Введение к работе
Актуальность работы. В силу высокой биологической значимости производных пиримидина и урацилов в частности широко исследовалось образование активных интермедиатов из нейтральных молекул, что связано также с проблемой изучения радиационного повреждения ДНК и РНК. При изучении свойств или химических превращений 5,6-замещенных урацилов следует иметь в виду, что они представляют собой слабые двухосновные кислоты, диссоциирующие по связи N-H. При этом обе связи N1-H и N3-H могут проявлять сходные кислотные свойства в зависимости от строения урацила и природы растворителя. Это обстоятельство затрудняет интерпретацию результатов исследования химических свойств урацилов, поскольку существуют альтернативные анионные состояния, обладающие различным строением и, следовательно, реакционной способностью. Ситуация еще более усложняется, если заместители способны к электролитической диссоциации. Диссоциация урацила и его производных по связям N-H является ключевым фактором, определяющим их реакционную способность, что важно, как для биологических систем, так и при получении производных урацила, которые, в свою очередь, также проявляют заметную биологическую активность. Известно, что факторы, влияющие на механизм таутомерного и кислотно-основного равновесий, имеют принципиально важное значение при возникновении ошибок при репликации ДНК и РНК (спонтанных мутациях). По этой причине изучение образования анионных форм пиримидиновых оснований и влияние природы заместителей в положении 5 или 6 на образование этих самых форм представляет значительный интерес.
Работа выполнена при поддержке проекта №4.299.2014/K, исполняемого в рамках проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной деятельности.
Степень разработанности проблемы. Интерес к изучению образования анионных форм пиримидиновых оснований нашел свое отражение в многочисленных исследованиях. Были изучены свойства радикальных частиц, генерируемых из урацила и его производных, а также последующие превращения радикалов и катионных интермедиатов. Изучение влияния природы заместителя в положении 5 или 6 пиримидинового кольца на направление диссоциации, а также разработка надежного теоретического метода прогнозирования значений pKa для урацила и его производных, несмотря на большое количество литературы, не получило до нашего времени подробного освещения ни в российских, ни и зарубежных работах. Причина недостаточного внимания исследователей к данной проблеме обусловлена тем, что экспериментальное изучение во многих случаях затруднено, а теоретическое исследование требует развития определенных концепций и ресурсов.
Цель работы. Установить связь между реакционной способностью и строением анионных
форм N1 и N3 урацила и его производных, выявить влияние природы заместителя в положении 5 и
6 пиримидинового кольца на направление диссоциации, а также разработать надежный
теоретический метод прогнозирования значений pKa в качестве меры количественной оценки
кислотно-основного равновесия. В соответствие с поставленной целью основными задачами
диссертационной работы явились:
Квантово-химический расчет термодинамических характеристик, таких как, абсолютные энергии Гиббса молекулярных и ионизированных форм исследуемых соединений в газовой фазе и в водной оболочке
Сопоставление полученных значений энергий Гиббса и получение рядов относительной устойчивости анионных форм производных урацила
Установление влияния природы заместителей в положении 5 или 6 пиримидинового кольца на направление диссоциации урацила и его производных
Количественная оценка кислотно-основного равновесия в ряду производных урацила
Научная новизна. Моделирование методами квантовой химии впервые позволило установить ряды относительной стабильности N1/N3 ионизированных форм, охарактеризованных разностью стандартных энергий Гиббса AG = AG(N3) - AG(N1) как в газовой фазе, так и в водной оболочке. Показано, что одним из главных факторов стабилизации анионов урацилов является эффективная делокализация отрицательного заряда по соседним кратным связям, охарактеризованная с помощью различных индексов ароматичности, а также при помощи эллиптичности в критических точках связей пиримидинового цикла. Также, в настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ трех подходов к теоретической оценке рКа урацила и его производных в качестве меры количественной оценки кислотно-основного равновесия.
Теоретическая и практическая значимость. Совокупность установленных факторов, влияющих на относительную стабильность N1/N3 анионов урацила и его производных создает возможность направленного регулирования содержания анионов урацилов в реакционной системе. Результаты проведенных исследований могут быть использованы при изучении кислотных свойств урацилов, определении места отрыва протона при электролитической диссоциации в водных и органических средах. Полученные данные следует учитывать при проведении химических трансформаций урацилов, например, для их селективного алкилирования по N1 или N3 атому, что является актуальной научной проблемой в связи с известной биологической активностью урацилов. Также, предлагаемые расчетные схемы рКа урацилов с точностью в 0.25 единиц соответствуют ошибке квантово-химического расчета ±0.3 ккал/моль, что позволяет с высокой степенью надежности исследовать химические свойства урацилов в водных средах с учетом кислотно-основных и таутомерных превращений, характерных для этого класса соединений.
