Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Способы синтеза и биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 (обзор литературы) 14
1.1. Получение производных 4-оксопиримидина 1.2. Получение производных хиназолинона-4 и их ациклических предшественников
1.3. Биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников 30
1.4. Использование методов молекулярного моделирования для прогнозирования биологической активности 35
Заключение и выводы по обзору литературы 38
Глава 2. Молекулярное конструирование целевых соединений 39
2.1 Прогнозирование спектра биологической активности серосодержащих производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников при помощи программы PASS 41
2.2. Молекулярный докинг серосодержащих производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников 54
2.2.1. Противовоспалительная активность 54
2.2.2. Психотропная активность 58
2.3. Прогноз антимикробной активности методом молекулярной динамики 65
Выводы по главе 67
Глава 3. Синтез целевых соединений 68
3.1. Синтез N1-замещенных серосодержащих производных 1H-пиримидин-4-она 68
3.1.1. Синтез N1-замещенных серосодержащих производных 2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она з
3.1.2. Синтез производных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пирими-дин-1-ил)-бензсульфанилмочевины 70
3.1.3. Синтез азометинов 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-ди-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она 71
3.1.4. Синтез N-ацилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил) фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она 74
3.2. Синтез 2-винилензамещенных производных 1Н-пиримидин-4-она 77
3.2.1. Синтез 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4 оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида 77
3.2.2. Синтез 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил) фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она 87
3.2.2.1. Синтез 2-стирилпроизводных N-ацетил-1-[4-(4-аминобенз сульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она 91 93 99
3.2.2.2. Синтез 2-стирилпроизводных азометинов 1-[4-(4-аминобенз сульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
3.2.2.3. Синтез целевых 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобенз сульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
3.3. Получение производных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она и их ациклических предшественников
3.3.1. Получение серосодержащих амидов о-бензоиламинобензойной кислоты .
3.3.2. Получение азометина антраниламида .
3.3.3. Синтез производных хиназолинона-4 с тиофенильным фрагментом в положении 2 100
3.4. Получение солей синтезированных соединений 101
Выводы по главе 107
Глава 4. Материалы и методы 109
4.1. Оборудование и программное обеспечение 109 4.2 Получение N1-замещенных серосодержащих производных 2,6-ди-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она 109
4.3. Получение производных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H пиримидин-1-ил)-бензсульфанилмочевины 111
112
4.4. Получение азометинов 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6 диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
114
4.5. Получение N-ацилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил) фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
4.6. Получение 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4 оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида .
4.7. Получение 2-стирилпроизводных N-ацетил-1-[4-(4-аминобенз сульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она .
4.8. Получение азометинов 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобенз-сульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она .
4.9. Получение 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
4.10. Получение производных хиназолинона-4 и их ациклических предшественников 123
4.10.1. Получение серосодержащих амидов о-бензоиламинобензойной кислоты 123
4.10.2. Получение азометинов N-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2-бензоиламинобензамида 124
4.10.3. Получение азометина антраниламида 126
4.10.4. Получение производных хиназолинона-4 126
4.11. Получение солей синтезированных соединений 127
Глава 5. Результаты фармакологического скрининга и изучение взаимосвязи «структура-активность» 130
5.1. Результаты фармакологических исследований 130
5.1.1. Оценка антимикобактериальной активности производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников 131
5.1.2. Оценка противовоспалительной активности синтезированных соединений 136
5.1.3. Оценка влияния синтезированных соединений на центральную нервную систему 139
5.1.4. Антигипоксическая активность 146
5.1.5. Оценка влияния калиевых солей 2-стирилпроизводных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида на АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов in vitro 147
5.2. Изучение взаимосвязи «структура-активность» 148
Выводы по главе 149
Заключение 151
Литература
- Биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников
- Молекулярный докинг серосодержащих производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников
- Синтез 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4 оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида
- Получение N-ацилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил) фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
Биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников
Схема 1.26 – Синтез N3-замещенных производных хиназолин-4-она Количества продуктов в значительной мере зависит от условий реакции. Показано, что введение в реакционную смесь помимо ледяной уксусной кислоты каталитических количеств диметилсульфоксида повышает выход синтезируемых веществ с 61% до 86%, что авторы объясняют усилением нуклеофильных свойств аминной компоненты за счет влияния полярного апротонного растворителя [20, 30].
Доказано, что в ДМСО без уксусной кислоты реакция не идет, а при кипячении в среде пиридина наблюдается снижение выхода целевого продукта до 55%, и возрастает время протекания реакции [97].
