Введение к работе
Актуальность проблемы. СД типа 1 представляет собой одну из актуальных проблем медицины, поскольку характеризуется развитием тяжелых хронических осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и летальности.
Этиопатогенез СД типа 1 изучен недостаточно. Общепринятой является копенгагенская модель аутоиммунной деструкции /3-клеток, центральное место в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA) и цитокинам ИЛ-1, ФНО, ИФу. Согласно современной концепции, СД типа 1 развивается вследствие воздействия факторов внешней среды на генетически предрасположенный организм, причем вклад генетических факторов в развитие данного заболевания составляет 60-80% (Дедов И.И. и др., 1998; Дедов И.И. и др., 2002).
Распространенность СД типа 1 в разных странах неодинакова. Неизвестно, что является причиной данного феномена. Наибольшая частота СД типа 1 обнаружена в Финляндии, несколько меньшая - в Швеции и Норвегии. Минимальные значения распространенности СД типа 1 отмечены в Японии (Хоккайдо) и Мексике. Более того, частота СД типа 1 среди представителей разных этносов, проживающих на одной территории, различается. Например, в Эстонии заболеваемость СД типа 1 выше у лиц коренной национальности (11,8 на 100 тыс. населения), чем у русских (7,6 на 100 тыс. населения). В Австралии при высокой заболеваемости среди белого населения (12,3 на 100 тыс. в Сиднее) не обнаружено случаев СД типа 1 среди аборигенов.
Распространенность СД типа 1 в Башкортостане среди взрослого населения в 2004 г. составила 140,0 на 100 тыс. населения, а среди детей - 49,11 на 100 тыс. детского населения (Аллабердина Д.У. и др., 2005; Байбурина Г.Г. и др., 2005).
По-видимому, в детерминации различий по заболеваемости между раз
ными народами большое значение имеют генетические факторы, обусловлен
ные особенностями популяционно-генетической структуры этносов. Поэтому
представляют значительный интерес исследования молекулярно-генетической
природы СД типа 1 в разных этносах. Кроме того, заболеваемость СД типа 1
выше среди мужчин, чем среди женщин, и этот факт нуждается в специальном
исследовании. .
ЄОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ . БИБЛИОТЕКА I
В настоящее время разрабатываются подходы к первичной профилактике СД типа 1, которая включала бы выявление генетических и иммунологических маркеров заболевания и проведение превентивной терапии. Начальный этап первичной профилактики предполагает формирование группы высокого риска развития СД типа 1 с использованием молекулярно-генетических исследований (Дедов И.И. и др., 2002).
Для популяций многих народов мира показаны ассоциации СД типа 1 с полиморфизмом генов HLA. В Финляндии, где очень высокий уровень заболеваемости СД типа 1, в рамках исследования "TRIGR" (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) проводят ЯІЛ-типирование новорожденных из семей с одним больным СД типа 1 (Kimpimaki Т. et al., 2001). Подробно изучены HLA-аллели, предрасполагающие к СД типа 1, и у этнических русских (Алексеев Л.П. и др., 1998; Зилов А.В. и др., 1998; Кураєва Т.Л. и др., 1998).
В РБ, население которой представлено главным образом русскими, татарами и башкирами, исследования по генетике СД типа 1 с привлечением полиморфных аллелей генов-кандидатов ранее не проводились, и подходы к первичной профилактике не разработаны.
Цель данной работы состояла в исследовании особенностей клинической и метаболической картины СД типа 1 в сочетании с анализом полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости класса // и провоспалительных цитокинов и в оценке риска развития заболевания у населения Республики Башкортостан.
Задачи исследования
-
Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов HLA классов // и III с особенностями клинической картины и с метаболическими показателями у больных С Д типа 1.
-
Исследовать полиморфизм гена HLA класса II DRB1 в основных этнических группах населения Башкортостана (башкиры, русские, татары) и оценить вклад аллельных вариантов этого гена в риск развития СД типа 1.
-
Выявить ассоциации полиморфизма гена HLA класса IIDQB1 с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.
