Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные эпидемиологические аспекты коинфекции вич и туберкулез у детей (обзор литературы) 17
1.1 Характеристика эпидемических процессов туберкулеза, ВИЧ-инфекции и ВИЧ-ассоциированного туберкулеза совокупного и детского населения Российской Федерации 17
1.2 Факторы риска туберкулеза при перинатальном инфицировании ВИЧ 29
1.3 Вакцинопрофилактика туберкулеза у детей,
рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Материалы исследования 42
2.2. Методы исследования 46
ГЛАВА 3. Проявления эпидемического процесса ВИЧ-ассоциированного туберкулеза на территории высокого риска обеих инфекций 52
3.1. Характеристика эпидемического процесса туберкулеза среди совокупного и детского населения Иркутской области 53
3.2. Характеристика эпидемического процесса ВИЧ-инфекции среди совокупного и детского населения Иркутской области 68
3.3. Характеристика эпидемического процесса ВИЧ-ассоциированного туберкулеза среди совокупного и детского населения Иркутской области 83
ГЛАВА 4. Социальная среда и состояние здоровья детей с нереализованной перинатальной трансмиссией ВИЧ 100
4.1. Социальная среда детей, экспонированных и не экспонированных ВИЧ перинатально 101
4.2. Отклонения в состоянии здоровья детей, экспонированных и не экспонированных ВИЧ перинатально 109
4.3. Сопоставление факторов социальной среды и параметров отклонения в состоянии здоровья детей, экспонированных ВИЧ перинатально 113
ГЛАВА 5. Факторы риска туберкулеза у перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей 121
5.1. Факторы риска туберкулеза у перинатально экспонированных ВИЧ детей 122
5.2. Факторы риска туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей 128
ГЛАВА 6. Прогредиентный и регредиентный типы течения туберкулеза в детском возрасте: клинические критерии и факторы риска при моноинфекции и коинфекции ВИЧ 134
6.1. Распространенность прогредиентного и регредиентного типов течения туберкулеза и структура критериев прогредиентного варианта у детей при моноинфекции и коинфекции ВИЧ 136
6.2. Факторы риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей 139
ГЛАВА 7. Математическая модель определения риска прогредиентного течения туберкулеза у больных вич-инфекцией детей 149
Глава 8. Клинические проявления иммунопатологии как фактор риска туберкулеза у детей при моноинфекции и коинфекции ВИЧ 158
8.1. Распространенность и структура клинических проявлений иммунопатологии у больных ВИЧ-инфекцией, туберкулезом, ВИЧ-ассоциированным туберкулезом детей в сравнении со здоровыми детьми 160
8.2. Распространенность и структура клинических проявлений иммунопатологии у больных моноинфекцией ВИЧ
и ВИЧ-ассоциированным туберкулезом детей 165
8.3. Распространенность и структура клинических проявлений иммунопатологии у больных туберкулезом и ВИЧ-ассоциированным туберкулезом детей 169
8.4. Респираторные проявления инфекционного иммунопатологического синдрома как предиктор распространенных форм и прогредиентного течения туберкулеза у детей при моноинфекции и коинфекции ВИЧ 174
ГЛАВА 9. Эпидемиологическая оценка качества и безопасности первичной противотуберкулезной вакцинации у детей, рожденных больными вич-инфекцией матерями 180
9.1. Охват противотуберкулезной вакцинацией детей,
рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями 181
9.2. Оценка качества ранней щадящей противотуберкулезной вакцинации у детей с реализованной и нереализованной перинатальной ВИЧ-инфекцией 185
9.3. Модификация методики эпидемиологической оценки инцидентности осложнений противотуберкулезной вакцинации 193
9.4. Оценка безопасности первичной противотуберкулезной вакцинации при стандартной и щадящей методиках ее проведения 198
9.5. Влияние активной противотуберкулезной иммунизации на клинико-эпидемиологические характеристики туберкулезного процесса у детей, коинфицированных ВИЧ 205
Заключение 212
Выводы 229
Практические рекомендации 232
Перспективы дальнейшей разработки темы 234
Список сокращений 235
Словарь терминов 236
Список литературы
- Факторы риска туберкулеза при перинатальном инфицировании ВИЧ
- Характеристика эпидемического процесса ВИЧ-инфекции среди совокупного и детского населения Иркутской области
- Отклонения в состоянии здоровья детей, экспонированных и не экспонированных ВИЧ перинатально
- Факторы риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей
Введение к работе
Актуальность исследования
Туберкулез и ВИЧ-инфекция объявлены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) глобальными взаимосвязанными проблемами общественного здравоохранения. Согласно мировой оценке ВОЗ в 2014г. выявлено 9,6 млн. заболевших туберкулезом человек, каждый восьмой из которых был болен ВИЧ-инфекцией; в этом же году 1,5 млн. человек умерли от туберкулеза и каждый четвертый из них – от коморбидного с ВИЧ-инфекцией процесса (ВОЗ, 2015).