Аналогичное превращение можно проводить, не прибегая к использованию растворителей, путем сплавления исходного бензоксазинона с соответствующим амином. В случае реакции 6,8-дибром-2-фенилбензоксазин-4-она (1.65) с 4-аминоацетофеноном (1.66) на песчаной бане при 150С в течение 2 часов образуется 6,8-дибромо-2-фенил-3-(4-ацетилфенил)-4(3Н)-хиназолинон (1.67) (схема 1.27), выход которого составляет 85%. Вг \Л NH Вг
Схема 1.28 – Циклоконденсация ациламидов о-аминобензойной кислоты Описана также реакция 2-(2-хлорацетиламино)бензойной кислоты (1.71) с ариламинами (1.73), которая приводит к образованию N-арилзамещенного хиназолин-4-она с хлорметильным фрагментом в положении 2 (1.72). Реакция проходит в присутствии POCl3 (схема 1.29) [114]. г .. і „
В последнее время большой научный интерес вызывает выделение природных биологически активных соединений, полученных путем биосинтеза. Одна из наиболее интересных групп, содержащих в составе ядро хиназолин-4-она, представлена фумихиназолинами, продуцируемыми грибом Aspergillus fumigatus. В ходе метаболизма фумихиназолины образуются из антраниловой кислоты (1.42), L-триптофана (1.74) и L-аланина (1.75). При этом последовательно образуются фумихиназолин F (1.76), фумихиназолин А (1.77) и фумихиназолин С (1.78) (схема 1.30) [68, 65].
Однако получение фумихиназолинов путем биосинтеза имеет ряд недостатков: соединения продуцируются микроорганизмами в небольших количествах, их выделение и очистка экономически не выгодна, к тому же требуется дорогостоящее специальное оборудование для создания оптимальных условий для выращивания культур продуцента.
Схема 1.30 – Биосинтез фумихиназолинов Разработаны новые методы модификации производных фенамовой кислоты (1.79), относящейся к ациклическим предшественникам 1,3-диазинона-4. Синтез производных гидразида фенамовой кислоты (1.80) осуществляется в отсутствие растворителей под действием микроволнового излучения мощностью 300W (250С) и длится от 4 до 12 минут (схема 1.31). Выходы целевых продуктов составляют от 82 до 96%. Таким способом получен ряд соединений, обладающих противовоспалительной и антимикобактериальной активностью [83, 84].
Синтез производных гидразида фенамовой кислоты Несмотря на многообразие методик синтеза производных хиназолинона-4 и ациклических предшественников, наиболее экономически целесообразным способом является взаимодействие производных бензоксазин-4-она с соответствующими аминами.
Биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников Биологическая активность производных 4-оксопиримидина Близкие по своей структуре к эндогенным азотистым основаниям, синтетические производные 4-оксопиримидина проявляют различные фармакологические свойства и не обладают выраженным токсическим действием [3, 18].
В настоящее время получено большое количество производных 4-оксо-пиримидина, обладающих ноотропной, анксиолитической [5, 48], иммунотропной [20], антигипоксической, гипотензивной [23], противовоспалительной [2], гипогликемической, диуретической [1] активностью и другими фармакологическими свойствами [77, 31, 34, 56].
Большой интерес к группе производных 4-оксопиримидина вызван наличием у некоторых соединений антимикробных свойств: это гетерилконденсированные производные пиримидин-4-она с фрагментами фурана, пиррола и других гетероциклов [74, 65, 99, 101].
В ряду производных пиримидин-4-она также немало веществ, обладающих противоопухолевым действием. В частности, это производные тиенопиримидин-4-она. Получено большое количество тиенопиримидинов (1.81), обладающих противовирусной и антимикробной, а также противовоспалительной активностью [45]. Среди О-замещенных производных тиенопиримидин-4-онов соединения, проявляющие и противоопухолевое действие (1.82).
В ходе биохимических исследований (in vitro) было выявлено ингибирующее действие соединений этой группы на фермент тирозинкиназу, что подтверждает перспективность исследований в данном направлении [56].
Некоторые вещества рассматриваемого класса селективно ингибируют абсорбцию холестерина и некоторых растительных стеринов. К примеру, обнаружено производное тиенопиримидин-4-она (1.83), селективно ингибирующее абсорбцию холестерина и некоторых растительных стеринов в кишечнике. Механизм его действия связывают с ингибирующим влиянием на ген NPC1L1 [71].
