Введение к работе
Актуальность исследования Как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, перспективным методом создания новых аптиаріпмичесміх препаратов с уникальными фармакологическими свойствами является модификация аймалина, орнида, лидокаина, тримекаина, пропранотола полученных путем кватернизации активного азота (Костин Я В и соавт, 1987, Костин Я В , 1989, Балашов ВП и соавт, 1990, 2005, Костин Я В и соавт 1991, Белова Л А , 1993, Кузнецова В А , 1993, Каверина Н В и соавт , 1996, 2003, Моисеева И Я , 2000, Костин Я В и соавт , 2003, Моисеева И Я и соавт , 2003, Блинов Д С , Костин Я В , 2003, Блинов Д С и соавт , 2004, Ryden L ct al, 1974, Patterson E et al , 1988, Von Bogaert P P 1992, Al Rasheed NM etal ,2001)
На основе выявленных закономерностей между структурой и токсичностью, а также струкгурои и действием в ряду производных тримекаина путем направленного синтеза в лаборатории химии и технологии лекарственных средств Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ были созданы четвертичные производные диметилфенилацетами-да (лидокаина) - ближайшего аналога тримекаина (Серпов Л Н и соавт , 2004, Блинов Д С и соавт , 2005) В результате их изучения была показана высокая противоаритмическая активность соединений (Блинов Д С и соавт , 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, Костин Я В и соавт , 2003, Моисеева И Я и соавт , 2003, Сер-нов Л Н и соавт , 2002, 2004, Ивочкина И Л , 2005, Балашов В П и соавт , 2005, Лазутснкова Е А , 2006) В то же время, данные производные, наряду с высокой активностью, более токсичны, нежели их структурные предшественники, а в механизме их прогивоаритмического действия отсутствует метаболическая составляющая
Вместе с тем, накопленный к настоящему времени материал свидетельствует о том, что одним из рациональных методов профилактики нежелательных, в том числе и токсических, эффектов противоаритмических средств, является метаболическая кардиопротекция (Балашов ВП, 1994, Балыкова Л А, 1999, Котляров А А , 2004, Балашов В П и соавт , 2007) В частности, было показано, что комбинированное применение антиоксидантов, аминокислот, препаратов метаболического типа действия улучшает токсикологические и фармакодина-мические характеристики традиционных противоаритмических средств путем воздействия на метаболизм кардиомиоцитов (Артюков ОП, 1997, Кемаева Н Н , 2000, Балыкова Л А , 2003, Серпов Л Н и соавт , 2004, Котляров А А , 2004) В связи с этим, мы считаем интересным изучить возможности оптимизации фармакологических свойств, и, в частности, противоаритмического дейст-
вия некоторых наиболее активных четвертичных производных лидокаина с помощью отечественного цитопротектора мексидола
Цель исследования состоит в экспериментальном изучении противо-аритмического действия комбинаций мексидола с четвертичными производными лидокаина с аллильным и аллилморфолиновым радикалами при нарушениях ритма сердца различного генеза
Задачи исследования:
Исследование влияния мексидола на показатели острой токсичности четвертичных производных лидокаина ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 при различных путях введения
Исследование активности комбинаций четвертичных производных лидокаина с мексидолом на моделях нарушений сердечного ритма ишемического генеза - транзиторных, обусловленных электроимпульсным воздействием и хронических
Изучение противоаритмической активности наиболее эффективной и длительно действующей комбинации в условиях токсического аритмогенеза
Изучение влияния наиболее активной комбинации на некоторые параметры центральной и системной гемодинамики кошек
Научная новизна. Проведено комплексное фармакологическое исследование комбинаций двух оригинальных четвертичных аммониевых производных лидокаина, содержащих аллильный и аллилморфолиновый радикалы с мексидолом Приоритетными являются данные о влиянии мексидола, вводимого внутрибрюшинно, в дозе, составляющей 1/20 от LD5o, определенного для мышей, на острую токсичность производных лидокаина при различных путях введения и антиаритмической активности комбинаций на моделях сердечных аритмий ишемического и неишемического генеза
Впервые показана противоаритмическая и антифибрилляторная активность четвертичных производных лидокаина при комбинированном введении с мексидолом в эквитоксических дозах на моделях окклюзионнои, реперфузион-ной аритмии А также при желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, индуцированных электроимпульсами на фоне экспериментального инфаркта миокарда Установлено, что введение мексидола позволяет снижать эффективную дозу ЛХТ-12-02 в терапии токсических аритмий, и тем самым, увеличивает широту терапевтического действия четвертичного производного лидокаина Впервые показана гемодинамическая безопасность комбинации ЛХТ-12-02 и мексидола, обнаружившей наибольшую антиаритмическую активность
Практическая ценность работы. Результаты фармакологического исследования комбинаций четвертичных производных лидокаина с мексидолом способствуют расширению представлений об итогах взаимодействия мексидола
и четвертичных производных лидокаина, фармакодинамике антиоксидантов, позволяют оптимизировать фармакотерапию аритмий за счет создания эффективных сочетаний препаратов метаболического типа действия и высокоактивных антиаритмиков - блокаторов ионных каналов
Результаты исследования внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедры фармакологии, а также научно-исследовательскую работу курса медицинской биологии Мордовского государственного университета
Основные положения, выносимые па защиту.
1 Комбинированное применение мексидола и четвертичных производных
лидокаина с алильным (ЛХТ-13-02) и аллилморфолиновым (ЛХТ-12-02) ради
калами позволяет снижать острую токсичность антиаритмиков при паренте
ральном введении и потенцировать их фармакологическое действие при арит
миях ишемического генеза
2 Лекарственное сочетание мексидола и ЛХТ-12-02 эффективно предот
вращает развитие аритмий, связанных с системной интоксикацией строфанти
ном К п нитратом аконитина и не обладает негативным влиянием на системную
гемодинамику
Апробация работы Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на IX, X, XI, XII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005), III и IV Международных славянских конгрессах по электрофизиологии и электрокардиостимуляции «Кардиостим-2002» и «Кардиостнм-2004» (Санкт-Петербург, 2002, 2004), 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2000-2006), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им Н П Огарева (Саранск, 2000-2005)
Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ
Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций и выводов Работа изложена на 133 станицах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 17 таблицами Библиографический список содержит названия 155 работ отечественных и 79 иностранных авторов
Представленная работа выполнялась в соответствии с научной темой медицинского факультета Мордовского госуниверситета «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии»