Российская Федерация, входящая в перечень стран с максимальным бременем туберкулеза, в настоящее время демонстрирует устойчивую тенденцию перехода эпидемии ВИЧ-инфекции в генерализованную стадию, что результируется прогрессией эпидемического процесса ВИЧ-ассоциированного туберкулеза (Покровский В.В., 2014; Нечаева О.Б., 2014; ВОЗ, 2015). Больные ВИЧ-инфекцией заболевают туберкулезом и умирают от него в 29–31 раз чаще, чем жители России, свободные от ВИЧ-инфекции (Покровский В.В., 2010; Долгих В.В., 2013; Нечаева О.Б., 2014).
Кооперация этих двух социально значимых инфекций затронула все возрастные группы россиян, в том числе и детей. При этом по данным эпидемиологических исследований у 80–99% детей в возрасте до 15 лет передача ВИЧ происходит перинатальным путем (Рахманова А.Г. и соавт., 2004; Петрова А.Г., 2008; Тимченко В.Н. и соавт., 2012). По сравнению с парентеральной передачей вируса, ВИЧ-инфекция при перинатальном инфицировании протекает более стремительно и тяжело, характеризуясь быстрым темпом прогрессирования вторичных заболеваний, высокой летальностью при естественном течении болезни (Петрова А.Г., 2008; Drake A.L. et al., 2014).
Спровоцированное ВИЧ-инфекцией иммунодефицитное состояние приводит к развитию распространенных, склонных к прогрессированию форм туберкулеза у детей. Ситуация осложняется и трудностями диагностики туберкулеза в этой возрастной группе на фоне иммуносупрессии (Клевно Н.И. и соавт., 2011; Аксенова В.А., Леви Д.Т., 2012; Скорняков С.Н. и соавт., 2013).
В связи с этим многократно возрастает роль исследований, посвященных оптимизации превентивных противотуберкулезных мероприятий и выявлению факторов риска туберкулеза у больных перинатальной ВИЧ-инфекцией детей, проведение которых особенно актуально на территориях высокого риска обеих инфекций. В отечественной практике, несмотря на значимость указанной проблемы, до настоящего времени подобных исследований не проводилось.
Существует и другой, практически не освещенный в специальной литературе, аспект проблемы медико-социальной уязвимости детей с нереализо-
ванной перинатальной трансмиссией ВИЧ (по терминологии ВОЗ – дети, перинатально экспонированные ВИЧ). Это свободные от ВИЧ-инфекции дети, проживающие в семьях, где, как минимум, больна ВИЧ-инфекцией мать ребенка. Учитывая отягощенный социальный, клинический и эпидемиологический анамнез больных ВИЧ-инфекцией матерей (Петрова А.Г., 2010; Ястребова Е.Б., 2012), возникают сомнения в достаточности ограниченного по времени (18 месяцев) и минимизированного по объему диспансерного наблюдения рожденных ими детей. Выявление проблемных вопросов по оценке здоровья этой группы детского населения могло бы решить вопрос о целесообразности внесения не связанных с диагностикой ВИЧ-инфекции медицинских, в том числе противотуберкулезных, мероприятий в рамках диспансерного наблюдения детей, избежавших перинатальной передачи вируса.
Степень разработанности темы
Проявления эпидемического процесса ВИЧ-ассоциированного туберкулеза в различных его аспектах подробно изучены в когорте взрослого населения Российской Федерации (Валиев Н.Р., 2006; Ермак Т.Н., 2010; Зимина В.Н., 2010; Конончук О.Н., 2010; Нечаева О.Б., 2014; Покровский В.В., 2014; Цыбикова Э.Б., 2015). Однако работ, посвященных эпидемиологической диагностике коморбидной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции среди детского населения, не было. Не освещались в специальной литературе и проблемы состояния здоровья, медико-социальных рисков туберкулеза у детей, избежавших перинатальной передачи ВИЧ.
Остаются нерешенными вопросы выявления предикторов заболевания и установления их прогностической ценности при разных вариантах течения туберкулеза у детей с моноинфекцией и коинфекцией ВИЧ. До настоящего времени не определены классифицирующие признаки патологических состояний и заболеваний, повышающих риск туберкулеза среди детского населения.
Перечисленные выше проблемы имеют важное научное и практическое значение. Поэтому задачи, связанные с разработкой и внедрением в практику мероприятий, направленных на оптимизацию профилактических мероприятий и усиление эпидемиологического контроля за этими социально значимыми инфекциями в когорте детского населения, являются актуальными и своевременными.
Цель исследования
Оптимизация профилактики туберкулеза среди перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей на основе установленных проявлений эпидемического процесса и связанных с ними факторов риска.
Задачи исследования
-
Провести сравнительный анализ многолетней динамики эпидемических процессов туберкулеза, ВИЧ-инфекции и ВИЧ-ассоциированного туберкулеза совокупного и детского населения в Российской Федерации и на территории Иркутской области.
-
Выявить особенности социальной среды и оценить частоту встречаемости отклонений в состоянии здоровья у детей, экспонированных ВИЧ перинатально.
-
Провести анализ факторов риска туберкулеза у перинатально экспонированных ВИЧ и больных ВИЧ-инфекцией детей.
-
Выделить типы течения туберкулеза в детском возрасте и на их основании выявить факторы риска неблагоприятного варианта болезни при моноинфекции и коинфекции ВИЧ.
-
Разработать математическую модель определения риска неблагоприятного типа течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей.
-
Охарактеризовать предикторную значимость клинических иммунопатологических синдромов и их структурных элементов у больных туберкулезом и ВИЧ-ассоциированным туберкулезом детей.
-
Провести анализ охвата, качества и безопасности ранней щадящей противотуберкулезной иммунизации по традиционным клиническим показаниям у детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями.
-
Разработать комплекс профилактических противотуберкулезных мероприятий и оценить его эффективность среди больных ВИЧ-инфекцией детей.
Научная новизна
Впервые:
– дана комплексная оценка эпидемических процессов туберкулеза, ВИЧ-инфекции и ВИЧ-ассоциированного туберкулеза среди совокупного и детского населения на территории высокого риска обеих инфекций;
– установлено, что дети, рожденные больными ВИЧ-инфекцией матерями и избежавшие передачи вируса, имеют неблагоприятный социальный фон и значимые отклонения в состоянии здоровья по сравнению с детьми, не экспонированными ВИЧ перинатально;
– показано широкое распространение факторов риска туберкулеза и их сопряжение с негативными условиями социальной среды и отклонениями в состоянии здоровья у детей с нереализованной перинатальной трансмиссией ВИЧ;
– выявлены факторы риска туберкулеза у больных перинатальной ВИЧ-инфекцией детей;
– выделены и обоснованы прогредиентный и регредиентный типы течения туберкулеза у детей, определены факторы риска прогредиентного варианта болезни при моноинфекции и коинфекции ВИЧ;
– определен математический способ прогнозирования риска прогре-диентного течения болезни у больных ВИЧ-инфекцией детей, созданы программы-алгоритмы, позволяющие автоматически оценить степень риска;
– предложена в качестве классификатора рисков туберкулеза принадлежность предикторного заболевания к иммунопатологическому синдрому и на этом основании дана оценка факторов риска туберкулеза у детей при моноинфекции и коинфекции с ВИЧ;
– респираторные проявления инфекционного иммунопатологического синдрома выделены как предиктор распространенных форм туберкулеза и его прогредиентного течения при моноинфекции и коинфекции ВИЧ у детей;
– предложена новая методика расчета показателя инцидентности осложнений противотуберкулезной вакцинации и показаны ее преимущества по сравнению с ранее использовавшимися методами;
– доказаны эффективность, удовлетворительное качество и высокий уровень безопасности стратегии ранней щадящей первичной противотуберкулезной вакцинации по традиционным показаниям без дополнительных ограничений у детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями;
– разработан комплекс профилактических мероприятий по предупреждению туберкулеза среди перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей и показана его эффективность на территории высокого риска обеих инфекций;
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате проведенного исследования дано детализированное теоретическое обоснование и получено практическое подтверждение противоэпидемической значимости разработанного комплекса превентивных противотуберкулезных мероприятий среди перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей.
