Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Эпидемиологическая характеристика репродуктивно значимой эндокринной и уроандрологической патологии (обзор литературы) 13
1.1 Репродуктивно значимая эндокринная патология 13
1.1.1 Ожирение 13
1.1.2 Сахарный диабет 15
1.1.3 Репродуктивно значимая патология щитовидной железы 18
1.1.4 Адреногенитальный синдром 23
1.1.5 Задержка полового созревания 24
1.2 Репродуктивно значимая уроандрологическая патология 27
1.2.1 Крипторхизм 27
1.2.2 Варикоцеле 28
Глава 2 Материалы и методы 32
2.1 Материалы исследования 32
2.2 Методы исследования 37
Глава 3 Современные эпидемиологические особенности репродуктивно значимой эндокринной и уроандрологической патологии у детей и подростков в Санкт Петербурге 39
3.1 Заболеваемость и структура репродуктивно значимой эндокринной патологии 39
3.1.1 Ожирение 39
3.1.2 Сахарный диабет 45
3.1.3 Репродуктивно значимая патология щитовидной железы 48
3.1.4 Адреногенитальный синдром 54
3.1.5 Задержка полового созревания 54
3.2 Заболеваемость и структура репродуктивно значимой уроандроло гической патологии 56
3.2.1 Крипторхизм 56
3.2.2 Варикоцеле 58
Глава 4 Факторы риска репродуктивно значимой эндокринной и уроандрологической патологии у детей и подростков 63
4.1 Факторы риска репродуктивно значимой эндокринной патологии 63
4.1.1 Ожирение 63
4.1.2 Сахарный диабет 66
4.1.3 Репродуктивно значимая патология щитовидной железы 67
4.2 Факторы риска репродуктивно значимой уроандрологической патологии 69
4.2.1 Крипторхизм 69
4.2.2 Варикоцеле 69
Глава 5 Риск-ориентированные подходы к профилактике репродуктивно значимой эндокринной и уроандрологической патологии у детей и подростков 77
5.1 Профилактика репродуктивно значимой эндокринной патологии 80
5.1.1 Ожирение 80
5.1.2 Сахарный диабет 81
5.1.3 Репродуктивно значимая патология щитовидной железы 82
5.2 Профилактика репродуктивно значимой уроандрологической патологии 84
5.3.1 Крипторхизм 84
5.3.2 Варикоцеле 84
Заключение 88
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Перспективы дальнейшей разработки темы 98
Список сокращений 99
Список литературы 100
Приложения 121
- Репродуктивно значимая патология щитовидной железы
- Репродуктивно значимая патология щитовидной железы
- Варикоцеле
- Варикоцеле
Репродуктивно значимая патология щитовидной железы
Расстройства щитовидной железы в раннем возрасте играют важную роль в процессах роста и развития ребенка. Заболевания щитовидной железы наиболее часто возникают у женщин и встречаются в 5-10 раз чаще, чем у мужчин. У пациенток с бесплодием частота тиреоидной патологии в 3,8 раза выше, чем среди женщин с нормальной репродуктивной функцией [49,107,153]. Среди репродуктивно значимых нарушений щитовидной железы в детском и подростковом возрасте наиболее распространены аутоимунный тиреоидит и гипотиреоз.
Аутоимунный тиреоидит – это заболевание, которое характеризуется развитием хронического деструктивного процесса в щитовидной железе вследствие лимфоидной инфильтрации тиреоидной ткани и действия антитиреоидных ауто-антител. Сведения о частоте аутоимунного тиреоидита как у взрослых, так и у детей весьма противоречивы и зависят, в первую очередь, от качества проведенной диагностики. Так, например, носительство антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) приблизительно в 10 раз выше у женщин, по сравнению с мужчинами. Распространенность аутоимунного тиреоидита среди населения составляет в среднем 5%. [137].
В детском и подростковом возрасте распространенность аутоимунного ти-реоидита колеблется от 10 до 17 случаев на 1000. В структуре заболеваний щитовидной железы данная форма патологии составляет 40%. Пик заболеваемости приходится на середину пубертатного периода [74].
Частота нарушений менструального цикла при аутоимунном тиреоидите в 3 раза выше, чем в общей популяции женщин репродуктивного возраста, и составляет, по данным разных исследователей от 23,4 до 70%. Наиболее распространенные нарушения менструального цикла – олигоменорея, гиперменорея, ме-норрагия, стойкая аменорея. Установлено, что почти у трети (27%) женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью присутствует аутоиммунная патология щитовидной железы [42,90]
Известно, что аутоиммунные тиреопатии могут способствовать формированию аутоиммунных поражений других эндокринных желез, в том числе в репродуктивной системе. Отмечено, что наиболее часто высокий уровень АТ-ТПО (29%) выявляют у женщин с бесплодием. В генезе бесплодия определенную роль отводят аутоиммунным процессам в яичниках, приводящим к появлению аутоан-тител к клеткам гранулезы и тека-клеткам. Это препятствует нормальному фолли-кулогенезу, овуляции и адекватному функционированию желтого тела [49]. Именно аутоиммунными механизмами объясняют патогенез бесплодия при эндо-метриозе, когда, помимо аутоантител к ткани яичников, определяют отложения иммунных комплексов в эндометрии, что ведет к нарушению имплантации эмбриона. Принимая во внимание часто встречающееся сочетание аутоиммунной патологии щитовидной железы и бесплодия, а также общность формирования аутоиммунных процессов в организме, можно предположить наличие аутоиммунного генеза бесплодия у инфертильных женщин – носительниц антитиреоидных антител. В пользу этой гипотезы свидетельствует частое сочетание аутоиммунных тиреопатий с бесплодием неясного генеза [42,49,90].
Установлено что АТ-ТПО присутствуют у 20% женщин с бесплодием, которые нуждаются в проведении экстракорпорального оплодотверения (ЭКО) по поводу трубно-перитонеального фактора бесплодия и бесплодия неясного генеза, при этом у 12% обнаруживаются антиовариальные антитела. Примечателен тот факт, что у всех женщин в данном исследовании нарушения функции щитовидной железы к моменту обследования и в анамнезе отсутствовали. Эти результаты позволяют предположить, что антитиреоидные антитела могут быть независимым фактором бесплодия. С. Kim и соавт. также показали, что носительство АТ-ТПО без нарушения функции щитовидной железы у женщин с трубным бесплодием и бесплодием неясного генеза сочетается с неблагоприятным исходом беременности после ЭКО. Эти данные свидетельствуют в пользу проведения скрининга на АТ-ТПО в качестве раннего маркера риска неудач при имплантации и прогноза беременности после ЭКО [115].
Приблизительно в 70-80% случаев аутоимунный тиреоидит развивается в результате влияния генетических факторов [4]. Известно неблагоприятное воздействие условий окружающей среды, которые увеличивают риск развития ауто-имунного тиреоидита. Дополнительные негативные эффекты имеют факторы, связанные с образом жизни: употребление табака, алкоголя, наркотических веществ, некоторых лекарственных препаратов, которые имеют важное значение в запуске патологического процесса у предрасположенных лиц [4,72].
Избыток йода может провоцировать увеличение иммуногенного йодированного тиреоглобулина в организме. Аутоимунный тиреоидит часто возникает после перенесенной вирусной инфекции или вследствие полученной травмы. Следует отметить, что аутоимунный тиреоидит является ведущим пусковым механизмом первичного гипотиреоза, являясь причиной его развития у 80% больных. Это связано с существующей ассоциацией между возникновением ауто-имунного тиреоидита и нарушениями в системе антигенов Human Leukocyte Antigens (HLA) [66].
Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный положительным и стойким дефицитом тиреоидных гормонов в организме или снижением их тканевых дефектов.
Частота встречаемости латентного первичного гипотиреоза составляет от 7 до 10% у женщин и от 2 до 3% среди мужчин. В течение первого года после его уста-новления манифестными становятся приблизительно 5% случаев [66]. В подавляющем большинстве случаев встречается первичный гипотиреоз (тиреогенный), основной причиной которого является потеря функционирующей тиреоидной ткани вследствие развития аутоимунного и некоторых других форм тиреоидитов, тиреоидэктомии (по поводу новообразований щитовидной железы), узлового эутиреоидного зоба, токсических форм зоба), лечения радиоактивным йодом или нарушений развития щитовидной железы. Другими причинами первичного гипотиреоза являются различные дефекты биосинтеза и секреции гормонов щитовидной железы вследствие врожденных аномалий, дефицита или избытка йода, а также из-за приема некоторых медикаментов, обладающих тиреотоксическим действием [42].
В более редких случаях диагностируется вторичный гипотиреоз, связанный с уменьшением объема функционирующей ткани гипофиза вследствие опухолевых, сосудистых, инфекционных, аутоимунных патологических процессов, а также врожденных аномалий развития гипоталамо-гипофизарной области [49].
Первичный врожденный гипотиреоз встречается с частотой 0,3 на 1000 новорожденных. У мальчиков заболевание встречается в 2-2,5 раза реже, чем у девочек. Гипотиреоз является наиболее распространенным видом расстройств в структуре заболеваний щитовидной железы у детей, приводя в детском и подростковом возрасте к существенному нарушению полового созревания и задержке роста [49].
Проблема нарушений функции щитовидной железы у женщин, страдающих бесплодием, в последние годы вызывает большой интерес ученых и клиницистов. Согласно результатам исследований, гипотиреоз (как манифестный, так и субклинический) в исходе аутоимунного тиреоидита является фактором риска женского бесплодия. Чаще всего манифестный гипотиреоз связан с овуляторной дисфункцией, в то время как при субклиническом гипотиреозе овуляция и способность к оплодотворению могут быть не нарушены, однако риск невынашивания беременности остается высоким, особенно у женщин, имеющих ан-титиреоидные антитела. Большое значение имеет своевременное выявление и лечение субклинического гипотиреоза у женщин с бесплодием неясного генеза [49,90].
Следует учитывать, что бесплодие на фоне гипотиреоза имеет место и при регулярном менструальном цикле. Длительный некомпенсированный первичный гипотиреоз часто приводит к хронической ановуляции и дисфункциональным маточным кровотечениям, развитию гипогонадотропной аменореи. При длительном дефиците тиреоидных гормонов закономерно развитие вторичной гиперпро-лактинемии, которая может сопровождаться всем спектром симптомов (галакторея, аменорея), характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма. Кроме того, дефицит трийодтиронина (Т3) нарушает образование дофамина, необходимого для нормального пульсового выделения лютеинизирующего гормона (ЛГ) [42].
Своевременная коррекция гипотиреоза является неотъемлемым условием восстановления репродуктивной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников. К известным в настоящее время факторам, увеличивающим риск развития гипотиреоза, принято относить: женский пол, наличие диффузного токсического или узлового зоба, наследственная предрасположенность к заболеваниям щитовидной железы, радиотерапия или внешнее облучение области шеи в анамнезе, наличие нетиреоидных аутоимунных заболеваний, прием некоторых лекарственных препаратов (литий, амиодарон) [90].
Репродуктивно значимая патология щитовидной железы
Заболеваемость аутоимунным тиреоидитом была расчитана на основе данных о 34519 детях и подростках, обратившихся в детские поликлиники. Врачом-эндокринологом было обследовано 20021 девочка и 14498 мальчиков. Количественная харакеристика с распределением по полу и годам представлена в таблице 3.5.
Частота встречаемости этого заболевания у девочек составила 4,7 (3,8-5,7) на 1000 обследованных.
Каких-либо существенных колебаний в динамике заболеваемости в рассматриваемые годы не отмечалось. В 2015 году заболеваемость аутоимунного ти-реоидита составила 5,0 (3,4-6,8); в 2016 году – 5,4 (3,8-7,3); в 2017 году – 3,8 (2,5-5,4) на 1000 обследованных девочек (рисунок 3.11).
Динамика заболеваемости аутоимунным тиреоидитом у девочек в 2015-2017 гг. (на 1000 обследованных) В структуре заболевших преобладали девочки-подростки 10-14 лет – 12,1 (8,9-15,8) на 1000 обследованных, а также лица 15-17 лет – 11,1 (7,6-15,3) на 1000 обследованных. Среди детей от 0 до 4 лет заболеваемость составила 0,5 (0,1-1,2); от 5 до 9 лет 1,8 (0,9-2,8) на 1000 обследованных (рисунок 3.12).
Частота встречаемости аутоимунного тиреоидита у девочек в зависимости от возраста (на 1000 обследованных) Нарушения функции щитовидной железы среди мальчиков встречаются значительно реже, чем у девочек. Изолированная форма аутоимунного тиреоиди-та была обнаружена у 1,8 на 1000 обследованных мальчиков.
За рассмотренный период заболеваемость аутоимунным тиреоидитом была следующей: в 2015 году – 1,9 (0,9-3,5); в 2016 году – 1,7 (0,7-3,0); в 2017 году – 1,8 (0,8-3,0) на 1000 обследованных мальчиков (рисунок 3.12).
Частота встречаемости аутоимунного тиреоидита у мальчиков в зависимости от возраста (на 1000 обследованных) Примечательно, что в возрасте от 15 до 17 лет этот показатель имел максимальное значение – 6,7 (2,0-12,1) на 1000 обследованных мальчиков. Среди детей от 0 до 4 лет новые случаи данной патологии были выявлены у 0,2 (0,01-0,6) на 1000. В возрасте 5-9 лет инцидетность аутоимунного тиреоидита была равна 1,4 (0,6-2,1) на 1000 детей этого возраста, у 10-14-летних – 2,6 (1,3-4,4) на 1000 обследованных подростков.
В таблице 3.6 представлено распределение пациентов с гипотиреозом на основании официальных данных медицинских осмотров с участием детского эндокринолога.
Гипотиреоз менее распространен в детской и подростковой популяции, в сравнении с аутоимунный тиреоидитом. Показатель заболеваемости у девочек составил 1,4 (1,0-2,0) на 1000 обследованных.
С 2015 по 2017 наблюдалось снижение показателей с 1,9 (1,0-3,1) в 2015 году до 1,6 (0,8-2,8) в 2016 году и до 0,8 (0,3-1,6) в 2017 году (рисунок 3.14). Рисунок 3.14 – Динамика заболеваемости гипотиреозом у девочек в 2015-2017 гг. (на 1000 обследованных) Наиболее часто гипотиреоз выявлялся у девочек от 0 до 4 лет – 2,2 (1,0-3,0) на 1000 обследованных. В возрасте 5-9 лет показатель составил 1,1 (0,5-2,1) с последующим ростом заболеваемости у девочек-подростков в 10-14 лет – 1,8 (0,7-3,1). В возрасте 15-17 летболеваемость составила 0,3 (0,01-1,3) за на 1000 обследованных (рисунок 3.15).
Частота встречаемости гипотиреоза у девочек в зависимости от возраста (на 1000 обследованных) У мальчиков частота встречаемости гипотиреоза составила 0,5 (0,2-0,9) на 1000 обследованных. С 2015 до 2017 годы наблюдалась тенденция к снижению количества заболевших лиц. Показатель заболеваемости снизился с 1,5 (0,6-2,9) на 1000 обследованных в 2015 году до 0,2 (0,1-0,7) в 2016 году. В 2017 году новые случаи гипотиреоза у мальчиков не зарегистрированы (рисунок 3.16).
Динамика заболеваемости гипотиреозом у мальчиков в 2015-2017 гг. (на 1000 обследованных) Максимальная заболеваемость гипотиреозом у мальчиков отмечается в возрасте 10-14 лет – 1,0 (0,2-2,1) и 15-17 лет – 1,9 (0,2-3,5) на 1000 обследованных. У мальчиков от 0 до 4 и от 5 до 9 лет заболеваемость гипотиреозом за рассмотренный период времени имела одинаковый уровень – по 0,2 (0,1-0,8) на 1000 (рисунок 3.17).
Варикоцеле
Одним из заболеваний, приводящим к развитию бесплодия в репродуктивном возрасте, является варикоцеле. Анализ факторов риска показал, что развитие данной репродуктивно значимой патологии определяется пятью факторами, имеющими достоверно более широкое распространение в группе больных. Оценка их распространенности представлена в таблице 4.8. Было выявлено, что заболевания щитовидной железы у матери является фактором риска варикоцеле (OR=5,8 (1,6-21,0)). Отмеченная ассоциация между тиреоидной патологией матери и варикоцеле у ребенка объясняется чрезвычайно важным влиянием гормонов щитовидной железы матери на плод в первые 10-12 недель жизни, определяя костный рост в последующие годы. Известно, что чрезмерно быстрый костный рост в период полового созревания является фактором риска варикоцеле [146].
