Введение к работе
Актуальность проблемы. Согласно современной концепции интегративного функционирования регуляторних систем гомеостаза, взаимодействие между нейроэндокрин-ной и иммунной системами является двусторонним (Besedovsky И.О. et al., 2007). Нервная и эндокринная системы модулируют функции иммунной системы посредством ней-ротрансмиттеров, неиропептидов и гормонов, а иммунная система взаимодействует с нейроэндокринной с помощью цитокинов и других иммунотрансмиттеров (Blalock J.E., 2005).
Ряд патологий нервной системы, таких как инсульт, рассеянный склероз, депрессия сопровождаются различными иммунологическими отклонениями: иммунодефицитом либо пшерактивацией иммунной системы, цитокиновым дисбалансом, воспалительными реакциями (Leonard В.Е., Song С, 2002; Prass К. et al., 2003; Гусев Е.И., Бойко А Н., 2007). Это делает актуальным поиск и изучение новых препаратов, сочетающих нейро-тропные свойства с иммунокорригирующей и противовоспалительной активностями.
Известно, что олигопептиды и препараты, созданные на их основе, обладают регулирующим действием в отношении нейроэндокринной и иммунной систем (Воронина О.Л., Замятнин А.А., 2001). Перспективность использования пептидных препаратов для коррекции нейроиммунопатологий обусловлена их полифункциональной эффективностью при применении в малых дозах, низкой токсичностью и отсутствием выраженного побочного действия (Гривенников И.А., 2006). Изучение свойств и механизмов действия регуляторных олигопептидов представляет существенный научный и практический интерес.
В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН созданы оригинальные нейро-тропные глицин- и пролинсодержащие дипептидные соединения: ноопепт, ГБ-115 и ди-лепт.
Ноопепт, пептидный аналог пирацетама, обладает ноотропньш, нейропротективным, анксиолитическим и противовоспалительным действием (Seredenin S.B., et al., Patent USA 5,439,930,1995, Патент РФ 2119496, 1998; Коваленко Л.П. и соавт., 2002; Ostrovskaya R. et al., 2006). Дипептидное соединение ГБ-115, созданное на основе структуры эндогенного анксиогенного тетрапептида холецистокинина-4, обладает анксиоли-тическими свойствами (Колик Л.Г. и соавт., 2002; Гудашева Т.А. и соавт., 2006). Ди-лепт, пептидомиметик р-поворотной структуры биоактивного фрагмента нейротензина (Ш"8-із), проявляет антипсихотическую, нейропротекторую, мнемотропную активность (Gudasheva Т.А. et al., 1998; Островская Р.У. и соавт., 2005).
По данным литературы, короткие глицин- и пролинсодержащие олигопептиды обладают различными иммунофармакологическими свойствами, в частности глипролины, да- и трипептиды, содержащие остатки глицина и пролина, проявляют противоязвенное,
4 антистрессорное, нейропротекторное, иммунокорригирующее действие (Ашмарин И.П, 2007) В цикле работ А.А. Михайловой и соавторов было показано, что глицин- и про-линсодержащие миелопептиды выполняют функцию иммунокорректоров, восстанавливая иммунный ответ у мышей, сниженный под влиянием облучения, вирусов, антибиотиков и цитостатиков (Михайлова А.А., 2001; Mikhailova А.А. et al., 2006).
В связи с вышеизложенным, актуальным является изучение иммунокорригирующей и противовоспалительной активности глицин- и пролинсодержащих пептидных соединений с анксиолитическими и нейропротективными свойствами, созданных в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
Цель исследования. Целью данного исследования явилось изучение иммунокорри-гирующих и противовоспалительных свойств глицин- и пролинсодержащих дипепти-дов: ноопепта, ГБ-115 и дилепта.
Основные задачи исследования.
-
Оценка аллергизирующих свойств ГБ-115 и дилепта.
-
Изучение влияния ноопепта, ГБ-115 и дилепта на иммунологические показатели у интактных мышей.
-
Исследование иммунокорригирующего действия ноопепта и ГБ-115 с использованием модели вторичного иммунодефицита, вызванного введением циклофосфамида и при повторной плавательной нагрузке у мышей.
-
Оценка противовоспалительных свойств ГБ-115 и дилепта на моделях острого экссудативного воспаления у крыс и мышей.
5 Исследование влияния ГБ-115 и дилепта на продукцию свободных радикалов активированными нейтрофилами крови мышей.
б. Изучение иммунофармакологического действия ноопепта и ГБ-115 при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у мышей.
Научная новизна работы. Установлено, что под действием ноопепта и ГБ-115 происходит увеличение фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов и гуморального иммунного ответа у мышей. Ноопепт также стимулирует клеточный иммунный ответ у мышей. Дилепт не оказывает действия на функциональную активность иммунной системы мышей.
Впервые показано, что ноопепт и ГБ-115 проявляют иммунокорригирующие свойства, восстанавливая клеточный, гуморальный иммунный ответ, количество CD4+-лимфоцитов и массу гилгуса при вторичном иммунодефиците, вызванном введением циклофосфамида и при повторной плавательной нагрузке у мышей. Ноопепт снижает уровень ИЛ-ір в плазме мышей линии BALB/c после повторной плавательной нагрузки.
Установлено, что ГБ-115 и дилепт обладают противовоспалительным действием
На основании полученных данных было сформулировано предположение о том, что существенную роль в механизмах иммунокорригирующего и противовоспалительного действия изученных дипептидов играет их антиоксидантная активность. Установлено, что ГБ-115 и дилепт уменьшают продукцию свободных радикалов кислорода активированными нейтрофилами, ГБ-115 снижает чувствительность мононуклеарных лейкоцитов к НгОг-индуцированному апоптозу.
Введение ноопепта при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите приводит к увеличению двигательной активности мышей и нормализации соотношения хел-перной и супрессорной популяций Т-лимфоцитов; ГБ-115 восстанавливает двигательную активность и массу тимуса у мышей с энцефаломиелитом.
Научно-практическая значимость. Установлено, что ГБ-115 и дилепт не обладают аллергизирующими свойствами. Материалы по изучению аллергизирующих свойств соединений вошли в комплект документов по их доклиническому изучению.
На примере исследования ноопепта и ГБ-115 показана эффективность модели экспериментального энцефаломиелита для изучения иммунофармакологической активности нейротропных соединений.
Наличие у дипептидных глицинсодержащих препаратов ноопепта и ГБ-115 иммуно-коррширующих и противовоспалительных свойств открывает перспективы их изучения в качестве средств коррекции при нейроиммунных расстройствах.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003); 41st Congress of the European Societes of Toxicology, EUROTOX (Флоренция, Италия, 2003); 8th ECNP Regional Meeting, (Москва, 2005); IV международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); Конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 2 статьи в центральных научных, рецензируемых журналах и 10 тезисов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, описание полученных результатов и их обсуждение, выводы и список литературы, включающий 100 отечественных и 135 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 18 рисунками.
![Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс]](/i/i/4506/184806.png "Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс] Селиванова Ольга Сергеевна")