Усиление мер эпидемиологического контроля над туберкулезной инфекцией в данной когорте детского населения приводит: к снижению заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом независимо от тренда аналогичного показателя совокупного населения, преимущественному выявлению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей профилактическим методом и отсутствию случаев фатального течения заболевания.
Установление широкой распространенности известных и выявление ранее не определенных факторов риска туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией детей позволяет улучшить эпидемиологическую и клиническую диагностику в изучаемой когорте детского населения и определить аргументацию стратегии и тактики профилактических мероприятий.
Выделение типов течения туберкулеза в детском возрасте и создание математической модели оценки рисков прогредиентного варианта болезни
приводит к своевременной коррекции медицинских мероприятий у больных ВИЧ-инфекцией детей и, соответственно, улучшению витального прогноза.
Расширенное и пролонгированное диспансерное наблюдение детей с нереализованной перинатальной передачей ВИЧ способствует сохранению здоровья контингента на протяжении всего периода наблюдения в общей педиатрической сети. Формирование медико-социальной группы риска по факту перинатального экспонирования ВИЧ позволяет проводить эпидемиологический мониторинг туберкулеза, оптимизировать противоэпидемические мероприятия среди детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями.
Ранняя щадящая противотуберкулезная вакцинация на основе традиционных показаний (без дополнительных ограничений) способствует максимально возможному охвату первичной иммунизацией среди детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями, а также снижает риск заболевания в раннем возрасте жизни и вероятность прогредиентного течения болезни.
Предложенная методика мониторинга инцидентности осложнений противотуберкулезной вакцинации способствует адекватной оценке эпидемиологической ситуации.
Разработанные подходы и полученные данные позволяют усовершенствовать систему эпидемиологического надзора за туберкулезом среди перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей и определить дополнительные возможности борьбы с туберкулезом среди детского населения.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных специалистов в области эпидемиологических и фтизиатрических аспектов коинфекции ВИЧ и туберкулез, применение общенаучных подходов и специальных методов научного познания (описательные и аналитические эпидемиологические методы, статистические методы, в том числе математическое моделирование).
Положения, выносимые на защиту
-
Дети, перинатально экспонированные ВИЧ имеют значимые отклонения в состоянии здоровья, неблагоприятный социальный фон и широкое распространение факторов риска туберкулеза по сравнению с детьми, рожденными свободными от ВИЧ-инфекции женщинами.
-
Факторами риска туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей являются: бытовой контакт с источником инфекции, отсутствие противотуберкулезной вакцинации, алкогольная либо наркотическая зависимость взрослых членов семьи, дефекты лучевого обследования взрослого окружения и дефекты наблюдения детей в общей педиатрической сети.
3. Перинатальная ВИЧ-инфекция способствует реализации прогреди-
ентного течения туберкулеза у детей. Прогностически ценными предикто
рами этого варианта туберкулеза при коинфекции ВИЧ являются: дефекты
медицинского наблюдения детей в общей педиатрической сети, отсутствие
вакцинации БЦЖ, фатальное течение туберкулеза у источника инфекции,
возраст ребенка до трех лет жизни, отсутствие или низкая приверженность
лечению латентной туберкулезной инфекции, выраженный или тяжелый де
фицит Т-клеточного звена иммунитета.
4. Ранняя щадящая иммунопрофилактика по традиционным показа
ниям без дополнительных ограничений, усиленные меры эпидемиологиче
ского контроля эффективно противодействуют распространению туберку
леза среди больных ВИЧ-инфекцией детей на территории высокого риска
обеих инфекций.
Степень достоверности и апробация работы
Необходимая степень достоверности полученных результатов исследования определена: достаточным объемом информации, характеризующей заболеваемость и ее следствия при анализе изучаемых инфекций; адекватным количеством объектов наблюдения и репрезентативностью выборок; использованием необходимых для решения поставленных задач методов исследования, в том числе углубленной статистической обработкой первичного материала. Сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы, логически обоснованы комплексным анализом полученных данных.
Результаты исследования внедрены в практику работы общей педиатрической и фтизиатрической служб Иркутской, Омской, Магаданской областей и республики Бурятия; учтены при разработке приказа Министерства здравоохранения Иркутской области от 22 июля 2011 г. №87-мпр «О порядке оказания медицинской помощи детям из перинатального контакта по ВИЧ-инфекции и детям, больным ВИЧ-инфекцией, в Иркутской области».
Результаты работы отражены: в пособиях для врачей «Туберкулез и ВИЧ-инфекция у детей» (2010), «Первичный туберкулез» (2010), «ВИЧ-ассоциированный туберкулез в детском возрасте» (2012), «ВИЧ-инфекция у детей. Диагностика, клиника, диспансеризация, лечение» (2012), «Диспансерное наблюдение перинатально ВИЧ экспонированных и больных ВИЧ-инфекцией детей» (2013) и методических рекомендациях «Принципы формулирования диагноза туберкулеза у детей» (2013), «Противотуберкулезная вакцинация детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями» (2015).
Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре эпидемиологии и микробиологии, кафедре туберкулеза ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия после-
дипломного образования» Минздрава России; кафедрах туберкулеза, инфекционных болезней, детских инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Основные положения диссертации и полученные результаты были доложены и обсуждены на: международной конференции «Combating Global Infections» (Irkutsk, 2009); VII, IX, Х конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2009, 2010, 2011); II, III, IV, V конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2010, 2011, 2012, 2013); республиканской конференции «Актуальные проблемы туберкулеза и заболеваний легких у детей» (Улан-Удэ, 2009); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2012); международной конференции «Приверженность больных к лечению и другие практические аспекты организации борьбы с туберкулезом в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах» (Новосибирск, 2010); XV, XVIII конгрессах педиатров России (Москва, 2011, 2015); The International Conference on Health, Wellness and Society (Berkeley, California, USA, 2011), Всероссийской конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2011); IV конференции с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2011); Краевой конференции «ВИЧ и вирусные гепатиты у детей» (Красноярск, 2011); конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому» (Чита, 2012); межрегиональной конференции «Неотложные вопросы организации противотуберкулезной помощи» (Омск, 2013); межрегиональной конференции «Эффективность методов раннего выявления туберкулеза: проблемы и пути решения» (Владивосток, 2013); Всероссийской конференции «Эффективное решение проблем туберкулеза: от научной идеи до медицинской практики» (Новосибирск, 2014), Всероссийской конференции «Туберкулез и ВИЧ-инфекция – угроза двойной эпидемии. Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения» (Москва, 2014); The 3rd Global Congress for Consensus in Pediatrics & Child Health (Bangkok, Thailand 2014); областной конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Иркутск, 2014); межрегиональной конференции «Перспективы диагностики и лечения ВИЧ-инфекции. Вторичные заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов» (Омск, 2015); межрегиональной конференции «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью» (Владивосток, 2015); Всероссийской конференции «Природно-очаговые и другие актуальные инфекции Сибири и Дальнего Востока» (Иркутск, 2015); U.S.–Russia Joint Working Group Meeting and Scientific Workshop «Collaborative Research Partnership on the Prevention and Treatment of HIV/AIDS and Comorbidities» (Rockville, USA, 2015); IV конгрессе национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2015).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 90 работ, в том числе: 18 статей в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Российской Федерации», три статьи в зарубежных рецензируемых журналах, две монографии, пять пособий для врачей, четыре издания методических рекомендаций.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы «Обзор литературы», главы «Материалы и методы исследования», семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 318 источников, в том числе 194 отечественных и 124 зарубежных. Работа содержит 56 таблиц, иллюстрирована 53 рисунками.
Персональный вклад автора
Генерация идеи, планирование исследования, анализ данных литературы, формирование критериев отбора пациентов в обследуемые группы, обоснование и выбор эпидемиологических методов исследования, методов статистической обработки результатов проведено автором лично. Автор самостоятельно проводил сбор, обработку, анализ и интерпретацию фактического материала, создание математической модели и связанных с нею программ. Автором разработан и внедрен оптимизированный комплекс превентивных противотуберкулезных мероприятий, примененный к перинатально экспонированным ВИЧ и больным ВИЧ-инфекцией детям.
Факторы риска туберкулеза при перинатальном инфицировании ВИЧ
У детей с реализованной перинатальной трансмиссией ВИЧ, инфицирование МБТ и, соответственно, формирование противотуберкулезного иммунитета происходит на фоне реакций противовирусной защиты. Синергичность повреждающих механизмов ВИЧ и МБТ существенно снижает протективные возможности иммунной системы, значительно увеличивая риск трансформации латентной туберкулезной инфекции в активный туберкулез [11, 77, 91, 196, 205. 224, 242, 257, 259, 266, 271].
В свою очередь, развитие туберкулезного процесса у больных ВИЧ-инфекцией является одним из значимых предикторов прогрессирования ВИЧ-инфекции. Установлено, что у больных активным туберкулезом размножение ВИЧ ускоряется в 160 раз, а темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции – в 2,5 раза [17, 140, 272].
Сходные результаты получены и при изучении влияния многочисленных факторов, в том числе и активного туберкулеза, на риск вертикальной трансмиссии ВИЧ [263, 274]. В исследовании A. Gupta (2011) установлено, что активный туберкулез у больной ВИЧ-инфекцией матери является серьезным независимым фактором риска реализации ВИЧ-инфекции у рожденного ею ребенка, троекратно повышающим риск передачи ВИЧ, что свидетельствует, по мнению авторов, о необходимости тщательного мониторинга туберкулеза во время беременности больных ВИЧ-инфекцией женщин [263].
Исследования на африканском континенте подтвердили высокий риск туберкулеза у беременных женщин, больных ВИЧ-инфекцией и связанный с этим риск материнской смертности при естественном течении ВИЧ-инфекции [230]. Дети, рожденные матерями, больными ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, имеют высокие риски младенческой смертности, в том числе и от туберкулеза [222, 238, 263]; при диссеминированном, внеторакальном и туберкулезе центральной нервной системы у матери – риск врожденного туберкулеза и сопряженной с ним летальности у новорожденных многократно повышается [227, 238]. По данным T. Pillay (2004) до 15% матерей, заболевших туберкулезом во время беременности, передают МБТ детям в периоде новорожденности [305].
Резистентность к туберкулезной инфекции при перинатальном инфицировании ВИЧ в первую очередь зависит от исходной степени иммуносупрессии, темпов прогрессирования и стадии ВИЧ-инфекции [212, 244]. Ретроспективное исследование (W. Mu, 2014), объектом которого стали 3365 получавших антиретровирусную терапию (АРВТ) детей, выявило наиболее частую регистрацию случаев туберкулеза у детей c наиболее тяжелыми проявлениями иммунодефицита [249].
В исследовании А. Г. Петровой (2008), проведенном на территории Иркутской области, установлен уровень CD4+-лимфоцитов (0,66 х 109, 16%), угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до семи лет. Частота встречаемости иммунодефицита у детей, больных ВИЧ-инфекцией при манифестации туберкулеза составила 93,3%. Течение туберкулеза при коинфицировании ВИЧ у большинства детей (73,3%) характеризовалось повышенной тяжестью, склонностью к хронизации и генерализации [113].
По мнению многих исследователей, широкое внедрение антиретровирусной терапии на территории Африки позволило в значительной мере снизить заболеваемость, распространенность и смертность от туберкулеза детей, больных ВИЧ-инфекцией [142, 234, 244, 245, 246, 247, 252, 253]. A. Edmonds и соавт. (2009) представлены данные о двукратном снижении уровня заболеваемости туберкулезом на фоне АРВТ (10,2 на 100 человеко-лет) против этого показателя у детей при естественном течении ВИЧ-инфекции (20,4 на 100 человеко-лет), при длительности терапии более 12 месяцев показатель инцидентности снижался до 5,3 на 100 человеко-лет [197].