Методология и методы исследования. В диссертационной работе использовались научные исследования и обзоры, опубликованные в журналах ведущих химических сообществ как российских, так и зарубежных исследовательских групп, а также материалы химических периодических изданий. При написании работы в методологическом плане применялась следующая совокупность квантово-химических подходов: расчеты многоуровневым композитным методом семейства G3, расчеты при помощи метода теории функционала плотности, базирующейся на теоремах Хоэнберга-Кона и Кона-Шама, а также расчеты многоуровневым композитным методом
семейства CBS, в котором для получения точного значения энергии реализуется комбинация аддитивных и экстраполяционных схем и эмпирической поправки.
В настоящей работе выдвинута следующая гипотеза: совокупность факторов, влияющих на относительную устойчивость N1/N3 анионов производных урацила, в том числе варьирование заместителей создает возможность направленного регулирования содержания анионов урацилов в реакционной системе.
Положения, выносимые на защиту:
Соотношение “структура-свойство”, устанавливающее взаимосвязь между
реакционной способностью и строением анионных форм N1 и N3 урацила и его производных
Результаты квантово-химических расчетов термодинамических характеристик
урацила и его производных, согласно которым получены соответствующие ряды устойчивости
анионов
Методология, определяющая один из главных факторов стабилизации анионов
урацилов, количественно описанный корреляцией между индексами делокализации по моделям
PDI, FLU, HOMED и энергий Гиббса, а также корреляцией между эллиптичностью в критических
точках связей и энергией Гиббса
Основные факторы влияния природы заместителя в положении 5 или 6
пиримидинового кольца на направление диссоциации урацила и его производных, установленные с
помощью NBO-анализа и корреляции Гаммета
Теоретические модели для количественного описания кислотно-основного
равновесия 5,6-замещенных урацилов
Достоверность результатов исследований. Научные положения и выводы диссертационного исследования обоснованы результатами квантово-химических расчетов методом теории функционала плотности и композитными методами, являющимися наиболее эффективными для расчета структур и физико-химических свойств производных урацила. Согласие полученных результатов с известными экспериментальными данными и другими теоретическими концепциями указывает на достоверность и прогностическую ценность результатов исследований.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены на: VII Всероссийской молодежной школе-конференции Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (Иваново 14-17 апреля, 2015); Всероссийской молодежной конференции “Достижения молодых ученых: химические науки” (Уфа, 24-27 мая, 2015) на секции Физическая химия; VIII Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых “Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании” в секции математическая и квантовая химия, (Уфа, 27 сентября – 1 октября, 2015); VI Всероссийской студенческой научно-практической конференции БашГУ – 2016 ‘Иностранный язык в профессиональной коммуникации” (Уфа); II Всероссийской молодежной конференции “Достижения молодых ученых: химические науки” (Уфа, 18-21 мая, 2016); XXVIII Симпозиуме Современная химическая физика (Туапсе, 20 сентября – 1 октября 2015); IX
Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых “Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании” в секции математическая и квантовая химия (Уфа, 3-7 октября, 2016); Всероссийской конференции по квантовой и математической химии (Уфа, 13-17 ноября, 2017).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 7 статей в рецензируемых научных изданиях, в том числе, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus, а также 33 тезиса докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, методической части и выводов. Материал работы изложен на 135 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 278 наименований.
Тематика теоретических исследований, составивших основу данной работы, во многом определялась исследованиями, ведущимися в УфИХ УФИЦ РАН под руководством профессора Сергея Леонидовича Хурсана, которому автор выражает искреннюю благодарность за постоянный интерес и внимание к работе, благожелательное обсуждение и консультации.
Также автор выражает глубокую благодарность к.х.н., доценту Хамитову Э. М. за научные консультации, помощь и поддержку, оказанные при выполнении работы; лаборатории ФХМА УфИХ УФИЦ РАН, в частности к.х.н., с.н.с. Иванову С.П. и аспиранту Ахиярову А.А за экспериментальное определение рКа некоторых урацилов; лаборатории окислительных процессов УфИХ УФИЦ РАН за предоставленные образцы некоторых урацилов для определения рКа.