Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 12
1.1. Полисахариды и их окислительная деструкция 12
1.1.1. Окисление и деструкция пектинов 16
1.1.2. Окисление и деструкция арабиногалактана 20
1.2. Общая характеристика урацилов и аминосалициловых кислот 21
1.2.1. Строение и физические свойства урацилов 21
1.2.2. Кето-енольная таутомерия урацила и его производных 23
1.2.3. Биологическая активность производных урацила 25
1.2.4. Применение 4- и 5-аминосалициловых кислот в медицинской практике 30
1.3. Взаимодействие урацилов и аминосалициловых кислот с различными соединениями 32
1.3.1. Взаимодействие урацилов с представителями различных классов химических соединений 32
1.3.2. Взаимодействие урацилов с карбоксилсодержащими соединениями 37
1.3.3. Взаимодействие салициловых кислот с различными химическими соединениями 39
1.3.4. Взаимодействие салициловых кислот с карбоксилсодержащими биополимерами 42
2. Экспериментальная часть 47
2.1. Характеристика исходных веществ и реагентов з
2.2. Методики эксперимента 49
2.2.1. Изучение кинетики расходования озона в жидкой фазе 49
2.2.2. Функционализация и деструкция полисахаридов под действием озон-кислородной смеси 49
2.2.3. Определение состава комплексных соединений
2.2.3.1. Метод изомолярных серий 50
2.2.3.2. Метод молярных отношений 51
2.2.4. Определение констант равновесия реакций образования комплексных соединений 51
2.3. Методы анализа 52
2.3.1. Определение концентрации озона 52
2.3.2. Потенциометрическое титрование кислот 52
2.3.3. Определение характеристической вязкости растворов 53
2.3.4. Определение молекулярной массы полисахаридов 54
2.3.5. Спектральные исследования комплексных соединений 54
2.3.6. Квантово-химические расчеты 54
3. Кинетика окислительной деструкции полисахаридов под действием озон-кислородной смеси
3.1. Окислительные превращения яблочного пектина 57
3.1.1. Кинетика расходования озона в реакции с яблочным пектином 57
3.1.1.1. Кинетика термического распада озона в воде 57
3.1.1.2. Кинетика реакции озона с яблочным пектином 58
3.1.2. Кинетика накопления карбоксильных групп 62
3.1.3. Кинетические закономерности изменения характеристической вязкости 65
3.1.4. К вопросу о механизме окислительной деструкции яблочного пектина 67
3.2. Окислительные превращения арабиногалактана 78
4. Взаимодействие азотсодержащих соединений с полифункциональными кислотами 80
4.1. Комплексообразование 4- и 5-аминосалициловых кислот с яблочным пектином и его окисленной фракцией 80
4.1.1. Взаимодействие аминосалициловых кислот с яблочным пектином 81
4.1.2. Взаимодействие аминосалициловых кислот с окисленной фракцией яблочного пектина 85
4.1.3. Обсуждение полученных результатов 86
4.2. Комплексообразование урацила и его производных с полисахаридами и их окисленными фракциями 87
4.2.1. Анализ таутомерных форм урацила и его производных 88
4.2.2. Взаимодействие урацилов с яблочным пектином 90
4.2.3. Взаимодействие урацилов с окисленной фракцией яблочного пектина 95
4.2.4. Взаимодействие урацилов с арабиногалактаном и его окисленной фракцией 98
4.2.5. Обсуждение полученных результатов 103
5. Комплексообразование урацила и его производных с янтарной и фумаровой кислотами 105
5.1. Спектральное изучение взаимодействия урацилов с дикарбоновыми кислотами 105
5.2. Квантово-химическое исследование возможных структур комплексных соединений 112
5.3. Обсуждение полученных результатов 119
6. Биологическая активность комплексных соединений производных урацила с полифункциональными кислотами 123
6.1. Противоспалительная активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с
5-аминосалициловой кислотой 123
6.1.1. Способ получения комплексного соединения 123
6.1.2. Методики определения острой токсичности и противовоспалительной активности 124
6.1.3. Полученные результаты и их обсуждение 125
6.2. Противоязвенная активность комплексного соединения 6-метилурацила с яблочным пектином 126
6.2.1. Способ получения комплексного соединения 127
6.2.2. Методики определения острой токсичности и противоязвенной активности 127
6.2.3. Полученные результаты и их обсуждение 128
6.3. Антитоксичная активность композиции, содержащей комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой 129