Известны и другие соединения (1.84) [57], используемые для лечения атеросклероза. Механизм их гиполипидемической активности основан на воздействии на липопротеинассоциированную фосфолипазу А2 (Lp-PLA2) [33, 34].
Молекулярный докинг серосодержащих производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников
Исходя из данных, приведенных в таблицах 2.1-2.5, видно, что все соединения ряда 2-винилензамещенных производных 6-метил-4-оксо-5-фенилпиримидина с фрагментом п-аминобензсульфамида в положении N1, могут обладать широким спектром фармакологических свойств. Наиболее характерным для большинства структур является возможное влияние на дофаминергическую систему, в частности агонизм в отношение D4-дофаминового рецептора, что позволяет предполагать наличие у целевых соединений вероятного влияния на центральную нервную систему. Вероятность данного вида активности составляет от 0.761 до 0.899.
Высокая вероятность антипротозойной активности (от 0.676 до 0.836) обусловлена влиянием сульфамидного фрагмента, однако вклад в данную активность вносит и заместитель во 2 положении ядра 4-оксопиримидина. Так, наибольшей вероятностью антипротозойной активности (0.836) характеризуется соединение, содержащее атом хлора в 4 положении стирильного заместителя 35. При замене хлора на фтор 34, вероятность проявления данной активности снижается до 0.766.
Для всех соединений исследуемого ряда предполагается наличие противовоспалительной активности, обусловленной ингибированием фермента циклооксигеназа. Наибольшей вероятностью ингибирования циклооксигеназы обладают структуры 32, 34 и 51. Также интересно отметить, что для соединения 43, стирильный фрагмент которого содержит два фенольных гидроксила в положениях 2 и 4, прогнозируется более высокая вероятность проявления противовоспалительных свойств (0.784). При этом сходная структура 48 с фенольными гидроксилами в положениях 3 и 4 характеризуется более низкой вероятностью ингибирования циклооксигеназы.
Введение нитрогруппы в ароматическое кольцо стирильного фрагмента молекул снижает вероятность проявления мембраностабилизирующей активности, которая составляет 0.341 для 31 и 0.423 для 40. Однако введение гидрокси- и алкоксигрупп в молекулу значительно повышает данный показатель (в случае соединения 42 до 0.786). Влияние этоксигруппы в положении 4 стирильного фрагмента на вероятность мембраностабилизирующего действия выражено более явно в соединении 27 (0.745), чем влияние метоксигруппы в веществе 26 (0.719).
Соединения изучаемого ряда с невысокой вероятностью могут обладать нейропротекторной (0.391 - 0.582) и антиартритной (0.266 – 0.557) активностью. Для одной из виртуальных структур (31) обнаружена высокая вероятность (0.810) ингибирования пролиламинопептидазы - фермента, участвующего в расщеплении пептидов, в том числе брадикинина. Также соединение содержит нитрогруппу, которая может быть задействована и в других механизмах снижения тонуса сосудов. Таким образом, данное соединение может обладать антигипертензивной активностью.
Далее был осуществлен прогноз PASS азометинов и 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она. Данные прогноза приведены в таблицах 2.6 и 2.7.
Высокая антипротозойная, а также антимикобактериальная, антилепрозная и антитуберкулезная активности прогнозируются для всех соединений анализируемого ряда. Наиболее выраженными антимикробными свойствами, а также ноотропной активностью, обладают соединения, содержащие в структуре о-гидроксифенилвинильный радикал (7, 12). 2-Стирилпроизводные (12-16) в сравнении с азометинами обладают наибольшей вероятностью проявления антипротозойной активности, однако более высокая антимикобактериальная активность прогнозируется для азометинов (7-11).
Из таблицы 2.8, в которой приводится прогноз спектра фармакологических свойств для ациклических предшественников хиназолинона-4 – амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, видно, что антипротозойной активностью могут обладать соединения 60-67, при этом наиболее перспективными являются 60, 61 и 62, для которых данный показатель составляет 0.892, 0.934 и 0.928 соответственно. Проявление антилепрозной и антимикобактериальной активности возможно для соединений 60, 62, 63, 64, 65, 66 и 67. Практически все соединения могут обладать противовоспалительной активностью.
Ноотропная активность прогнозируется только для соединений 62-67, содержащих в структуре фрагмент 4,4`-диаминодифенилсульфона. Дофаминергическую активность могут проявлять соединения 60 и 61. Все представленные в таблице вещества могут обладать антиишемической активностью. Структуры 63 и 64 характеризуются наиболее высоким мембраностабилизирующим действием.
По данным таблицы 2.9 видно, что все приведенные структуры могут обладать дофаминергической активностью. Проявление антитуберкулезной и антианемической активности возможно только для ациклического азометина антраниламида (68), при этом ноотропную активность могут проявлять только циклические производные (69 и 70). Лидером по противоопухолевой активности является соединение 68, по ноотропной – 69, а наиболее выраженным влиянием на дофаминергическую систему характеризуется вещество 70.
Синтез 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4 оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида
4-{2-[2-(2-Гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (38) и 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (45) были получены в работе [15]. Нами был осуществлен синтез данных соединений по модифицированной методике с целью дальнейшего изучения взаимосвязи «структура-активность» в ряду 2-винилензамещенных производных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида. Таблица 3.7 – Некоторые физико-химические характеристики 2-винилгетерил- и 2-винилалкилпроизводных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида
Структура полученных соединений была подтверждена методами ИК- и 1Н ЯМР-спектроскопии. В качестве примера приведены спектры 1Н ЯМР 4-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (29) и 4-{2-[2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (37).
В спектре 1Н ЯМР соединения 29 в виде трехпротонного синглета с величиной химического сдвига 1,76 м.д. проявляются сигналы трех протонов метильной группы в положении 6 ядра 4-оксопиримидина. В виде двух трехпротонных синглетов с величинами химического сдвига 3,71 и 3,86 м.д. фиксируются сигналы шести протонов двух метоксигрупп стирильного фрагмента. Два протона СН-групп этиленового фрагмента проявляются в виде двух однопротонных дублетов с величинами химического сдвига 6,03-6,08 и 8,06-8,07 м.д. Двенадцать ароматических протонов проявляются в виде сложных мультиплетов и синглета с величинами химического сдвига от 6,6 до 8,1 м.д. Два NH протона сульфаниламидного фрагмента фиксируются в виде двухпротонного дублета в области 7,8 м.д. (рисунок 3.3).
В спектре 1Н ЯМР соединения 37 три протона метильной группы в положении 6 ядра 4-оксопиримидина фиксируются в виде однопротонного синглета с величиной химического сдвига 1,69 м.д. Протоны этиленового фрагмента проявляются в виде двух однопротонных дублетов с величинами химических сдвигов 6,33-6,39 и 8,04-8,06 м.д. Также присутствуют сигналы одиннадцати ароматических протонов в области от 7,28 до 8,04 м.д. Два протона аминогруппы проявляются в виде двухпротонного дублета с величиной химического сдвига 7,81-7,84 м.д. В виде уширенного однопротонного синглета в слабопольной области фиксируется протон гидроксильной группы стирильного фрагмента (рисунок 3.4).
С целью выявления влияния природы радикала на реакционную способность альдегидной группы нами сформирована выборка, включающая ароматические, алифатические и гетероциклические альдегиды. Для альдегидов, входящих в этот ряд, был рассчитан заряд на атоме углерода карбонильной группы (таблица 3.8). Расчет зарядов осуществлялся при помощи программы HyperChem 8 методом Ab initio с использованием базиса 6-31G. Таблица 3.8 - Сравнение зарядов на кислороде и углероде альдегидной
В данных таблицы прослеживается тенденция повышения выхода продукта с увеличением частичного положительного заряда на атоме углерода альдегидной группы. В рамках осуществленного эксперимента можно сделать вывод о решающей роли кулоновского взаимодействия, то есть активность альдегида зависит от полярности карбонильной группы, что соответствует классическим органической 3.2.2. Синтез 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (2)
В разделе 3.1.3 показано, что при взаимодействии соединения 2 с эквимолярным количеством альдегидов реакция протекает и по аминогруппе, и по гетероциклическому фрагменту с образованием следовых количеств 2-стирилпроизводных (схема 3.3). Для повышения выхода последних нами разработано два новых метода. Первый – трехстадийный, - предусматривает защиту аминогруппы путем ацилирования (схема 3.5) с образованием N-ацилпроизводного (А), либо путем образования азометина (С), которые далее вовлекают в реакцию с соответствующими альдегидами, после чего защита снимается гидролизом (схема 3.8).
Схема 3.8 – Метод 1 синтеза 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она Второй способ – двухстадийный, - заключается в том, что исходное соединение (2) вводится в реакцию с двухкратным избытком ароматического альдегида, что приводит и к стирилированию, и к защите аминогруппы, которая легко снимается гидролизом (схема 3.9).
