Введение к работе
Актуальность темы. Инфекции дыхательных путей по частоте
возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний
человека. Так как в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к
увеличению смертности от инфекционных заболеваний, вызванных
резистентными штаммами, растет интерес к новым антибактериальным средствам с меньшим уровнем резистентности бактерий. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.
При разработке новых препаратов группы фторхинолонов большое значение имели итоги применения в клинике первых препаратов этой группы, в первую очередь двух наиболее эффективных - ципрофлоксацина и офлоксацина, а также выделение в самостоятельный препарат левовращающего изомера офлоксацина с большей антибактериальной активностью, получившего международное название левофлоксацин. В настоящее время левофлоксацин является одним из важнейших соединений группы фторхинолонов в клинической практике с достаточно длительным периодом применения.
Новый способ синтеза, разработанный в Институте органического синтеза
им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН, основанный на получении
энантиомерно чистой субстанции левофлоксацина путем стереоспецифического
синтеза, что позволяет исключить из технологии синтеза дорогостоящий процесс
разделения рацемата. Кроме того, создание отечественного аналога
существующих на западном рынке препаратов левофлоксацина позволит внести вклад в программу импортозамещения лекарственных средств в Российской Федерации». Все это обусловливает актуальность проведения исследований по разработке и стандартизации отечественного препарата левофлоксацина.
Степень разработанности темы исследования. В Институте
органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН был разработан новый оригинальный способ синтеза субстанции левофлоксацина. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» была проведена разработка методик контроля качества субстанции левофлоксацина, синтезированной по оригинальному способу, с использованием материалов монографии USP-NF на субстанцию левофлоксацина. Однако поскольку синтез отечественной субстанции проводится по принципиально новому способу, в настоящей работе методики монографии USP были пересмотрены, в случае необходимости модифицированы, и валидированы.
Цель и задачи настоящего исследования. Целью настоящей работы являлось проведение комплекса исследований по изучению и стандартизации субстанции левофлоксацина, синтезированной по новому способу, а также
разработке состава, технологии производства, методик анализа и норм качества его таблетированной лекарственной формы.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Изучить физико-химические свойства и спектральные характеристики субстанции левофлоксацина;
-
Разработать методики определения посторонних примесей и остаточных органических растворителей в субстанции левофлоксацина;
-
Разработать методику количественного определения субстанции левофлоксацина;
-
Обосновать выбор вспомогательных веществ и разработать состав и рациональную технологию получения таблетированной лекарственной формы левофлоксацина;
-
Доказать эквивалентность профилей высвобождения левофлоксацина из таблеток разработанного состава и оригинального препарата;
-
Обосновать показатели качества таблетированной лекарственной формы левофлоксацина и разработать методики их определения;
-
Изучить стабильность, установить сроки годности субстанции и лекарственной формы левофлоксацина и разработать соответствующую нормативную документацию.
Научная новизна работы. В рамках проведенных исследований изучены физико-химические свойства и спектральные характеристики субстанции левофлоксацина, синтезированной по новому оригинальному способу, изучена ее хроматографическая чистота с помощью метода ВЭЖХ, а также стабильность субстанции при хранении.
Проведен комплекс физико-химических и технологических исследований с целью обоснования состава и технологии получения лекарственной формы левофлоксацина. Изучены технологические характеристики субстанции, проведен выбор состава вспомогательных веществ с помощью дисперсионного анализа, выявлены математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток, подобрана оптимальная технология для производства таблеток левофлоксацина, включающая в себя нанесение пленочного покрытия. Изучены спектральные и хроматографические характеристики, а также стабильность при хранении таблеток левофлоксацина оригинального состава, что позволило установить научно обоснованные нормы качества и сроки годности препарата.
Новизна проведенных исследований подтверждена патентом РФ на изобретение №2497501 от 10.11.2013 г.
Теоретическая значимость работы. В результате проведенных
исследований получены новые данные о физико-химических свойствах,
хроматографической чистоте, а также технологических характеристиках субстанции левофлоксацина, синтезированная по новому оригинальному способу, которые можно будет использовать в дальнейшей фармацевтической разработке препаратов на ее основе.
Практическая значимость работы и внедрение в практику
На основании проведенных исследований были разработаны:
- Валидированные методики анализа, научно обоснованные нормы качества и сроки
годности субстанции левофлоксацина;
- Проект ФС на субстанцию левофлоксацина;
Лабораторный регламент на «Левофлоксацин, таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг»;
Валидированные методики анализа, научно обоснованные нормы качества и сроки годности таблеток левофлоксацина 500 мг, покрытых оболочкой;
- Проект НД «Левофлоксацин, таблетки покрытые оболочкой, 500 мг».
Методология и методы исследования.
Методология исследования построена на анализе литературных данных, оценке степени разработанности и актуальности темы исследования, постановке целей и задач исследования по изучению и стандартизации субстанции левофлоксацина, синтезированной по новому способу, и разработке состава, технологии производства, методик анализа и норм качества его таблетированной лекарственной формы. В процессе выполнения исследования использовались методы: ИК-, УФ-, ЯМР 1Н-спектроскопия, поляриметрия, оптическая микроскопия, ВЭЖХ, ГЖХ, метод кислотно-основного титрования в неводных средах, потенциометрия. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в соответствии с общей фармакопейной статьей ГФ XII, в. 2, ОФС 42-0111-09.
Публикации. По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ (4 из них – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ) и 1 патент (Патент на изобретение №2497501. Бюл. №31. 2013).
Степень достоверности результатов исследования. Экспериментальные исследования проведены на современном сертифицированном оборудовании; разработанные аналитические методики были валидированы; проведена статистическая обработка полученных экспериментальных данных, что позволяет считать их достоверными.
Апробация работы. Основные результаты проведенных исследований были представлены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы в научной работе и образовательной деятельности» (Тамбов, 2013).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выполнении экспериментальных исследований, разработке и валидации методик, анализе и
обобщении полученных результатов, проведении аналитической и статистической обработки результатов, написании публикаций и нормативных документов. Диссертация и автореферат написаны лично автором.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия и 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности «фармацевтическая химия, фармакогнозия» и пункту 3 паспорта специальности «технология получения лекарств».
Связь исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Исследования проведены в рамках государственного контракта № 02.522.12.2011 от «02» марта 2009 г., выполняемого в соответствии с федеральной целевой научно-технической программой «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» по теме: «Разработка технологий синтеза соединений фторхинолонового ряда и выпуск на их основе опытных партий антибактериального препарата левофлоксацина для лечения широкого круга инфекций».
Основные положения, выносимые на защиту:
- Экспериментальное обоснование аналитических методик, установленных норм
качества и сроков годности субстанции и таблеток левофлоксацина 500 мг,
покрытых оболочкой;
- Теоретическое и экспериментальное обоснование состава, технологии
получения таблеток левофлоксацина 500 мг, покрытых оболочкой.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав описания экспериментальных исследований, выводов, списка литературы из 189 источников (148 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 34 таблицами и 25 рисунками.