Введение к работе
Актуальность темы.
Исследования в области синтеза биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных препаратов приобретает всё большее значение. Важное место занимает исследование психофармакологических средств, так как в последние годы по данным Всемирной организации здравоохранения процент больных, страдающих клиническими формами душевных расстройств, продолжает возрастать.
Широкое распространение получили психотропные препараты нового класса, оказывающие активирующее влияние на интегральные механизмы мозга, улучшающие память и умственную деятельность, - ноотропы. Эти препараты повышают устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, улучшают кортико-субкортикальные связи.
Среди них наибольшее применение получил пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид):
HzN-C-CrVN
II '
Однако, существующие препараты этого класса недостаточно эффективны при целом ряде заболеваний, поэтому поиск новых ноотропных препаратов весьма актуален.
Сбг%
В ЛГПИ было синтезировано новое циклическое производное гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) — фенотропил (Ы-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон), обладающее ноотропной и психостимулирующей активностью, значительно превышающей аналогичную активность известных ноотропов, в том числе и пирацетама.
Комплекс исследований, которые необходимо провести при создании нового синтетического лекарственного препарата включает множество этапов, прежде чем лекарственное средство будет допущено к клиническим испытаниям. Неотъемлемой частью доклинических исследований потенциального препарата является всестороннее изучение его фармакокинетики. Данные фармакокинетических исследований во многом способствуют лучшему пониманию механизма действия лекарственных препаратов.
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ| ВНКЛИЄТЕКА |
Следует подчеркнуть, что проведение этого комплекса работ невозможно без использования современных физико-химических методов анализа веществ таких, как газожидкостная хроматография (ГЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ) и др. Применение этих методов позволяет решать самые сложные задачи, возникающие при проведении фармакокинетических исследований.
Цель и задачи исследования.
Разработать высокоэффективную специфическую методику определения нового оригинального ноотропного лекарственного средства в биологических жидкостях и с помощью этой методики изучить экспериментальную фармакокинетику фенотропила, в том числе распределение по органам, биодоступность лекарственных форм, метаболизм.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:
-
Разработка высокочувствительной и специфической методики количественного определения фенотропила в биообъектах.
-
Исследование экспериментальной фармакокинетики фенотропила в экспериментах на крысах при внутрисосудистом и внесосудистых способах введения.
-
Изучение экспериментальной фармакокинетики фенотропила на кроликах при внутрисосудистом и пероральном введении.
-
Изучение метаболизма фенотропила.
5. Изучение биодоступности таблеток фенотропила.
Научная новизна.
Впервые разработан газохроматографический способ определения микроколичеств фенотропила в биологических жидкостях, позволяющий провести исследования по изучению фармакокинетики препарата у различных видов животных (крысы, кролики).
Впервые исследована фармакокинетика фенотропила в организме экспериментальных животных (крысы, кролики), проведена оценка биологической доступности фенотропила при различных путях его введения.
Впервые установлено, что фенотропил в организме практически не метаболизирует при пероральном введении крысам.
Впервые установлена биологическая доступность таблеток фенотропила в эксперименте in vivo и определена скорость высвобождения действующего начала из таблеток в эксперименте in vitro.
Впервые изучено распределение фенотропила по органам при пероральном введении.
Практическая значимость работы.
Разработанный способ количественного определения фенотропила в плазме крови и моче дает возможность определять микрограммовые количества фенотропила в биологических жидкостях, что особенно важно для изучения как экспериментальной, так и клинической фармакокинетики препарата.
Способ количественного определения фенотропила в биологических жидкостях основан на использовании отечественного оборудования, отличается простотой и высокой чувствительностью, что делает его доступным для практического использования в условиях клинического исследования.
Установленный факт более высокой биодоступности фенотропила при пероральном введении по сравнению с внутримышечным позволяет дать рекомендации о перспективности использования в качестве лекарственной формы таблеток фенотропила.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:
- Межкафедральных конференциях кафедр медико-биологического
профиля МГМСУ;
- XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва
2004 г.);
Публикации.
По результатам исследований опубликовано 8 работ.
На защиту выносятся:
Методика количественного определения фенотропила в биообъектах.
Результаты изучения экспериментальной фармакокинетики фенотропила у крыс при различных способах его введения.
Результаты изучения распределения фенотропила по органам крыс при его пероральном введении.
Результаты изучения экспериментальной фармакокинетики фенотропила у кроликов при различных способах его введения.
Результаты изучения метаболизма фенотропила у крыс при его пероральном введении.
Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vivo и in vitro.
Объем и структура диссертации