-
Оценить значимость полиморфизма -308G/A гена HLA класса III TNFA, кодирующего провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли а, в определении риска развития СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.
5. Провести анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена IL1B, ко
дирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1/3, с СД типа 1 в эт
нических группах башкир, русских, татар.
6. Определить вклад аллельных вариантов генов DRB1, DQB1, TNFA,
IL1B в детерминацию риска развития СД типа 1 в связи с половой принад
лежностью.
Научная новизна работы. Впервые проведен анализ особенностей клинической картины и метаболических показателей при СД типа 1 в связи с полиморфизмом генов-кандидатов СД типа 1 {DRB1, DQB1, TNFA, IL1B) у жителей Башкортостана. Показано, что полиморфизм гена HLA класса IIDRB1 ассоциирован с возрастом манифестации заболевания и содержанием ХС-ЛПВП в плазме крови у больных СД типа 1, а полиморфизм гена HLA класса IIDQB1 соотносится со степенью инсулинопении в дебюте заболевания. Установлено, что полиморфизм -308G/A гена TNFA ассоциирован с диабетической нейропа-тией. Впервые проведен анализ ассоциаций с СД типа 1 и найдены маркеры относительного риска заболевания по аллелям генов-кандидатов у этнических русских, татар и башкир, проживающих в Башкортостане. Обнаружено, что в этнических группах башкир, русских и татар к СД типа 1 предрасполагают аллели DRB1*04, DRB1*17 и генотип DRB1*04/* 17 гена HLA класса II DRB1. Аллели DRB1*15 гена HLA класса U DRB1, DQB1*0301 и DQB 1*0602-08 гена HLA класса // DQB1 снижают риск заболевания. Показано, что полиморфные локусы -511 Т/С гена IL1B и -308G/A гена TNFA ассоциированы с СД типа 1. Впервые по полиморфизмам генов-кандидатов в популяциях Башкортостана установлены различия в предрасположенности к СД типа 1 в зависимости от этнической принадлежности и пола.
Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы для медико-генетического консультирования по СД типа 1 с целью формирования групп высокого риска развития заболевания для проведения в них превентивных мероприятий, особенно в семьях больных СД типа 1.
Внедрение в практику. Выявленные генетические маркеры используются для прогнозирования риска СД типа 1 у членов семей больных СД типа 1 в эндокринологическом отделении ГКБ № 21 г. Уфы. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре эндокринологии Башкирского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту
-
Предрасположенность к СД типа 1 формируется в связи с полиморфизмом гена HLA класса IIDRBJ. Повышенный риск заболевания обусловлен в этнических группах башкир, русских и татар общими аллелями, а пониженный этноспецифическими аллелями.
-
Полиморфизм гена HLA класса // DQB1 вносит вклад в развитие СД типа 1 у населения Башкортостана. Башкиры, русские и татары имеют разные предрасполагающие аллели и общие протективные. В этнических группах башкир и русских характер ассоциаций полоспецифичен.
-
У этнических татар полиморфизм -308G/A гена TNFA сопряжен с развитием СД типа 1 у женщин.
-
Полиморфизм -511Т/С гена IL1B предрасполагает к СД типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар. Риск, обусловленный этим полиморфизмом у этнических башкир и татар, различается у мужчин и женщин.
-
Возраст манифестации СД типа 1, содержание ХС-ЛПВП в плазме крови, степень инсулинопении в дебюте заболевания и развитие диабетической нейропатии ассоциированы с полиморфизмом генов HLA классов II и III.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на VI Международной научно-практической конференции «Экология. Человек. Общество» (Киев, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Республиканских научно-практических конференциях эндокринологов (Уфа, 2003; 2004; 2005), IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004), III Всероссийском диабетологи-ческом конгрессе (Москва, 2004), 69-ой итоговой научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), The 10th Annual International Human Genome Meeting (Japan, 2005), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), заседании Ученого Совета ИБГ УНЦ РАН (Уфа, 2005).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста, включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации,