Введение к работе
Актуальность проблемы.
Несмотря на успехи в диагностике и лечении различных вариантов кислотозависимой патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, сохраняется актуальность изучения их этиологии, патогенеза и поиска новых методов медикаментозной коррекции, так как заболеваемость, особенно среди лиц трудоспособного возраста, продолжает расти [Connor S.J. et al., 1999; Ивашкин с соавт., 2001; Баранская Е.К., 2001; Григорьев П.Я. с соавт., 2001].
Сегодня наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения этой группы патологии являются ингибиторы протонной помпы, но остается невыясненным ряд вопросов, касающихся индивидуальных особенностей биодоступности и клинической эффективности этих препаратов, связанных с генетическими, физиологическими, анатомическими и нозологическими факторами [Could M.L. et al., 1998; Wolfe M.M., Sachs G., 2000; Лапина Т.Л. с соавт., 2001; Сереброва С.Ю., 2002; Гриневич В.Б., 2003; Васильев Ю.В. с соавт., 2005].
Кроме блокады Н+/К+-АТФ-азы, существуют методы фармакологического воздействия на Н2-гистаминовые и м-холинорецепторы обкладочных клеток желудка, что, в конечном итоге, также приводит к подавлению активности транспорта катионов. Но при блокаде одного из видов этих рецепторов остается вероятность компенсаторной стимуляции образования НС1 альтернативными механизмами. Эти механизмы, вероятно, обусловливают и низкую эффективность оперативных способов подавления внутрижелудочной кислотопродукции (ваготомии и дистальной резекции желудка), наблюдающуюся в ряде случаев [Broome A., Olbe L., 1969; Lundell L., 1974; Селина Е.В., 1988; Sach G. Et al, 1995; Желябовская СВ., 1999; Сацукевич B.H., Сацукевич Д.В., 1999; Астерханов Г.Р., 1999; Журавлева М.В., 2000].
На сегодняшний день рабепразол - наиболее современный и эффективный блокатор Н7К+-АТФ-азы, фармакодинамика которого не должна
зависеть от функциональной активности того или иного рецептор-зависимого механизма стимуляции кислотопродукции. Изучение клинической эффективности и безопасности препарата у пациентов с различными вариантами кислотозависимой патологии представляется высокоактуальным.
Цель исследования: изучение фармако кинетики, фармако динамики и безопасности применения рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в том числе перенесших оперативное вмешательство (дистальную резекцию желудка, селективную проксимальную или стволовую ваготомию), и у больных с бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Задачи исследования:
Изучить фармакокинетику и фармако динамику (влияние на внутрижелудочную кислотопродукцию) рабепразола, назначаемого однократно в стандартной дозе 20 мг, у здоровых добровольцев и больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.
Провести клинико-фармакологический анализ эффективности и безопасности применения рабепразола, назначаемого по 20 мг/сут. в сравнении с омепразолом, назначаемым по 20 и 40 мг у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Определить антисекреторную активность рабепразола у больных с гастритом, протекающим на фоне повышенной внутрижелудочной кислотопродукции, с различным индивидуальным преобладающим типом рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка (ИТРОКЖ).
Определить частоту встречаемости различных типов рецепции париетальных клеток у больных с гастритом или перенесших оперативное вмешательство (дистальную резекцию желудка или ваготомию) по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки пациентов.
Провести сравнительную клинико-фармакологическую оценку эффективности рабепразола и препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых и м-холиновых рецепторов у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии после дистальной резекции желудка и после ваготомии.
Изучить влияние терапии рабепразолом на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Научная новизна.
Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики рабепразола у пациентов, не имеющих эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальных слизистых оболочек, и страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Впервые установлено, что продолжительность и выраженность блокады внутрижелудочной кислотопродукции под действием стандартной дозы (20 мг) рабепразола не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ) и превосходит таковую под действием стандартных доз омепразола (20 мг) и лансопразола (30 мг).
Впервые определена частота встречаемости различных типов рецепции париетальных клеток в популяции больных гастритом или перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (дистальную резекцию желудка или ваготомию) пациентов, имеющих высокую интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции. Таким образом, выявлена взаимосвязь недостаточной эффективности дистальной резекции желудка и ваготомии (сохранение высокого уровня кислотопродукции) с компенсирующей активностью альтернативных механизмов стимуляции образования соляной кислоты.
Впервые проведено сравнение клинической эффективности рабепразола и препаратов - ингибиторов Н2-гастаминовых и м-холинорецепторов в зависимости от ИТРОКЖ у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной
кишки, у которых после резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с повышенной желудочной кислотопродукцией. При этом было подтверждено, что назначение рабепразола является более обоснованным, чем препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых или м-холинорецепторов, так как исключает возможность компенсаторной стимуляции образования НС1 с помощью альтернативных механизмов.
Практическая значимость.
Данные проведенных сравнительных исследований клинической эффективности рабепразола, назначаемого в стандартной суточной дозе (20 мг/ сут.), и омепразола, назначаемого в стандартной и двойной (20 и 40 мг/сут) суточных дозах больным с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, а также сведения об антисекреторной активности и клинической эффективности рабепразола и блокаторов м-холино- и Н2-гистаминовых рецепторов у больных с сохранным состоянием гиперацидности после дистальной резекции желудка или ваготомии, позволяют оптимизировать и индивидуализировать подход к назначению антисекреторных препаратов у этих категорий пациентов.
У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых
после дистальной резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы,
связанные с высокой интенсивностью внутрижелудочного
кислотообразования, при назначении блокаторов м-холино- или Н2-гистаминовых рецепторов обоснована необходимость предварительного исследования ИТРОКЖ.
Основные положения выносимые на защиту:
1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки фармакокинетика рабепразола существенно отличается, по сравнению со здоровыми добровольцами: наблюдается достоверное уменьшение СШах, Тщ,
MRT. Это приводит к достоверному снижению продолжительности антисекреторного эффекта препарата у данной категории больных.
Терапия с применением стандартных доз рабепразола более эффективна, чем с применением стандартных доз омепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Соотношение количества пациентов с различным ИТРОКЖ среди больных с гастродуоденитом и перенесших резекцию или ваготомию пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки различаются. У большинства больных с гастродуоденитом преобладающим является Н2-гистаминергический ИТРОКЖ (80% пациентов), м-холинергический и неуточненный ИТРОКЖ встречается у 15% и 5% больных соответственно. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняется высокая интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции после резекции желудка, преобладает м-холинергический (75% больных), встречается неуточненный ИТРОКЖ (25% больных); после ваготомии преобладает Н2-гистаминергический (63% пациентов), встречается неуточненный ИТРОКЖ (34% больных), а наличие у некоторых (3%) пациентов м-холинергического ИТРОКЖ, вероятно, объясняется неполной ваготомией.
Антисекреторная активность и клиническая эффективность блокаторов м-холино- и Н2-гистаминовых рецепторов зависят от ИТОРКЖ.
Рабепразол эффективен и безопасен при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, перенесших дистальную резекцию желудка, ваготомию, а так же у лиц, не подвергавшихся оперативному лечению.
Клиническая эффективность рабепразола не зависит от ИТРОКЖ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано научных 8 работ (в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций).
Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждались на совместных конференциях Филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских технологий РАМН, Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова и Института клинической фармакологии Росздравнадзора. Результаты работы были доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Научно-практической конференции «Современные проблемы медицины» (Москва, 2006), Конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств» (Москва, 2006) и Первой международной электронной медицинской конференции (Ist International Online Medical Conference - ЮМС 2008).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 6 разделов главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 17 таблицами. Библиография включает 105 отечественных и 113 иностранных источников.