Введение к работе
Актуальность темы исследования. Диссертационная работа посвящена изучению
актуальной проблемы современной физической химии: управляемого полиморфизма
и образования молекулярных стекол для органических соединений в зависимости от
небольших изменений структуры их молекул и истории приготовления. Решение этой
проблемы важно для выбора воспроизводимых условий приготовления биологически
активных полиморфов в фармацевтике. Исследование стабильности молекулярных
стекол каликсаренов в контакте с органическими соединениями и водой является
важным для использования этих материалов в качестве фоторезистов,
обеспечивающих ультравысокое разрешение при литографии, а также в качестве материалов для нелинейной оптики. Кроме того, важным вопросом является исследование проблемы молекулярного распознавания органических соединений с использованием молекулярных стекол и метастабильных полиморфов каликсаренов для разработки селективных сенсоров.
Супрамолекулярные рецепторы - каликсарены являются хорошими модельными соединениями для разработки эффективных методов скрининга полиморфов, позволяющими исследовать полиморфизм в зависимости от исходного состояния, наличия полиморфофорных групп в молекулах и их стабильной конфигурации.
Степень разработанности темы исследования. Проблема управляемого полиморфизма для органических соединений в зависимости от небольших изменений структуры их молекул и истории приготовления является ключевой в фармацевтической химии и физической химии твердого состояния органических соединений. Решение этой проблемы важно для выбора воспроизводимых условий приготовления нужного полиморфа, исключающих явление исчезающих полиморфов.
Для того, чтобы сделать образование полиморфов контролируемым, нужно иметь хотя бы общее представление о соотношении «структура-свойство» для этого процесса. Сложность поиска соотношений этого вида состоит в том, что образование того или иного полиморфа – многофакторное явление и зависит не только от структуры образующих его молекул, но и от истории его приготовления, включая тип растворителя, условия кристаллизации, способность образовывать сольваты, последующую термическую обработку продукта кристаллизации. Влияние этих факторов на полиморфизм также зависит от молекулярной структуры исследуемого соединения, но по-своему для каждого фактора. В результате, итоговая связь с молекулярной структурой для способности к полиморфизму оказывается чрезвычайно сложной. Не удивительно, что статистический анализ известной информации по этому вопросу, выполненный в литературе, показывает, что так называемые полиморфофоры (гибкие фрагменты молекул, наличие нескольких групп
способных к водородным связям), или супрамолекулярные синтоны, приводят к полиморфизму практически с той же частотой, что и их отсутствие. Проблема в том, как упростить эту задачу, сведя к минимуму различие в структуре сопоставляемых молекул, а также различие в истории их обработки.
Цели и задачи. Целью работы является разработка эффективного метода скрининга полиморфов каликсаренов и выяснение причин их образования путем сравнения этой способности для каликсаренов с одинаковым молекулярным составом, но в разных стабильных конфигурациях.
Задачами научного исследования являются:
- изучение фазовых переходов производных трет-бутилтиакаликс[4]арена с
длинными амидсодержащими заместителями в конфигурациях «1,3-альтернат»,
«конус» и «частичный конус» при связывании/удалении парообразных «гостей» и
нагревании;
исследование эффектов памяти «хозяина» о ранее связанном и ушедшем «госте» и об истории термической обработки;
выяснение способности молекулярных стекол каликсаренов к кристаллизации в парах двухкомпонентных смесей, начиная с пороговой концентрации одного из компонентов;
установление возможных структурных причин склонности амидсодержащих каликсаренов к полиморфизму;
разработка способа визуального детектирования примесей в растворителях с помощью стеклообразных каликсаренов.
Научная новизна и выносимые на защиту положения.
Для тетразамещенного по нижнему ободу амидсодержащими заместителями тиакаликс[4]арена в конфигурации «частичный конус» обнаружена способность к трем видам памяти с образованием метастабильного полиморфа или стеклообразного материала: память об истории (1) нагрева, (2) охлаждения, (3) связывания/удаления «гостя», которые ранее наблюдались по отдельности для разных соединений.
Разработан метод скрининга полиморфов каликсаренов, включающий
приготовление клатратов уравновешиванием молекулярного стекла «хозяина» с насыщенным паром «гостя» с последующим удалением «гостя» и нагревом до разных температур. Этот метод позволяет осуществлять воспроизводимое приготовление полиморфов изученных каликсаренов в сопоставимых условиях.