Было выявлено, что фактором риска со стороны матери является варикозное расширение вен нижних конечностей (OR=5,0 (1,8-14,0)). Генетическая взаимосвязь между варикозным расширением вен нижних конечностей у матери и вари-коцеле у ребенка описана в исследованиях Мирского В.Е. (2008), что было подтверждено также нашими результатами [40]
Сердечно-сосудистые заболевания по линии отца по результатам проведенного анализа также были отнесены к факторам риска (OR=28,7 (3,4-237,6)).
Матери детей с варикоцеле чаще имели токсикоз во время беременности, чем в контрольной группе (OR=2,5 (1,4-4,6)). Также по результатам нашего исследования фактором риска варикоцеле является длительное (более 1 года) использование памперсов (OR=2,8 (1,4-5,6).
Таким образом, в развитии варикоцеле приблизительно в равной степени участвуют группы наследственных и акушерско-гинекологических факторов.
Обобщая полученные данные, представляется целесообразным, в том числе с целью разработки риск-ориентированных подходов к профилактике, распределить все выявленные факторы на три сгруппированные категории:
- факторы, связанные с состоянием здоровья ребенка;
- факторы, связанные с состоянием здоровья родителей и близких родственников (хронические заболевания, акушерско-гинекологическая патология матери до или во время беременности);
- факторы, связанные с образом жизни родителей.
К первой группе факторов относится перенесенная краснуха, которая повышает риск возникноввения сахарного диабета. Целесообразно обратить внимание, что в настоящем исследовании среди девочек с сахарным диабетом 1 типа в 82% случаев краснуха была перенесена в возрасте старше 14 лет. Согласно выводам, приведенным в исследованиях разных авторов, вирус краснухи обладает способностью поражать бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин [62,79,80,81,82,165]. Также к этой группе факторов относятся рождение ребенка с весом менее 2 или более 4 кг, кормление ребенка искусственными смесями и использование памперсов более 1 года (таблица 4.9). К следующей группе были отнесены факторы, связанные с состоянием здоровья родителей и близких родственников. Со стороны матери были рассмотрены избыточный вес или ожирение, заболевания щитовидной железы, варикозное расширение вен нижних конечностей. По линии отца выявлено влияние сердечнососудистой патологии. Факторами риска, ассоциированными с эндокринными за-болеаниями близких родственников, являлись заболевания щитовидной железы и сахарный диабет 2 типа. В таблице 4.10 представлены результаты группировки факторов риска, связанные с наличием ряда заболеваний у близких родственников.
Акушерско-гинекологическая патология матери как до зачатия, так и в период вынашивания ребенка в значительной степени может определить риск развития некоторых репродуктивно значимых заболеваний у детей и подростков (таблица 4.11).
Важно подчеркнуть, что среди всех выявленных факторов риска акушерско-гинекологического генеза существенную роль играет такой фактор как угроза прерывания беременности. Она является предиктором развития всех репродуктивно значимых эндокринопатий у мальчиков (сахарного диабета, ожирения и заболеваний щитовидной железы).
Известно, что курение и алкоголь оказывает множественное влияние на секрецию гормонов, некоторые из которых связаны с важными клиническими последствиями. Эти эффекты наблюдаются в группе мальчиков с ожирением, крип-торхизмом и варикоцеле.
Интересно заметить, что выявленные факторы риска, связанные с образом жизни родителей до зачатия, имеют статистически значимый уровень связи только с репродуктивно значимыми заболеваниями у мальчиков (таблица 4.12). Обобщая результаты данной части исследования, что среди восьми выявленных факторов риска репродуктивно значимой эндокринной патологии у девочек, удельный вес факторов, связанных со здоровьем ребенка составил 25%. На удельный вес факторов, связанных со здоровьем родителей, приходится 75% причин, из них 50% связаны с наличием хронических заболеваний, 50% факторов представлено осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом (рисунок 4.1).
