Введение к работе
Актуальность темы Лантанвды или редкоземельные элементы (РЗЭ, Ln** ), благодаря своим специфическим физико-химическим свойствам давно нашли широкое применение в отдельных областях науки к техники. Однако биологическая роль РЗЭ и использование их в медицине изучены недостаточно. Здесь можно выделить следующие направления применения РЗЭ и их комплексов:
- применение в новейших методах получения изображения
отдельных частей тела,таких как: вдинцяграфия - метод автогра
фического наблюдения (сканирование), компьютерная томография
и filaP;
использование в структурных и биохимических исследованиях в качестве спектральных и парамагнитных зондов с целью выяснения роли биометаллов в процессах обмена веществ, а также для изучения строения и функций балков, нуклеиновых кислот, биологических мембран;
применение соединений РЗЭ в качестве лекарстзеїшкх препаратов: лантаниды ингибируют рост опухолевых клеток, приводят к повышения содержания макроэлементов (Си*, Mg ) в них; соединения РЗЭ используются как антикоагулянти в процессах сверты-зания крови. "При внутривенном зведений комплексов РЗЭ снижение :вергъ!зания крови наступает практически мгновенно и продолжает-:я в течение суток. Такого сочетания свойств нет ни у одного
із известных антиксагулянтов. Необходимо отметить,' что механизм илмкоагулянтнзго действия соединений РЗЭ остается не ясен. Ірєдлолагавт, что данный эффект связан с конкурентным комплек-;ообразовалием Lns* и Cfl1* с форменными элементами крови.
Так как в биекзордннационнзй химии ключевым моментом явля-?тся конкурентное комплексообразование Ln и Си с биола-'андами, определение степени этого взаимодействия'в конкретной іиосистєме позволяет изучить механизм собственного биологическо-'0 действия РЗЭ. Поэтому изучение процессов комплексообразова-зия в системах, содержащих одновременно оба металла ( Ln и Си ) і соответствующий биолиганд является актуальнім. Кроме того, токсичность ланганидоэ регулируется присутствием специфических селатов, концентрацией'комплексов РЗЭ или двумя этими факторами зместе взятыми. Очевидно, биологическая активность комплексов 3ЗЭ монет быть усилена использованием в качестзе лпгшідов либо
аминокислот (в частности L -глутаминозой кислоты, занимающей одно из центральных мест в белковом обмене организма), либо комл- . лексоноз, содержащих в своих молекулах фрагменты незаменимых аминокислот и относящихся к умеренно токсичным соединениям.
Цель работы Оценить степень взаимодействия ионов РЗЭ и Си1* в конкретной биосистеме, предложить механизм антикоагулянтного действия комплексов РЗЭ.
Для этого предполагалось:
синтезировать ряд комплексов РЗЭ с различными лигандами, в. основном имеющих структуру, близкую к" природным аминокислотам; определить их состав, устойчивость и строение;
исследовать антикоагулянтну». активность выделенных коми- . лексов;
изучить процессы комплексообразОЕання в системах, содержащих -два металла { Lnv и Саг* ) и биолпганд;
выявить взаимосвязь между строением твердых комплексов РЗЭ, данными, полученными в результате изучения ксмплекссобразо-вания в системах Ln - Cd - HnL и проявлением антикоагулянт-ного аффекта.
Научная новизна Методом рН-метрического титрования с обработкой результатов с помощью метода математического моделирования (ЙЬМ) изучено кемллекссобразованме РЗЭ ( Ln" = pa , Nd , Sm , . ftd , ъ ) с L -глутаминовой кислотой. Выявлены наиболее значимые комплексные формы, для которых определены константы образования. Обсужден характер координации остатка глутаминозой кислоты.
Зперзые исследовано разновеске з сложных системах Ln1- Си* -- HnL, особенностью которых в ряде случаев является образование комплексов,, содержащих два металла и ліганд, установлен их состав и определены области рН преимущественного образования.'
Впервые выделены твердые комплексы РЗЭ ( Lni+ = Pa , Nd ,Sm, El ) с L -глутамнновзй кислотой, установлен гидратный состав и изучено их строение.
Синтезированные в работе комплексы вперзыз исследованы на антикоагулянтну» активность. Выявлена взаимосвязь мезду строением твердых комплексов РЗЭ, данными, полученными в результате изучения комилексообразования з системах Ln** - Са.1*- HnL и проявлением актикоагулянтного эффекта. Предложен механизм их действия.
Практическое значение Исследование доказало целесообразность использования МММ при обработке данных рН-метрического тит-
сования для слоянкх многокомпонентных систем, моделирующих биологические процессы.
Найденные с учетом калибровки стеклянного электрода константы кислотной диссоциации лигандоз и константы устойчивости хсмллексоз могут быть использованы как справочные данные..
Испытания синтезированных комплексов в ряде случаев показа
ли их низкую токсичность, высокую биологическую активность этих
соединений в качестае антикоагулянтоэ крови. Изученный комплекс
. свойств позволяет определить основные подходы для синтеза высоко
эффективных антикоагулянтез или вести целенаправленный поиск
среди имеющихся. . '
Предложен один из вариантов механизма антикоагулянтного действия комплексов РЗЭ, при этом метод оН-метричсского титрования с применением М'.&'і можно рекомендовать для детального изучения' проявления -данного свойства комплексов РЗЭ.
На защиту.выносятся:
- результаты изучения методом математического моделирования
по рп-кетричееккм данным комплексообразо'зания з системах Ln'*-
- Со"- Hnl (где HnL- H,nta , Hiida , Hiheida , HsGu, H5Cit )-,
- результаты изучения свойств и строения твердых комплексо-
натоз и глутакинатов РЗЭ методами І1К спектроскопии и термогравп-
метрии;
-.результаты исследования антикоагулянтноЯ активности комплексов РЗЭ и установление зависимости проявления антикоагулянт-ного эффекта от природы комплексов.
Алодбацпя работы Результаты -работы докладывались на Уі! Всесоюзной школе по актуальным проблемам физики и химии P3G (Апатиты, 1991), ХУШ. Выездной сессии-секции бис-неорганнческой химии Научного совета по неорганической химии АН СССР (Бишкек, 1991), У Всесоюзном совєцакпи "Проблемы сольватации и кзмплексообразо-'вания в растворах" (Иваново, 1991), УП Всесоюзной школе-семинаре "Применение математических методов для описания 'л изучения физико-химических равновесий" (Новосибирск, 1992), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992), очередной конференции молодых ученых секция неорганической химии ІІГУ (Москва, 13Э2).
Публикации по работе .По теме'диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы V докладов.
Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментально fl части, обсуждения результа-