Впервые для каликсарена обнаружено 10 полиморфных форм с существенными различиями в упаковке. Данная способность к полиморфизму наблюдается для амидсодержащего производного тиакаликс[4]арена в конфигурации «1,3-альтернат».
Одна из кристаллических форм этого каликсарена способна к тетраморфизму с последовательным образованием трех новых полиморфов при нагревании.
Выявлена зависимость способности к полиморфизму от конфигурации изученных каликсаренов, влияющей на размерность сетки межмолекулярных водородных связей.
Впервые обнаружена селективная кристаллизация стеклообразных каликсаренов в парах индивидуальных соединений и бинарных смесей, позволяющая визуально детектировать достижение определенной концентрации летучих органических соединений в смесях.
Теоретическая и практическая значимость работы. В диссертационной работе
выявлены факторы, определяющие повышенную способность к полиморфизму
изученных производных трет-бутилтиакаликс[4]арена. К этим факторам относятся:
конформационная подвижность заместителей каликсарена и наличие в этих
заместителях одновременно протонодонорных и протоноакцепторных фрагментов,
обеспечивающих образование супрамолекулярных структур с различной
размерностью сетки связанных водородными связями молекул. Наличие и размерность этой сетки может также существенно зависеть от «гостя».
Обнаруженная возможность визуального детектирования примесей бензола в циклогексане и состава водно-этанольной смеси с помощью молекулярных стекол изученных каликсаренов может найти применение при создании оптических сенсоров.
Разработанный метод скрининга полиморфов путем уравновешивания
стеклообразного каликсарена в парах различных «гостей» с последующим их удалением и нагревом может найти применение для поиска новых полиморфов лекарственных веществ, применяемых в фармацевтике.
Методология и методы исследования. В настоящей работе для выяснения причин полиморфизма проводится сравнение способности к образованию полиморфов соединений, имеющих одинаковый групповой состав молекул при наличии полиморфофорных групп, но разную стабильную конформацию (конфигурацию). Такую возможность представляют производные каликсаренов. В настоящей работе изучена сравнительная способность к образованию полиморфов для двух наборов из трех производных трет-бутилтиакаликс[4]арена, различающихся конфигурацией, с длинными одинаковыми заместителями в нижнем ободе. В первом наборе каждый заместитель каликсарена содержит амидную и сложноэфирную группу. Таким образом, каждый из каликсаренов в этом наборе имеет четыре протонодонорных и восемь протоноакцепторных групп, а также гибкие фрагменты, которые могут быть причиной проявления полиморфизма. Разная конфигурация каликсаренов позволяет ожидать разное число водородных связей для этих веществ в твердом состоянии и
разное соотношение прочных внутримолекулярных и межмолекулярных водородных связей, что может влиять на их способность к полиморфизму.
Для скрининга полиморфов использован стандартный способ приготовления клатратов, заключающийся в уравновешивании твердого «хозяина» с насыщенным паром «гостя». Этот способ позволяет получать исходные клатраты для воспроизводимого приготовления полиморфов за счет проведения процесса клатратообразования, близкого к равновесному и обратимому. Выбрано оптимальное стандартное состояние для приготовления клатратов, которое обеспечивает минимальное влияние истории этого состояния на последующее получение полиморфов. Таким стандартным состоянием является стекло, приготовленное нагревом каликсарена выше последней точки плавления с последующим охлаждением на воздухе. В результате, наблюдаемые соотношения «структура-свойство» оказываются более объективными, в меньшей степени зависящими от различий в условиях приготовления сопоставляемых объектов.
В ходе выполнения диссертационной работы были применены методы физико-
химического анализа: дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК),
совмещенный метод термогравиметрии и дифференциальной сканирующей
калориметрии с масс-спектрометрическим детектирование выделяющихся
газообразных продуктов (ТГ/ДСК/МС), порошковая рентгеновская дифрактометрия, монокристальный рентгеноструктурный анализ (РСА), ИК спектроскопия. Для оценки кинетики кристаллизации применяли визуальный метод анализа.
Степень достоверности результатов определяется согласованностью данных разных экспериментальных методов исследования, полученных при изучении влияния молекулярной структуры «гостя» и «хозяина» на наблюдаемые полиморфные переходы или упаковку образующихся при этом кристаллических форм, а также соответствием полученных экспериментальных данных известным теоретическим положениям термодинамики полиморфным переходам.
Объем и структура работы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 6 таблиц, 76 рисунков и 143 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка условных сокращений, списка литературы и приложения.