Введение к работе
Актуальность работы. Поиск высокоэффективных биологически активных веществ, в частности создание новых лекарственных препаратов, всегда было одной из основных задач химической науки. Особенно актуальной эта задача становится в последние десятилетия в связи с прогрессирующим распространением ряда заболеваний и возникновением новых. В связи с этим перспективным предствляется поиск новых физиологически активных веществ среди природных соединений. Природные соединения, как животного, так и растительного происхождения, всегда привлекали внимание химиков, биологов и фармацевтов, прежде всего благодаря своей биологической активности. Общеизвестны многочисленные факты применения растений в народной медицине. Многие вещества природного происхождения проявляют широкий спектр биологической активности и при этом отличаются, как правило, малой токсичностью и не вызывают побочных действии по сравнению с аналогичными синтетическими препаратами.
Интересными в этом отношении являются алкалоиды, выделяемые, в основном, из растений семейства маковых, лютиковых, бобовых и сеск-витерпеноиды, выделяемые из представителей семейства сложноцветных. Первый алкалоид морфин, выделенный из мака в 1806 году, применяется в качестве сильного обезболивающего средства, открытые в том же веке алкалоиды хинин, кодеин, эфедрин и другие до сих пор используются при различных заболеваниях. Сесквитерпеноиды также проявляют выраженную антифидантную, аттрактантную, противоопухолевую, бактерицидную и фунгицидную активность. Сантонин, один из сесквитерпеновых лактонов (СТЛ), еще в древности применялся в качестве антигельминтно-го средства, входя в состав экстракта нераспустившихся цветочных корзинок полыни. Сегодня в медицинской практике список применяемых алкалоидов, сесквитерпеноидов и их производных исчисляется сотнями. В последнее время выделение и химико-биологические исследования этих классов природных соединений активно ведутся во многих странах мира, в том числе и Республике Казахстан.
В частности, в Институте органического синтеза и углехимии МН-АН РК проводятся работы по модификации алкалоидов эфедрина, анабазина, цитизина. В Институте фитохимии МН-АН РК - по исследованию сесквитерпеноидов из растений Центрального Казахстана. В результате получен ряд новых медицинских препаратов, например, "Арг-лабин" - противораковое средство (применяется в клинике), "Цитофат" -гепатопротекторное средство (проводятся предклинические испытания).
Необходимым и важным звеном в цепи: выделение вещества - химическая модификация - биоскрининг, является установление строения полученных соединений. Информация о пространственном строении (стереохимии) соединений имеет важное значение для установления корреляций "структура - биоактивность", понимания механизмов действия пре-
паратов на человеческий организм и решения задач направленного синтеза эффективных лекарственных препаратов, новых веществ с практически ценными свойствами из промышленно доступного сырья. Поэтому остается актуальным задача комплексного исследования строения молекул, их конформационных состоянии, путей и барьеров конформацион-ных переходов. Кроме того, анализ строения полициклических и каркасных соединений, особенно содержащих десятичленный карбоцикл, представляет самостоятельный интерес для стереохимии. Полученная информация расширяет круг знаний о конформационном поведении некоторых структурных типов природных соединений - алкалоидов и сесквитерпеноидов.
Степень разработанности проблемы. Интенсификация в последние десятилетия работ в области химии природных соединений, в частности, в области вторичных метаболитов, подтолкнуло, естественно, к углубленному изучению и пространственного строения этих систем. Так различные аспекты стереохимии и строения различных алкалоидов и сесквитерпеноидов в разное время освещены в работах Д.Робинса (Robins D.J.) и Дж.Смнтса (Smits J.N.) (Англия), Г.Снма (Sim G.A.) (Шотландия), Н.Фишера (Fischer N.H.) и В.Ватсона (Watson W.H.) (США), Д.Витербо (Viterbo D.) (Италия), С.В.Л.Нараяна (Narayana S.V..L.) (Япония), И.Партасарани (Parthasarathi V.) (Индия), Т.Деккера (Dekker T.G.) (ЮАР), У.Рыхлевской (Rychlevsks U.) (Польша), Ю.В.Гатилова, Б.Ибрагимова, Ю.Т.Стручкова, Б.Ташходжаева Б. (СНГ) и других.
Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, стереохимия рассматриваемых в данной работе алкалоидов и сесквитерпеноидов либо мало изучена, либо информация о них носит разрозненный характер, вследствие большого числа структурных типов вышеуказанных классов природных соединений.
Цель исследования. В связи с вышеизложенным, в рамках научного направления "Стереохимия природных соединений", целью данной работы являлось определение стереохимических характеристик эфедриновых, цитизиновых, анабазиновых алкалоидов, а также сесквитерпеноидов эв-десманового, гваянового и гермакранового рядов.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
определение строения алкалоидов, сесквитерпеноидов и их производных, выделенных из флоры Казахстана или синтезированных на основе доступного в Республике сырья;
выявление возможных конформационных состоянии вышеуказанных структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов и определение путей конформационных переходов;
определение конформационных характеристик а-замещенного-у-лактонного цикла и выявление причин нарушения правила Гейссмана;
- систематизация собственных и литературных структурных дан
ных для определения влияния на конформацию молекул различных сте-
реохимических факторов: типа и места сочленения циклов, ориентации заместителей при основном скелете.