6.3.1. Способ получения композиции, содержащей комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой 130
6.3.2. Методики определения острой токсичности и антитоксической активности 130
6.3.3. Полученные результаты и их обсуждение 131
Выводы 134
Список литературы 1
- Общая характеристика урацилов и аминосалициловых кислот
- Функционализация и деструкция полисахаридов под действием озон-кислородной смеси
- Кинетика термического распада озона в воде
- Взаимодействие аминосалициловых кислот с окисленной фракцией яблочного пектина
Общая характеристика урацилов и аминосалициловых кислот
Одним из методов полифункционализации биополимеров является перйодатное окисление. При окислении полисахаридов перйодатом натрия расщепляются вицинальные диольные группировки, причем на каждую из них расходуется 1 моль окислителя. Первичная гидроксильная группа, смежная со вторичной, окисляясь, высвобождает формальдегид. В случае окисления вицинальных триольных группировок образуется муравьиная кислота, при этом потребляется 2 моль перйодата. Причем в результате окисления не 17 восстанавливающей концевой группы полисахарида выделяется 1 моль муравьиной кислоты, восстанавливающей - 2 моль. Полисахарид преобразуется в высокомолекулярный полиальдегид, в котором гликозидные связи остаются нерасщепленными [3].
При окислении пектиновых веществ перйодатом натрия происходит расщепление а-гликольных группировок с образованием альдегидных групп при втором и третьем углеродных атомах. Так как главная цепь молекулы пектина состоит из остатков D-галактуроновой кислоты, связанных а-(1 4)-гликозидными связями, действие на нее перйодат-иона, в отсутствие разветвлений, приводит к поглощению 1 моль окислителя на моль полиуро-нида. Расход менее чем 1 моль окислителя на одно ангидрозвено свидетельствует о наличии заместителей у второго или третьего атома углерода [9-11].
В работе [12] исследовалось окисление пектина дикого абрикоса йодной кислотой. Содержание альдегидных групп в исходном полисахариде составляло 3.9%. В результате окисления их количество увеличилось на 14.6%, что указывает на разрыв связи между атомами С2 и СЗ пектина. После окисления бромом образующегося диальдегида пектиновой кислоты количество СООН-групп возросло до 23%, что служит доказательством образования ди-карбоксипектиновой кислоты.
Окисление гидроксилов при втором и третьем углеродных атомах может быть достигнуто не только действием специфического окислителя мета-перйодата натрия, но также молекулярного кислорода и пероксида водорода при значительном нагревании, а также Н202 в присутствии катализатора при комнатной температуре [13].
Действие молекулярного кислорода на натриевую соль полигалактуро-новой кислоты при 20С в течение 2 часов не приводит к ее распаду и образованию новых функциональных групп. Однако, при температурах, близких к 100С, уже незначительные количества молекулярного кислорода вызывают деструкцию полигалактуроната натрия и увеличение концентрации альдегидных и карбоксильных групп [13]. Полученные данные были использованы для установления механизма окислительного распада. Авторы [13] предполагают, что причиной распада натриевой соли полигалактуроновой кислоты в щелочной среде при температуре 100С, является не гидролиз гликозидной связи под влиянием карбоксильной группы у шестого углеродного атома, а превращение гидроксилов у первого, второго или третьего атомов углерода в другие функциональные (альдегидные и кетонные) группы, вызывающие ослабление гликозидной связи, которое и приводит к ее щелочному гидролизу.
Пектин окисляется под действием аскорбиновой кислоты [14]. Об этом свидетельствует уменьшение вязкости его водного раствора. Совместное внесение аскорбиновой кислоты и пероксида водорода приводит к быстрому исчезновению кислоты и сильному снижению вязкости раствора полисахарида. Добавление только пероксида водорода вызывает незначительное уменьшение вязкости. В отсутствие пектина Н2О2 окисляет аскорбиновую кислоту до дегидроаскорбиновой кислоты, которая почти не влияет на вязкость раствора пектина. Авторы предполагают, что быстрое падение вязкости растворов пектина под действием аскорбиновой кислоты и пероксида водорода обусловлено воздействием образующегося пероксида дегидроаскорбиновой кислоты или комплекса аскорбиновой кислоты с Н2О2.