Схема 3.9 – Метод 2 синтеза 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она Для синтеза 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (Е) целесообразно использовать метод 2, так как двухстадийный синтез экономически более выгоден и требует меньших затрат времени. Однако и 2-стирилпроизводные N-ацетил-1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (В), и 2-стирилпроизводные азометинов 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (D) являются новыми, фармакологически значимыми веществами, позволяющими расширить границы молекулярного конструирования производных 1Н-пиримидин-4-она. Исходя из этого, далее нами приводится обсуждение и описание синтеза производных B и D.
Получение 2-стирилпроизводных N-ацетил-1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (22) осуществлялось путем взаимодействия с альдегидами в среде этанола и диметилсульфоксида (схема 3.10). Ввиду низкой растворимости исходного N-ацетил-1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (22) в этаноле, растворение проводили в минимальном количестве диметилсульфоксида при нагревании и вносили в среду соответствующий альдегид, после чего добавляли этанол. Смесь кипятили в течение 2-3 часов, соотношение компонентов реакционной среды подбиралось опытным путем в зависимости от растворимости исходных соединений.
Получение N-ацилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил) фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она
Выход: 86%, температура плавления 204-206С. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле. 4-{6-Метил-4-оксо-5-фенил-2-[2-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-винил]-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (51) Выход: 80%, температура плавления 334-336С. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле. 4-(2-Бут-1-енил-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамид (52) Выход: 54%, температура плавления 191-193С. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле. 4-(6-Метил-4-оксо-2-пент-1-енил-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамид (53) Выход: 48%, температура плавления 207-209С. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле.
Получение 2-стирилпроизводных N-ацетил-1-[4-(4-амино-бензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она N-[4-(4-{2-[2-(2-Гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфанил)-фенил]-ацетамид (54) 0,01 моль N-ацетил-1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она растворяют в смеси 4 мл диметилсульфоксида и 4 мл этанола, добавляют 0,01 моль 2-гидроксибензальдегида. Смесь кипятят в течение 2 часов. Продукт осаждают ледяной водой. Осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. Выход: 66%, температура плавления 276-278С.
Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде. N-[4-(4-{2-[2-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфанил)-фенил]-ацетамид (55) 0,01 моль N-ацетил-1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она растворяют в 4 мл диметилсульфоксида и прикапывают 0,01 моль 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида, растворенного в 4 мл этанола. Смесь кипятят в течение 2 часов. Продукт осаждают ледяной водой. Осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. Выход: 70%, температура плавления 253-255С. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.
Получение азометинов 2-стирилпроизводных 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она Метод 1 0,01 моль соответствующего азометина 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (7-11) растворяют в смеси 3 мл диметилсульфоксида и 2 мл этанола при нагревании. Добавляют эквимолярное количество соответствующего альдегида и кипятят в течение 3-4 часов. Продукт реакции осаждают водой, отфильтровывают под вакуумом и высушивают. Перекристаллизацию проводят из смеси этанола и диметилсульфоксида.
0,01 моль 1-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2,6-диметил-5-фенил-1H-пиримидин-4-она (2) растворяют в смеси 3 мл диметилсульфоксида и 3 мл ледяной уксусной кислоты при нагревании. Добавляют 0,025 моль соответствующего альдегида и кипятят в течение 2-3 часов. Продукт реакции осаждают водой, отфильтровывают под вакуумом и высушивают. Перекристаллизацию проводят из смеси этанола и диметилсульфоксида.
Данными методами получены следующие соединения: 122 1-(4-{4-[(2-Гидроксибензилиден)-амино]-бензсульфанил}-фенил)-2-[2-(2-гидроксифенил)-винил]-6-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-он (56) Выход: 64%, температура плавления 272-274С. Вещество представляет собой желтовато-коричневый порошок со слабым характерным запахом. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде. 1-(4-{4-[(3,5-Дибром-2-гидроксибензилиден)-амино]-бензсульфанил}-фенил)-2-[2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)-винил]-6-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-он (57) Выход: 73%, температура плавления 286-288С. Вещество представляет собой красновато-коричневый порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде. 1-(4-{4-[(5-Бром-2-гидрокси-3-метоксибензилиден)-амино]-бензсульфанил}-фенил)-2-[2-(5-бром-2-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-он (58) Выход: 73%, температура плавления 238-239С. Вещество представляет собой красновато-коричневый порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде. 1-(4-{4-[(4-Гидрокси-3-метоксибензилиден)-амино]-бензсульфанил}-фенил)-2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-метил-5-фенил-1H-пиримидин-4-он (59) Выход: 65%, температура плавления 344-346С. Вещество представляет собой желто-коричневый порошок, со слабым характерным запахом. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.