Наиболее подходящим и использованным в данной работе для решения этих задач является рентгеноструктурный метод (РСМ) в сочетании с методом молекулярной механики (ММ), поскольку такое сочетание позволяет получать исчерпывающую объективную информацию о пространственном строении молекул и возможностях его изменения. При необходимости также привлекались методы ядерного магнитного резонанса и кругового дихроизма.
Диссертационная работа выполнялась по программе фундаментальных исследований "Создание новых лекарственных препаратов на основе биологически активных веществ растительного происхождения и их синтетических аналогов" (Ф0092) в рамках госбюджетных тем лаборатории структурной химии Института фитохимии МН-АН РК "Изучение стереохимии природных соединений. Выявление зависимости "структу-ра-биоактианость". Создание программного комплекса интегрированной химической информации" и лаборатории синтеза и физико-химических методов исследования Института органического синтеза и углехимии МН-АН РК "Направленный синтез и физико-химическое исследование жидкокристаллических, полимерных и физиологически активных веществ на основе сырья Республики Казахстан".
Научная новизна и практическая ценность. В результате рентгено-структурного исследования и конформационного анализа соединений, относящихся к эфедриновым, цитизиновым и анабазиновым алкалоидам и сесквитерпеноидам эвдесманового, гваянового, псевдогваянового и гермакранового типов, впервые:
установлено пространственное строение сорока шести новых соединений, в том числе ранее не исследованного алкалоида анабазина,
систематизированы рентгеноструктурные данные о пространственном строении рассматриваемых структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов,
определены заселенности конформационных состоянии алкалоидов эфедрина, псевдоэфедрина, анабазина,
выявлены закономерности влияния стерического фактора на кон-формационное поведение оксазолидиновых и оксазафосфолидиновых производных эфедрининовых алкалоидов,
обнаружено изменение конфигурации атома азота пиперидиново-го цикла под влиянием мезомерного эффекта в производных цитизина,
построены конформационные карты для а-насыщенного и а-нена-сыщенного у-лактонного циклов в сесквитерпеновых лактонах,
установлено, что нарушение в некоторых сесквитерпеноидах правила Гейссмана обусловлено изменением хиральности хромофорной группы С=С-С=0 и, следовательно, знака ЭК перехода n-^-л* из-за инвертирования конформации у-лактонного цикла,
определено влияние способа и места сочленения циклов, а также заместителей при основном скелете на реализацию конформационных состоянии в эвдесманолидах и гваянолидах (псевдогваянолидах),
установлена возможность безбарьерного перехода между различными конформерамп в линейных псевдогваянолидах,
детально проанализирована конформационная подвижность нелинейных и линейных Е,Е-и гД-гермакранолидов, в первом приближении определены пути и энергии конформационных переходов,
- в Z,Z-гepмaкpaнoлидax обнаружена новая конформация десяти-
членного диенового цикла,
Полученные данные позволили однозначно установить строение ряда новых природных соединений, использовать их спектральные данные в качестве реперних при определении строения производных, объяснить в ряде случаев механизмы химических реакции. Кроме того, полученные данные могут быть использованы в базах данных, необходимых для корреляции строения веществ с их биологической активностью. Информация о пространственном строении соединений, исследованных рентгеноструктурным методом, включены в Кембриджский банк структурных данных и используются для решения различных задач в области химии алкалоидов и терпеноидов.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XII и XIII Европейских кристаллографических конференциях (1989, Москва; 1991, Триест, Италия), VIII Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (1990, Новосибирск), VI Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (1991, Киев), XIV, XV конференциях по изопреноидам (1991, Табор, Чехословакия; 1993, Закапане, Польша), V Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (1991, Черноголовка), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы технологии производства, переработки лекарственного сырья и получения фитопрепаратов" (1993, Боровое; 1994, Караганда; 1996, Алматы), IV Республиканской конференции по физике твердого тела (1996, Караганда), II Международном симпозиуме по химии природных соединений (1996, Эскише-хир, Турция), Республиканской конференции "Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана" (1997, Караганда).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 работ в виде обзоров и статей и тезисы 17 докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех разделов, включающих в себя одиннадцать подразделов, заключения, списка использованных источников из 263 наименовании и приложения. Работа изложена на 233 страницах, включая 99 рисунков и 53 таблиц.
Автор благодарит сотрудников лаборатории химии растений Института фитохимии МН-АН РК (рук. - чл.корр.АН РК С.М.Адекенов) и сотрудников лаборатории синтеза биологически активных веществ Института органического синтеза и углехимии МН-АН РК (рук. - чл.корр. АН РК А.М.Газалиев) за подготовку необходимых для исследования образцов монокристаллов, а также чл.корр.РАН М.Ю.Антипина (Институт элементоорганических соединений РАН), д.х.н. Ю.В.Гатилова (Институт органической химии СО РАН) и проф. В.Клегга (Университет г. Ныо-кастл) за представленную возможность проведения рентгенодифракцион-ных экспериментов.
Особую признательность за поддержку этой работы хочу выразить ныне покойному Юрию Тимофеевичу Стручкову - моему Учителю и соавтору.