Введение к работе
Актуальность темы. Язвенная болезнь желудка и её осложнения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, а также болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей во всём мире являются широко распространёнными заболеваниями (Денисова Т.П., 2011; Маев И.В., 2004; Труш О.В., 2004; Цуканов В.В., 2007). Болезни органов пищеварения в структуре причин госпитализации находятся на третьем месте, после госпитализаций, связанных с беременностью и болезнями сердечнососудистой системы (Запрудов А.М., 2011; Лейшнер У., 2001; Медик В.А., 2003; Shaheen N., 2002). По мнению ведущих гастроэнтерологов мира, язвенная болезнь желудка представляет собой национальную проблему (Абакумов М.М., 2008; Шалимов А.А., 1987; Diekman R., 2006; Khan M.,2007; , 2011).
Препаратами выбора, а так же препаратами, входящими в первую линию лечения язвенной болезни желудка являются ингибиторы протонной помпы (Ивашкина В.Т., 2003; Фадеев П.А., 2009; Брискин Б. С., 2005;, Яицкий Н. А., 2002), блокаторы дофаминовых рецепторов (Васильев Ю.В., 1997; Маев И. В., 2012; Brogden R.N., 1982), спазмолитические лекарственные средства (Леонова М.В., 2011; Пчелинцев М.В., 2008; Maklari L., 1989; Maklari L., 1999).
Для лечения диспепсических растройств пищеварительной системы, сопровождающихся язвенноподобными симптомами, а также при выраженном болевом синдроме применяются комбинированные препараты "Омез Д", "Но-Шпалгин", включающие в себя омепразол, домперидон, дротаверин, парацетамол, кодеин (Ахундов А.А., 1991;, Булгаков С.А., 2010; Вышковский Г.Л., 2010).
Объектами настоящего исследования являются лекарственные средства производные изохинолина и бензимидазола, обладающие спазмолитическим действием - бендазол и дротаверин, блокатор протонной помпы - омепразол и антагонист дофаминовых рецепторов – домперидон в субстанциях и лекарственных формах, а также многокомпонентные лекарственные формы «Но-Шпалгин», «Омез-Д».
Проведенный обзор литературных источников, нормативных документов и зарубежных фармакопей показал, что существующие методы анализа указанной группы препаратов не позволяют объективно оценить их качество.
Количественное определение лекарственных веществ исследуемой группы препаратов проводится ацидиметрией в среде ледяной уксусной кислоты (ФС 42-05617305-05, ФС 42-12093-01, ФС 42-00156723-05). Определение омепразола проводят алкалиметрическим методом, устанавливая конечную точку титрования потенциометрическим методом (ФС 42-7896-03). Предложенные методы являются длительными, трудоемкими, неселективными, требуют использования летучих реактивов.
Анализ лекарственных форм исследуемой группы лекарственных средств проводится спектрофотометрическим методом, отличающимся доступностью, простотой методик анализа, экспрессностью, высокой чувствительностью, воспроизводимостью, низкой токсичностью (Беликов В.Г., 1995; Куликов, А. Ю., 1997; Roychowdhury, U., 1996). Однако применение данного метода для
анализа субстанций ограничено отсутствием стандартных образцов. Поэтому актуальным является решение проблемы замены стандартных образцов лекарственных веществ на внешние (оптические) образцы сравнения. Использование спектрофотометрического метода позволит унифицировать методики анализа субстанций и готовых лекарственных форм.
Важное место в фармацевтическом анализе занимает метод
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Данный метод
применяется для анализа исследуемой группы лекарственных препаратов (ФС
42-12711-02, ФС 42-03904183-03). Особенно актуально применение этого
метода в анализе многокомпонентных лекарственных форм «Омез Д» и «Но-
Шпалгин». Рекомендованные нормативной документацией, а также публикации
отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о том, что методики
количественного определения данных сочетаний методом ВЭЖХ требуют
использования дорогостоящих импортных хроматографов, сорбентов,
растворителей (ФС 42-12659-02, ФС 42-14267-06). В связи с этим поиск
унифицированных условий хроматографирования на отечественном
микроколоночном приборе для ВЭЖХ «Миллихром А-02» с использованием отечественных сорбентов и реактивов является важной и актуальной проблемой.
Целью настоящего исследования является совершенствование методов
анализа и стандартизация бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина в
субстанциях и лекарственных формах спектрофотометрией и
высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
- обосновать выбор оптимальных условий и разработать
унифицированные методики количественного спектрофотометрического
определения бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина в субстанциях
и лекарственных формах с использованием внешних (оптических) образцов
сравнения;
- разработать и предложить методики определения теста «растворение»
бендазола, домперидона и дротаверина в таблетках и омепразола в капсулах
спектрофотометрическим методом с использованием внешних
(оптических) образцов сравнения;
- осуществить выбор оптимальных условий и разработать методики
количественного определения бендазола, домперидона и дротаверина в
таблетках и омепразола в капсулах методом ВЭЖХ; провести их
сравнительную оценку с данными спектрофотометрического анализа по
оптическим образцам сравнения;
- обосновать условия разделения омепразола и домперидона;
дротаверина, парацетамола и кодеина гидрохлорида методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии; разработать методики
качественного и количественного определения многокомпонентных
лекарственных форм «Но-Шпалгин», «Омез-Д» с использованием метода
ВЭЖХ;
- разработать и представить проекты изменений ФСП на исследуемую группу препаратов.
