Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из основных задач современной фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и менее токсичных биологически активных соединений. Одним из направлений поиска биологически активных соединений является органический синтез. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные азолов.
В медицине и ветеринарии нашли применение несколько десятков лекарственных препаратов на основе производных бенэимидазола, проявляющих иммунотропную, спазмолитическую, гипотензивную, кардиотоничсскую, антигистаминную, антиязвенную, антигельминтную, противогрибковую, противовирусную и другие виды активности.
В настоящее премя в медицине широко применяются следующие лекарственные препараты, в состав которых входит структура бенэимидазола: дибазол, мебендазол, дроперидол, омепразол, астемизол и другие.
Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных бенэимидазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия.
На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета синтезирован оригинальный ряд производных бенэимидазола, содержащих четырехчленный цикл - 2-замещенные 1-(тиетанил-З)бенэ-имидазолы (тиетанилбензимидазолы). Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Однако остаются неизученными реакции тиетанилбензимидазолов с гидразин-гидратом; недостаточно полно изучены реакции
2-(бєнзимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с аминами; не разработаны способы синтеза илиденпроизводных 2-гидразинобензимидазолов и гид-разидоп 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду тиетанилбензч-мидазолов составляют актуальную задачу.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств" в рамках проблемы "Фармация" научного совета "Фармакология и фармация". Номер госрегистрации 019-10002968.
Цель исследования. Разработка способов синтеза, исследование физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых серосодержащих производных бензимидазола.
Задачи исследования.
-
Синтезировать ряд неизвестных ранее солей 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
-
Разработать способы синтеза илиденпроизводных гидразидов 2-(бенэимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
-
Разработать способы синтеза илиденпроизводных 2-гидразинобензимидазолов, содержащих тиетановый цикл-
А. Изучить физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных соединений.
5. Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений.
Научная новизна исследования. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-З)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-З)-2-хлорбензимидазолов с гидразин-гидратом. Разработаны способы синтеза 2-гидразино-1-(тиетанил-З)бензимидазола и его илиденпроизводных. Впервые обнаружено элиминирование тиетанового цикла при взаимодействии 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с гидразин-гидратом.
Разработаны способы синтеза илиденпроизводных гид-разидов 2-[1-(тиетанил-З)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот на основе реакции гидразидов 2-[1-(тиетанил-З)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З) бєнзимидазолил-2-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.
Получены неизвестные ранее соли 2-[1-(тиетанил-З)-и 2-[1-(1,1-циоксотиетанил-З)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.
Практическая значимость исследования. Синтезированные соли и гидразиды 2-[1-(тиетанил-З)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З) бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот представляют интерес как потенциальные иммунотропные и антиагрегационные вещества. Илиденпроизводные 2-гидра-зино-1-(тиетанил-З)бензимидазола проявляют противомик-робную активность.
Синтезированные 2-гидразино-1-(тиетанил-З)бензими-дазол, гидразиды 2-[ 1-(тиетанил-З)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З) бензимидазолил-2-тио] уксусных кислот могут использоваться как реагенты для органического синтеза.
Разработанные препаративные способы синтеза производных тиетанилбензимидазола, а также установленные закономерности "структура - активность" могут использо-
ваться в дальнейшем целенаправленном поиске биологически активных веществ в данном ряду.
Внедрение в практику. Разработанные препаративные способы синтеза производных тиетанилбензимидазола, а также данные изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии и фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета и в научных исследованиях лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН.
Апробация диссертации. Основные результаты исследований докладывались на научно-практической конференции "Актуальные проблемы фармации" (Тюмень, 1994), на 60-й научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 1995), на 8-ой Международной конференции по химическим реактивам "Реактив-95" (Уфа-Москва, 1995), на научно-практической конференции "Актуальные проблемы фармации'' (Барнаул, 1995).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано О научных работ.
Положения, выносимые на защиту.
-
Разработанные способы синтеза 2-замещенных 1-(тистанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-З)бепзимидазолов.
-
Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
-
Данные испытаний биологической активности и установленные закономерности взаимосвязи "структура - активность" в ряду синтезированных соединений.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на "176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных иссле-