В работе [15] отмечается, что пероксид водорода в присутствии хлорида железа (III) вызывает окислительное декарбоксилирование пектина, причем вначале выпадает пектат железа, постепенно растворяющийся с выделением углекислого газа.
Спектрофотометрическим методом исследована кинетика и механизм реакции перманганатного окисления пектина в водном растворе перхлорнои кислоты при постоянной ионной силе [16]. Установлено, что окисление протекает в две стадии: начальная - медленная, затем в течение длительного времени скорость реакции возрастает. При этом начальная стадия описывается уравнением первого порядка по перманганат-ионам и уравнением дробного порядка по пектину. Полисахарид и окислитель образуют промежуточный комплекс, а катионы Мп и/или Мп играют важную роль в автоускорении реакции окисления. Имеются сведения [17], что бихроматное окисление пектина более эффективно по сравнению с перманганатным.
В работе [18] изучены кинетические закономерности перекисного окисления цитрусового и яблочного пектинов в водной среде. По мнению автора, окисление данных биополимеров протекает по радикальному механизму, что подтверждается опытами с добавками фенола, соли металла переменной валентности и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ТрилонаБ).
Известно, что фенол и его производные являются ингибиторами радикально-цепного окисления органических соединений (обрывают цепи окисления по реакции с пероксирадикалами) [19]. Как показывают результаты исследований [18], добавление фенола к водно-пероксидным растворам пектина приводит к снижению начальной скорости накопления карбоксильных групп, что свидетельствует о радикальном механизме окисления биополимера.
Функционализация и деструкция полисахаридов под действием озон-кислородной смеси
Водные растворы яблочного пектина и арабиногалактана Сибирской лиственницы окисляли озон-кислородной смесью в стеклянном термостати 50 руемом реакторе барботажного типа с периодическим отбором проб (рН исходных растворов пектина варьировался в пределах 4.0 - 4.7, арабиногалак-тана - 5.0 - 5.5). Объем реакционной смеси - 30 мл. После завершения реакции полимерную фракцию окисленных полисахаридов выделяли осаждением ацетоном (соотношение объемов реакционной смеси и ацетона 1 : 4) или этиловым спиртом (соотношение объемов реакционной смеси и спирта 1:2). Кинетику функционализации ЯП и АГ изучали по накоплению карбоксильных групп, деструкцию - по изменению характеристической вязкости растворов.
Метод изомолярных серий (МИС) [132, 133] основан на определении отношения изомолярных концентраций реагирующих веществ, отвечающего максимальному выходу образующегося комплексного соединения. Кривая зависимости выхода комплекса и, следовательно, интенсивности сигнала от состава раствора характеризуется экстремальной точкой. Такая точка отвечает максимально возможной концентрации комплекса, а ее положение (абсцисса) отвечает стехиометрическому соотношению реагирующих веществ.
Для определения состава образующихся комплексных соединений готовили растворы обоих компонентов одинаковой молярной концентрации (1-10 моль/л) и смешивали их в антибатных соотношениях (от 1 : 9 до 9 :1), сохраняя неизменным общий объем раствора. При этом суммарное число молей обоих компонентов в объеме смеси всегда оставалось постоянным. Спустя 3 часа измеряли оптические плотности растворов. Кювету сравнения заполняли би дистиллированной водой.
Измерив оптические плотности приготовленных растворов изомоляр-ной серии, строили график зависимости изменения оптической плотности от соотношения концентраций компонентов и определяли положение максиму 51 ма поглощения на изомолярной кривой. Максимальным светопоглощением обладает такой раствор, в котором содержание образующегося комплексного соединения является наибольшим. По экстремальной точке на изомолярных диаграммах определяли состав полученного комплекса [132, 133].