Научная новизна. Определены оптимальные условия (рН,
растворитель, аналитическая длина волны) для спетрофотометрического
анализа бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина с использованием
внешних (оптических) образцов сравнения для количественного определения,
контроля однородности дозирования и теста растворения. Обоснован выбор
внешних (оптических) образцов сравнения (сульфосалициловая кислота, калия
дихромат, фенолфталеин, калия феррицианид, бензойная кислота) для
спектрофотометрического анализа исследуемых производных бензимидазола и
изохинолина. Определены условия количественного определения бендазола,
омепразола, домперидона и дротаверина в таблетках методом ВЭЖХ с
изократическим элюированием, а также многокомпонентных лекарственных
форм "Омез Д" и "Но-Шпалгин" методом ВЭЖХ с градиентным элюированием
с использованием отечественного микроколоночного жидкостного
хроматографа "Миллихром А-02", с ультрафиолетовым
спектрофотометрическим детектором на сорбенте ProntoSIL-120-5-C18 AQ.
Установлено, что результаты, полученные методами спектрофотометрии и
ВЭЖХ, характеризуются правильностью, точностью, отсутствием
систематической ошибки, но спектрофотометрический метод отличается большей воспроизводимостью и не требует сложного дорогостоящего оборудования и реактивов.
Практическая значимость работы. По результатам исследований
разработаны 22 методики количественного определения бендазола, омепразола,
домперидона и дротаверина в субстанциях и лекарственных формах
спектрофотометрическоим методом с использованием в качестве оптических
образцов сравнения калия дихромата, калия феррицианида, бензойной кислоты,
фенолфталеина, сульфосалициловой кислоты; 4 методики количественного
определения бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина в
лекарственных формах методом ВЭЖХ; 2 методики количественного
определения компонентов лекарственных форм «Но-Шпалгин» и «Омез-Д»
методом ВЭЖХ. Разработанные методики апробированы и внедрены в
практику работы ОКК ОАО «Фармасинтез» (г. Иркутск), судебно-химического
отделении Иркутского областного бюро судебно-медицинской экспертизы (г.
Иркутск) и в учебный процесс кафедры фармацевтической и
токсикологической химии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России. Получено 32 акта апробации и внедрения результатов данной работы. Разработанные методики количественного определения дротаверина и дибазола защищены Патентами РФ на изобретения № 2514002 «Способ определения дротаверина», № 2517160 «Способ определения дибазола». Разработаны проекты изменений ФСП на исследуемые лекарственные средства.
На защиту выносятся: - результаты выбора и обоснования оптимальных условий и внешних (оптических) образцов сравнения для спектрофотометрического анализа бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина;
- сравнительная оценка методик спектрофотометрического анализа с
использованием внешних (оптических) образцов сравнения и ВЭЖХ анализа
бендазола, омепразола, домперидона и дротаверина в субстанциях и
лекарственных формах;
- результаты исследований по разработке методик анализа многокомпонентных
лекарственных форм «Но-Шпалгин», «Омез-Д» методом ВЭЖХ с
использованием отечественного микроколоночного жидкостного хроматографа
«Милихром А-02» с ультрафиолетовым спектрофотометрическим детектором и
их валидационная оценка.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы
обсуждались на международной научно-практической конференции «Фармация
Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шимкент, 2009
г.); 65-й, 66-й, 67-й межрегиональной конференции по фармации и
фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической
продукции» (Пятигорск, 2010, 2011, 2012 г.г.); XII Международной школе-
семинаре «Люминесценция и лазерная физика» (Иркутск, 2010 г.);
Международной молодежной конференции «Люминесценция и лазерная
физика» (Иркутск, 2012 г.); II международной научно-практической
конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование,
наука и бизнес» (Белгород, 2012 г.); Российской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы повышения последипломной подготовки
фармацевтических кадров» (Казань, 2012 г.); I-ой Всероссийской заочной
научно-практической конференции (Бийск, 2012 г.); V международной научно-
практической конференции «Фармация и общественное здоровье»
(Екатеринбург, 2012 г.); 68-й межрегиональной конференции «Разработка
исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Волгоград,
2013 г.); Всероссийской научно-методической конференции «Инновационные
технологии в фармации» (Иркутск, 2014, 2015 г.г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИГМУ по проблеме «Контроль качества лекарственных средств с использованием современных методов анализа» (номер Госрегистрации 01.91.0008620) и соответствует направлению проблемной комиссии по фармации и фармакологии.
Личный вклад автора в получении научных результатов. Автором диссертационной работы проведён поиск и анализ данных по теме исследования, осуществлены планирование экспериментов, проведение экспериментальных работ, обобщение полученных данных и их статистическая обработка. Согласно сформулированным задачам подготовлены доклады и статьи, оформлена диссертация и автореферат, представленные к защите.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности 14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведённого исследования соответствуют пунктам 2, 3.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 работа, в том числе 6 статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, и получено 2 Патента РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 172 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальной части, общих выводов, 98 таблиц, 55 рисунков, списка литературы, включающего 146 источников, из них 66 на иностранных языках. В приложении представлены материалы по апробации и внедрению разработанных методик.