В структуре причин, рассматриваемых в данном исследовании заболеваний у мальчиков, было установлено тринадцать статистически значимых факторов риска. Интересно, что удельный вес факторов, ассоциированных с влиянием наследственности и осложнениями со стороны репродуктивной системы женщины, также имел высокий удельный вес. Было выявлено, что доля факторов, связанных со здоровьем ребенка составила 30,9%, связанных со здоровьем родителей – 53,8%, из них 57,1% ассоциированы с наличием хронических заболеваний, 44,4% – осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом и 15,3% факторов имеют связь с вредными привычками родителей до зачатия (рисунок 4.2).
Варикоцеле
Профилактика варикоцеле, также, как и крипторхизма, представляет собой трудную задачу по причине врожденного характера заболевания. Предлагаемая структура риск-ориентированного подхода представлена в таблице 5.5.
Диспансерное наблюдение за пациентами, оперированными по поводу ва-рикоцеле, должны проводить детские урологи-андрологи (детские хирурги, имеющие сертификат врача – детского уролога-андролога) в строго декларированные сроки. В дальнейшем сведения о пациенте передаются во взрослую поликлинику с указанием на необходимость продолжения реабилитации репродуктивной функции на основании данных о состоянии сперматогенеза. Если диагноз поставлен вовремя и своевременно начато комплексное лечение, то прогноз, как правило, благоприятный. Однако, даже при устранении варикоцеле может наблюдаться нарушение фертильности, что связано не только с изменениями в гонадах, но с сочетанной патологией других органов репродуктивной системы, увеличивающейся с возрастом. Поэтому пациент должен постоянно наблюдаться урологом-андрологом.
Таким образом, в предлагаемой концепции риск-ориентированного подхода ключевыми звеньями являются формирование контингентов риска и дальнейшее углубленное обследование соответствующими специалистами. Важным звеном процесса профилактики является выявление факторов риска репродуктивно значимой патологии у детей и подростков. Их выявление возможно при самостоятельном обращении за медицнской помощью, в ходе профилактических осмотров в детских коллективах и во время проведения диспансеризации.
Профилактические осмотры проводятся в установленные возрастные периоды в целях раннего (своевременного) выявления патологических состояний, заболеваний и факторов риска их развития, а также в целях определения групп здоровья и выработки рекомендаций для несовершеннолетних и их родителей или иных законных представителей. Основным нормативно-правовым документом, регламентирующим организацию диспансерного наблюдения за состоянием здоровья несовершеннолетних, является Приказ Минздрава России от 10.08.2017 №514н «О порядке проведения профилактических медицинских осмотров несовершеннолетних».
В настоящее время диспансерное набюдение осуществляется в отношении лиц, страдающих отдельными видами (или их сочетанием) хронических инфекционных и неинфекционных заболеваний или имеющих высокий риск их развития. Вся система диспансеризации и диспансерного наблюдения нацелена прежде всего на профилактику, раннее выявление осложнений и квалифицированное лечение. Для лиц, имеющих подтвержденные диагнозы, основное предназначение диспансерного наблюдения заключается в достижении заданных значений параметров физикального, инструментального и лабораторного обседования, а также коррекции модифицируемых факторов риска развития данных заболеваний с целью предупреждении прогрессирования патологического процесса и развития обострений, сохраняя репродуктивный потенциал.
Для лиц, не имеющих данных заболеваний, но имеющих риск их развития, основное предназначение диспансерного наблюдения заключается в контроле модифицируемых факторов риска этих заболеваний и углубленном обследовании у соответсвующих детских специалистов с целью исключения наличия репродуктивно значимой патологии.
Сведения о диспансерном набюдении вносятся в Карту профилактического медицинского осмотра несовершеннолетнего (учетная форма № 030-ПО/у-17). Данная карта хранится в медицинской организации в течение 5 лет. Представляется целесообразным включение в данную карту информации о факторах риска репродуктивно значимой патологии для их последующего учета и соблюдения принципа преемственности, заключающегося в передаче информации о пациенте при переходе во взрослую поликлинику.