Введение к работе
Актуальность. Проблема нарушений сердечного ритма у детей является на сегодняшний день одной из наиболее важных для детской кардиологии. Это объясняется неудовлетворенностью существующими методами лечения аритмий на фоне повышения их удельного веса в структуре кардиологической патологии у детей (Школьникова М.А., 1999). В лечении и профилактике нарушений ритма и проводимости сердца применяется широкий круг медикаментозных и немедикаментозных методов (Мутафьян О.А., 2003; Термосесов С.А. и др., 2005; Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., 2006; Gillett P., Garson A., 1999; Bink-Boelkens MTh., 2000; Fox D.J. et al., 2008; VanWormer A.M. et al., 2008; Collins K.K., et al., 2009). Применение антиаритмических средств в педиатрии – наиболее спорная проблема, обусловленная, прежде всего, наличием у препаратов данной группы большого числа побочных эффектов (Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987; Школьникова М.А., Березницкая В.В., 1998; Макаров Л.М., Термосесов С.А., 2005; Babatin M., et al., 2008; Mindel J.S. et al., 2008). Причем, развитие наиболее опасных из них (кардиодепрессивного и аритмогенного) обусловлено теми же молекулярными механизмами, что и терапевтических (Каверина Н.В., Бердяев С.Н., 1985).
Поэтому одним из направлений совершенствования медикаментозного лечения аритмий является поиск средств, обладающих антиаритмической активностью среди препаратов других фармакологических групп. Учитывая неспецифичность рецепторного участка мембран кардиомиоцитов для блокаторов натриевых и калиевых каналов, а также сходство химической структуры некоторых классических антиаритмиков и биогенных аминов (гистамина, серотонина, допамина и др.), противоаритмическая активность свойственна некоторым антагонистам или агонистам данных биологически активных веществ, относящимся к классам противосудорожных, антипсихотических средств и местных анестетиков (Гренадер А.К., 1987; Jensen R.A., Katzung B.G., 1970; Rosen M.R. et al 1976; . et al., 1976) В последние годы появились сведения о наличии у блокатора Н1-гистаминовых рецепторов фенкарола, более 20 лет применяющегося для терапии аллергических состояний (Машковский М.Д., 2002), противоаритмических свойств (Яковлев Г.М. и др., 1991; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1997). А также отдельные клинические наблюдения эффективности препарата в лечении тахиаритмий у взрослых пациентов (Свистов А.С., 1991). Однако комплексного изучения противоаритмической активности препарата, в т.ч. вопросов его взаимодействия со средствами традиционной антиаритмической терапии, в детской практике не проводилось.
Работа выполнена по плану НИР Мордовского госуниверситета в соответствии с темой «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии» (номер государственной регистрации 01.2.007 04781).
Цель работы: комплексная сравнительная оценка противоаритмической активности фенкарола в эксперименте и изучение его эффективности и безопасности, в том числе при сочетании с традиционными антиаритмическими средствами, в лечении экстраситолии у детей.
В соответствие с целью решались следующие задачи:
-
Оценить эффективность фенкарола на некоторых моделях экспериментальных аритмий в сравнении с традиционными антиаритмическими препаратами;
-
Изучить эффект фенкарола в сравнении с нейро-метаболической схемой, кордароном и пропанормом при желудочковой и суправентрикулярной экстрасистолии у детей без органического поражения сердца;
-
Оценить влияние фенкарола на параметры гемодинамики, вегетативную регуляцию ритма сердца и продолжительность интервала QTс у детей с аритмиями;
-
Изучить эффективность сочетанного использования фенкарола с классическими антиаритмиками – представителями I и III классов антиаритмических средств.
Научная новизна. Проведена комплексная экспериментальная оценка противоаритмической эффективности фенкарола при ранних и поздних окклюзионных и реперфузионных аритмиях. Установлено, что выраженность антиаритмического эффекта фенкарола при острых коронарогенных аритмиях у кошек сопоставима с эффективностью обзидана, финоптина и кордарона в дозах, составляющих 1,5-3% от ЛД50, и незначительно уступает эффективности новокаинамида. Впервые показан частичный эффект фенкарола на модели поздних ишемических аритмий у собак, что подтверждает наличие у препарата прямых мембраностабилизирующих свойств.
Доказана способность фенкарола в дозе 2,1±0,4 мг/кг/сут оказывать антиаритмический эффект при брадизависимой частой парной и групповой суправентрикулярной (50%) и желудочковой (36,7%) экстрасистолии, особенно развившейся на фоне атопических заболеваний. Показано, что противоаритмическая активность фенкарола у детей с функциональной экстрасистолией соответствует эффекту нейро-метаболической схемы и мембраностабилизатора пропанорма, но уступает эффекту препарата III класса кордарона.
Установлено, что использование фенкарола не сопровождается значимым удлинением QT интервала, способствует улучшению функции синусового узла у детей с брадизависимой экстрасистолией и не оказывает негативного влияния на показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка и размеры полостей сердца. Отчасти, противоаритмическая эффективность фенкарола обусловлена уменьшением степени вегетативной дисрегуляции ритма сердца и восстановлением нарушенного вагосимпатического баланса.
Комбинированная терапия экстрасистолии II-IV классов по Lown фенкаролом (в дозе 1 мг/кг/сут) и кордароном (в начальной дозе 8-9 мг/кг/сут) позволяет достичь терапевтического эффекта у 83% детей, имевших определенные противопоказанная к проведению полноценной терапии антиаритмиком или с отсутствием эффекта от монотерапии компонентами комбинации, и уменьшить вероятность развития частота побочных реакций до 10%.
Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости фенкарола при частой экстрасистолии у детей без органического поражения сердца и определяют целесообразность его использования при брадизависимой экстрасистолии у детей с аллергической патологией и пациентов, имеющих противопоказания к назначению классических антиаритмиков. Кроме того, показана целесообразность сочетанного применения фенкарола с традиционными антиаритмическими препаратами (в частности, с кордароном) в плане повышения эффективности и безопасности использования последних. Полученные данные определяют также перспективу дальнейших исследований антиаритмических свойств других Н1-гистаминоблокаторов.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии медицинского института Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделения кардиологии Мордовской детской республиканской больницы № 2.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Н1-гистаминоблокатор Фенкарол (1-3 мг/кг/сут) подавляет частую желудочковую и суправентрикулярную экстрасистолию функционального генеза у 42,6% детей и более эффективен при брадизависимой наджелудочковой экстрасистолии и у пациентов с аллергопатологией.
-
Фенкарол не вызывает значимого удлинения интервала QT, не угнетает параметры кардиогемодинамики и улучшает хроно- и дромотропную функцию сердца у детей с экстрасистолией.
-
У пациентов с частой одиночной, парной и групповой экстрасистолией, имеющих ограничения к проведению (или недостаточный эффект) монотерапии полной дозой кордарона, добавление фенкарола позволяет в 83% получить противоаритмический эффект при использовании более низких доз препаратов и уменьшить частоту развития побочных реакций.
Апробация работы. Материалы исследования были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), I Всероссийском конгрессе аритмологов (Москва, 2005), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), VII и VIII Международных славянских Конгрессах по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт – Петербург, 2006, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), V Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2008» (Москва, 2008), Всемирном конгрессе кардиологов (Буэнос-Айрес, 2008), 9 и 10 Конгрессах Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии «РОХМиНЭ» (Суздаль, 2008г., Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, и тезисы доклада всемирного конгресса кардиологов в зарубежном издании. Одна статья находится в печати в American Journal of Therapeutics.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного набора, документирована 23 таблицами и иллюстрирована 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 334 источника, из которых 181 - иностранный.
