изучение количественных и качественных изменений в спектре липи-дов тканевых структур сердца и печени, а также эритроцитов и тромбоцитов, что позволило определить в динамике направленность и продолжительность фосфолипидной дестабилизации цитомембран в исследованных клеточных структурах; оценена их роль в патогенезе электрофизиологических и метаболических кардиальных расстройств; установлено значение системных и локальных эфферентных звеньев в развитии цитопатогенных явлений.

Показано, что в патогенезе кардиальных нарушений при эндогенной интоксикации немаловажное значение имеют изменения коагуляционно-литического компонента тканевых структур сердечной мышцы, обусловленные мембранодестабилизирующими процессами в клеточных структурах органа.

Установлено, что острое токсическое повреждение миокарда сопряжено с функциональными нарушениями печени, в частности угнетением детоксикаци-онной способности органа, что проявляется в существенном увеличении в плазме крови токсических продуктов.

Функционально-метаболическими исследованиями, а также методом корреляционного анализа выявлено, что мембранодестабилизирующие явления в миокарде являются центральным перекрестным звеном электрофункциональных и метаболических нарушений органа при эндогенной интоксикации.

Проведенным изучением параллелей между показателями эндогенной интоксикации и липидного метаболизма установлено, что в патогенезе токсической кардиомиопатии значение имеет не столько уровень токсических продуктов, сколько активизация процессов липопероксидации и фосфолипазных систем на фоне снижения антирадикальной защиты клеток.

Показано, что использование нового производного 3-оксипиридина этоксидола при эндогенной интоксикации способствует уменьшению выраженности нарушений липидного метаболизма клеточных структур миокарда, что является важнейшим компонентом восстановления электрофизиологических и метаболических характеристик сердца.

Получены доказательства, что фармакологическая активность этоксидола по отношению к миокарду при эндогенной интоксикации во многом определена его способностью:

уменьшать интенсивность свободнорадикальных реакций ПОЛ, уменьшать активность фосфолипазы А₂;

восстанавливать функциональные показатели эритроцитов и тромбоцитов;

- повышать детоксикационную и липидрегулирующую способность печени;

- корригировать коагуляционно-литический потенциал тканевых структур миокарда (в меньшей степени).

Установлено, что использование низкомолекулярного гепарина фракси-парина обусловливает некоторое улучшение функционально-метаболических показателей сердца при эндогенной интоксикации. Главным вектором воздействия такого рода терапии является коррекция расстройств коагуляционно-литической системы тканевых структур миокарда.

Доказано, что при сочетанном использовании антиоксиданта и антикоагулянта при эндогенной интоксикации отмечается положительное влияние на большее количество патогенетически значимых компонентов, участвующих в изменении фосфолипидного состава мембран кардиомиоцитов. Это обусловливает быструю коррекцию электрометаболических нарушений миокарда.

Установлено, что характерной особенностью положительного действия комбинированной терапии явилась липидмодифицирующая эффективность как на органном, так и на системном (организменном) уровнях.

Полученные экспериментальные данные по сопряженности функциональных нарушений миокарда с модификациями липидного метаболизма дают основание для установления важнейшей роли липидных дестабилизации в про-грессировании кардиальных расстройств при эндотоксикозе. Выявленная закономерность подтверждается и фактами по эффективности векторной липидре-гулирующей терапии в метаболической защите сердечной мышцы при эндогенной интоксикации.

Практическое значение работы

Экспериментально с использованием инвазивных методик показана важнейшая роль липидных дестабилизации в прогрессировании кардиальных расстройств при эндотоксикозе, что имеет важное значение в определении направления патогенетической терапии этих грозных осложнений.

Доказано, что применение антиоксиданта этоксидола при остром перитоните направлено на стабилизацию структуры фосфолипидного бислоя мембран кардиомиоцитов, что способствует предупреждению прогрессирования системного воспалительного ответа и восстановлению гомеостатических параметров. Это явилось важнейшей составляющей предупреждения прогрессирования кардиальных расстройств при остром перитоните.

Данные экспериментов, посвященных изучению действия антиоксиданта и антикоагулянта на структурно-функциональное состояние кардиомиоцитов, гепатоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, с одной стороны, расширяют современные представления о механизмах регуляции биологических процессов при эндогенной интоксикации, с другой - могут быть использованы для применения этих препаратов с целью ослабления негативных эффектов токсического повреждения миокарда.

Данные, полученные при изучении механизмов модифицирующего действия антиоксиданта этоксидола и антикоагулянта фраксипарина в коррекции функционального состояния сердца при остром перитоните, могут быть использованы для разработки новых патогенетических схем мембранопротектор-

ной терапии с целью уменьшения тяжести эндотоксикоза и профилактики полиорганной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе кардиальных расстройств при эндогенной интоксикации одним из ведущих компонентов выступает нарушение липидного метаболизма. Выявленные количественные и качественные изменения в спектре липидов в динамике перитонита свидетельствуют о стойких структурных преобразованиях фосфолипидного бислоя мембран кардиомиоцитов, гепатоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

2. В развитии кардиальных нарушений при эндогенной интоксикации немаловажное значение имеют изменения коагуляционно-литического компонента тканевых структур сердечной мышцы, функциональные нарушения печени.

3. Использование нового производного 3-оксипиридина этоксидола при эндогенной интоксикации способствует уменьшению выраженности нарушений липидного метаболизма клеточных структур миокарда, что является важнейшим компонентом восстановления электрометаболических характеристик сердца.

4. Применение фраксипарина обусловливает некоторое улучшение функционально-метаболических показателей сердечной мышцы при эндогенной интоксикации. Главным вектором воздействия такого рода терапии является коррекция расстройств коагуляционно-литической системы тканевых структур миокарда.

5. При сочетанном использовании антиоксиданта и антикоагулянта при эндогенной интоксикации происходит коррекция наибольшего количества патогенетически значимых компонентов электрофизиологического и метаболического нарушений миокарда. Указанное обстоятельство лежит в основе большей эффективности предложенной схемы фармакотерапии.

6. Выявлена взаимосвязь функциональных нарушений миокарда при эндогенной интоксикации с модификациями липидного метаболизма.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых (Саранск, 2000-2010), Международной научной конференции «Биотехнология на рубеже двух тысячелетий» (Саранск, 2001); конгрессе кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003); региональной научной конференции «Актуальные вопросы фундаментальной и прикладной медицины» (Саранск, 2007), межрегиональной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009); 44-й научно-практической межрегиональной медицинской конференции «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни» (Ульяновск, 2009); XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009); итоговой региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии» (Саранск, 2009); XVI Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Екатерин-

бург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Перитонит» (Санкт-Петербург, 2009); XV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2009); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010); Огаревских чтениях - ежегодных научно-практических конференциях Мордовского университета (Саранск, 2001-2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 работ, из них 18 (12 статей и 6 тезисов) в журналах, рекомендованных ВАК, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 335 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), описания материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-6-я главы), их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 319 отечественных и 141 иностранных источника. Работа содержит 83 таблицы и 67 рисунков.