Суть метода молярных отношений (ММО) [132, 133] сводится к установлению зависимости изменения оптической плотности от концентрации одного из компонентов при постоянной концентрации второго компонента, и наоборот. Эксперимент проводили следующим образом: готовили растворы карбоксилсодержащего соединения (Компонент 1) и соответствующего азотсодержащего вещества (Компонент 2) с концентрацией 1 -10 моль/л. В 10 мерных колб наливали по 2 мл раствора Компонента 1 и от 0.5 до 8.0 мл соответствующего Компонента 2, и наоборот. Затем общий объем смеси доводили водой до 10 мл. Через 3 часа измеряли оптическую плотность полученных растворов. После чего строили кривую насыщения АА = f ([Компонент 2]/[Компонент 1]). Точка излома на кривой отвечает отношению стехиометрических коэффициентов, которое равно отношению концентраций реагирующих компонентов в абсциссе точки эквивалентности [132,133]. К - константа равновесия реакции образования комплексного соединения (константа устойчивости комплексного соединения); [Компонент 2] - концентрация азотсодержащего вещества. Для определения констант равновесия строили графики зависимости [Компонент 1]о/(А-Ао) от 1/[Компонент 2], из которых по отношению отсечения к тангенсу угла наклона находили К.
Навески исходного полисахарида (или его окисленной фракции) и хлорида натрия помещали в колбу, приливали заданный объем бидистиллированной воды и перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. Полученный раствор отфильтровывали с помощью фильтра Шотта.
Характеристическую вязкость растворов биополимеров ([г]) измеряли в вискозиметре Уббелоде с висячим уровнем при (25 ± 1)С (температуру поддерживали с помощью термостата). Измерения проводили для 5 различных концентраций полимеров, полученных непосредственным разбавлением исходного раствора: к залитому в вискозиметр раствору полисахарида добавляли калиброванной пипеткой последовательно несколько порций бидистиллированной воды. Времена истечения растворов измеряли секундомером, для расчета брали среднее из 3 полученных значений. После каждого разбавления раствор в вискозиметре тщательно перемешивали барботированием через него воздуха и термостатировали 10 минут.
Характеристическую вязкость растворов биополимеров определяли как среднее из значений, полученных по уравнениям Хаггинса и Кремера, методом двойной экстраполяции зависимостей %Д/С и 1пг0ТН/С к нулевой концентрации [134]:
Кинетика термического распада озона в воде
Изменения в УФ спектрах аминосалициловых кислот, вызванные добавлением яблочного пектина или его окисленной фракции, свидетельствуют о наличии взаимодействий, приводящих к образованию комплексных соединений. Состав исследуемых комплексов, определенный спектральными методами (МИС и ММО), во всех случаях оказался равным 1:1. Литературные данные подтверждают полученные результаты. Так, в работе [18] состав комплексов 4- и 5-аминосалициловых кислот с цитрусовым пектином и его окисленной фракцией, определенный не только спектрофотометрическим, но и денсиметрическим методом, также оказался равен 1:1. Таким образом, на основании имеющихся данных (спектральных и денсиметрических) можно утверждать, что исходные пектины (яблочный, цитрусовый) и их окисленные фракции взаимодействуют с аминосалициловыми кислотами в эквимолярных соотношениях, т. е. на одну карбоксильную группу полисахарида приходится одна молекула 4- или 5-аминосалициловой кислоты.
Полученные значения констант устойчивости комплексных соединений 4-, 5-аминосалициловых кислот с исходным яблочным пектином и его окисленной фракцией совпадают в пределах погрешности их определения (см. разделы 4.1.1 и 4.1.2). Этот факт, как и одинаковый состав (1 :1) образующихся комплексов, свидетельствует об одинаковом характере взаимодействия 4-АСК (5-АСК) с ЯП и ЯП0КИСЛ.
Поскольку в пектине наиболее реакционноспособными являются карбоксильные группы, есть основания полагать, что именно они взаимодействуют с аминогруппами аминосалициловых кислот. Данное предположение находит подтверждение в литературе. Так, в работе [26] было показано, что комплексообразование 4-АСК и 5-АСК с окисленным арабиногалактаном идет с участием аминогрупп кислот и СООН-групп биополимера с образованием шестичленной циклической структуры. Согласно данным ЯМР спектроскопии [18], наибольший сдвиг в сильное поле на 13 м. д. отмечается для атома углерода при №Ї2-группе 4-аминосалициловой кислоты, что, несомненно, свидетельствует об участии этой группы в комплексообразовании с цитрусовым пектином. Таким образом, результаты экспериментальных исследований указывают на то, что в комплексообразовании принимают участие аминогруппы изученных кислот (4-АСК, 5-АСК) и карбоксильные группы пектинов.
4.2. Комплексообразование урацила и его производных с полисахаридами и их окисленными фракциями
Урацил и его производные давно привлекают внимание фармакологов и химиков-исследователей. В настоящее время в медицинской практике применяются такие производные урацила, как 5-фторурацил, тегафур, 6-метилурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил, метилтиоурацил, пропилтиоура-цил, пентоксил, З -дезокси-З -азидотимидин и др. [66, 79, 165]. Однако некоторые из перечисленных препаратов, несмотря на свою эффективность, в ряде случаев имеют ограничения в применении. Перспективным решением данной проблемы является получение комплексов производных урацила с полифункциональными карбоновыми кислотами. Реализация такого подхода может привести к повышению биологической доступности, уменьшению терапевтической дозы и токсичности веществ, появлению синергических эффектов и т. д.
В литературе (см. литературный обзор) имеются данные о комплексо образовании урацилов с янтарной, фумаровой, аскорбиновой, лимонной ки слотами [121], галактуроновой кислотой [166], цитрусовым пектином и про дуктами его окисления [18] и др. Показано, что комплексные соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой [117], 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [118], 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6 метилурацила с фумаровой кислотой [119] проявляют более выраженную ан-тигипоксическую активность, чем исходные компоненты; комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой обладает антиок-сидантным и гепатопротекторным действием [87, 120]. В то же время обзор опубликованных работ показывает, что серьезные систематические исследования процесса комплексообразования урацилов с полифункциональными кислотами отсутствуют. Поэтому в главах 4 и 5 настоящей работы более детально рассмотрены взаимодействия урацила и его производных с физиологически активными высоко- и низкомолекулярными карбоновыми кислотами.
Как известно [59], урацил и его производные в водных растворах могут находиться в двух таутомерных формах: енольной и дикето-формах. Однако физиологической активностью обладает именно последняя форма пиримиди-нового основания [59]. В связи с этим на предварительном этапе исследований необходимо было проанализировать, находятся ли исследуемые урацилы в условиях реакции комплексообразования в дикето-форме.
В УФ спектрах кислых и нейтральных растворов урацила и его производных (5-фторурацила, 6-метилурацила, 5-гидрокси-6-метилурацила, 5-амино-6-метилурацила, 5-бром-6-метилурацила, 5-нитро-6-метилурацила) имеются две характерные полосы поглощения в областях 200-220 и 255-275 нм. На рис. 4.5 в качестве примера приведены УФ спектры трех производных урацила (ПУ): 6-метилурацила, 5-бром-6-метилурацила, 5-гидрокси-6-метилурацила.
Еще одним подтверждением того, что изучаемые урацилы при проведении реакции комплексообразования находятся в дикето-форме, являются данные работ [54, 59], согласно которым производные урацила в водных рас 90 творах при рН 7.0 существуют практически только в дикето-форме; концентрация енольной формы в данных условиях ничтожно мала.
Комплексообразование урацила и его производных (5-фторурацил, 6-метилурацил, 5-амино-6-метилурацил, 5-бром-6-метилурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил, 5-нитро-6-метилурацил) с яблочным пектином изучали спек-трофотометрическим методом при комнатной температуре.
Обнаружено, что добавление пектина к водным растворам урацилов приводит к увеличению интенсивностеи и сдвигу максимумов поглощения на 3-4 нм в коротковолновую область. Данные изменения в УФ спектрах свидетельствуют о присутствии взаимодействий, приводящих к образованию комплексных соединений.
Для определения состава комплексов использовали метод изомолярных серий (раздел 2.2.3.1) и метод молярных отношений (раздел 2.2.3.2). На рис. 4.6 приведена характерная кривая, полученная МНС для комплекса 5-бром-6-метилурацила (5-Вг-6-МУ) с яблочным пектином, имеющая максимум изменения оптической плотности при соотношении изомолярных концентраций растворов равном 0.5. Этот факт свидетельствует о том, что в исследуемой реакционной системе образуется комплексное соединение состава 1:1.
Взаимодействие аминосалициловых кислот с окисленной фракцией яблочного пектина
На основании полученных в предыдущих главах сведений о составе, устойчивости и термической стабильности изучаемых комплексов были разработаны методики синтеза отдельных комплексных соединений (а также композиции, содержащей комплексное соединение) и изучена их биологическая активность. Исследования проведены в лаборатории биоорганической химии Уфимского института химии РАН (разделы 6.1 и 6.2) и в отделе токсикологии Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека (раздел 6.3).
Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил (5-ОН-6-МУ) оказывает противовоспалительное действие [69]; 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), являясь ингибитором синтеза простагландинов, также обладает противовоспалительной активностью [163]. Поэтому проверка комплексного соединения, образованного данными веществами, на наличие противовоспалительной активности, несомненно, вызывает интерес.
Комплексное соединение 5-ОН-6-МУ--5-АСК получали путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-6-метилурацила и 5-аминосалициловой кислоты в воде. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, после чего воду удаляли выпариванием при пониженном давлении и получали с количественным выходом комплексное соединение.
Методики определения острой токсичности и противовоспалительной активности Острая токсичность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой была изучена на 12 мышах массой 16-18 г. Комплексное соединение растворяли в ТВИН-85 и дистиллированной воде, вводили перорально в двух дозах: 5000 мг/кг и 8000 мг/кг.
Противовоспалительную активность комплексного соединения 5-ОН-6-МУ---5-АСК изучали на модели острого воспаления, вызванного введением под апоневроз стопы мышей 1% раствора каррагенина. Опыты проводили на 48 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Комплексное соединение вводили перорально в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг за 1 час до и через 1 и 2 часа после воспроизведения воспаления. В качестве препаратов сравнения были использованы исходные соединения: 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, которые вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. После достижения «пикового» момента развития отека животных усыпляли эфирным наркозом. Лапки отрезали в районе голеностопного сустава и взвешивали.
О противовоспалительной активности судили по выраженности отека опытной лапки по сравнению со здоровой лапкой и по угнетению воспаления относительно контроля без лечения. Выраженность отека рассчитывали по формуле: Шздор - топыт _ іоо% Піздор где т3д0р - масса здоровой лапки, г; т0ПыТ - масса воспаленной лапки, г. Угнетение воспаления относительно контроля рассчитывали по формуле: тКонтР - топыт _ 1QQ0/ Пі контр 125 где mK0HTp - средняя масса лапок контрольных животных, г; топыт - средняя масса лапок опытных животных, г.
Средняя смертельная доза (LD5o) 5-гидрокси-6-метилурацила при перо-ральном введении составляет более 10000 мг/кг [69], поэтому 5-ОН-6-МУ относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества) [174]. Доза, вызывающая гибель 50% мышей, для 5-аминосалициловой кислоты при перораль-ном введении составляет 3370 мг/кг [175], что соответствует 3 классу опасности (умерено опасные вещества) [174].
Исследование острой токсичности комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой показало, что в течение первых суток (после перорального введения комплекса в дозах 5000 мг/кг и 8000 мг/кг) животные в обеих группах были живы, без видимых признаков проявления токсического действия. На основании полученных данных по классификации ГОСТ 12.1.007-76 [174] комплексное соединение 5-ОН-6-МУ--5-АСК было отнесено к 4 классу опасности (малоопасные вещества).
Результаты исследования противовоспалительного действия комплекса и препаратов сравнения приведены в табл. 6.1. Из таблицы следует, что в группах животных, которым вводили комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг, процент выраженности отека был соответственно в 1.4 и в 1.6 раза меньше, чем у группы контроля. Препараты сравнения (5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота) уменьшали выраженность отека соответственно в 1.2 и 1.3 раза по сравнению с контролем. Процент угнетения воспаления у комплексного соединения также оказался выше.
Таким образом, на модели каррагенинового воспаления комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг проявило более высокую противовоспалительную активность по сравнению с исходными веществами. При этом исследуемый комплекс оказался менее токсичным, чем один из составляющих его компонентов (5-АСК).
Известно [176], что 6-метилурацил стимулирует репаративную регенерацию экспериментальных язв желудка; нормализуя нуклеиновый обмен, ускоряет процессы клеточной регенерации в ранах; ускоряет рост и грануляционное созревание ткани и эпителизацию, в том числе в быстро пролифери-рующих клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. 6-МУ показан к применению при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Пектин также используется для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Являясь высокомолекулярным полисахаридом, он способен образовывать гель на поверхности слизистой оболочки желудка и кишечника, что предохраняет их от раздражающего влияния агрессивных факторов [1]. В связи с вышесказанным, комплексное соединение, образованное 6-метилурацилом и яблочным пектином, может обладать не меньшей противоязвенной активностью.