По данным ретроспективного исследования, проведенного на территории Южной Африки, установлена высокая смертность от этиологически верифицированного туберкулеза детей при естественном течении ВИЧ-инфекции, как во время курса противотуберкулезной терапии (21%), так и после его окончания (18%) [271]. В работе I.B. Palme с соавт. (2002) установлено, что риск летального исхода туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией в шесть раз выше, чем у детей без коинфекции ВИЧ [246]. Значимо более высокий уровень смертности детей от ВИЧ-ассоциированного туберкулеза документирован (23% против 4% детей без ВИЧ-инфекции, относительный риск - 3,8) при анализе выживаемости детей в Кот-д Ивуаре, у всех умерших детей выявлены лабораторные признаки глубокого иммунодефицита [245, 262].
Исследователи единодушны в признании того, что естественное течение ВИЧ-инфекции способствует более частому развитию прогрессирующего, тяжелого течения туберкулеза даже на фоне адекватной специфической терапии. В клинических исследованиях подчеркивается значимая роль антиретровирусной терапии в снижении заболеваемости туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детей (до 70%), особенно при сочетании ее с превентивной терапией туберкулеза (до 90%) [27, 198, 199, 225, 233, 234, 258, 260, 278, 281, 286, 284, 287, 289, 299].
Согласно канонам фтизиатрии, основным фактором риска туберкулеза в детском возрасте является проживание ребенка в условиях длительного семейного контакта с источником инфекции [11, 86, 98, 115, 171]. Среди больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом детей факт близкородственного контакта с больным активной формой этой инфекции выявляется, по данным различных авторов от 60% до 85% случаев [63, 64, 65, 187, 316].
Степень контагиозности микобактериальной инфекции обусловлена многофакторным воздействием, важная роль отводится генетической предрасположенности, возрасту и состоянию здоровья контактирующего ребенка, окружающей его социальной среде [98, 110, 155, 194, 207, 254, 261, 264, 270, 273, 275, 276, 279].
Во многих исследованиях подчеркивается, что широкая распространенность неблагоприятных условий социальной среды, как среди больных ВИЧ-инфекцией, так и больных туберкулезом детей, является значимым негативным маркером, влияющим на преморбидный фон и течение основного процесса. Среди негативных семейных факторов чаще всего регистрируются алкогольная и наркотическая зависимости взрослых членов семьи (как минимум - матери), низкая материальная обеспеченность и нарушение психологического комфорта в семье [13, 47, 54, 62, 69, 75, 82, 100, 115, 136, 145, 264].
Отклонения в состоянии раннего неонатального здоровья детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями, фиксируются исследователями в виде отставания нервно-психического и физического развития, перинатального поражения ЦНС, абстинентного синдрома новорожденного, врожденных пороков развития, внутриутробных инфекций и другой патологии [13, 82, 136].
В работе В.Н. Садовниковой и соавт. (2008) приведены основанные на анализе 1457 историй родов данные о выявлении серьезных отклонений в состоянии здоровья у 43,6% детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями. У каждого второго ребенка выявлены гипотрофия и неврологические заболевания, у каждого четвертого – заболевания инфекционной природы. Среднегодовой показатель перинатальной смертности среди детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями в РФ за период 2000–2006 гг. двукратно превышал общепопуляционный уровень и составил 24,3 на 1000 родившихся живыми и мертвыми (мертворождаемость – 17,60/00; ранняя неонатальная смертность – 6,50/00). Выявлены значительные региональные колебания указанного показателя: установлено, что в регионах с большим числом этих детей (Иркутская и Самарская области) перинатальная смертность в отдельные годы превышала 40,00/00. Авторами сделаны выводы о влиянии социального статуса (в частности наркомании) и здоровья матерей на заболеваемость и смертность детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами, о необходимости комплексной программы по социальной поддержке этой когорты детей [45].
Характеристика эпидемического процесса ВИЧ-инфекции среди совокупного и детского населения Иркутской области
В работе использованы две группы основных эпидемиологических методов: описательные и аналитические [30, 55, 80, 96, 188]. Весь материал статистически обработан.
Описательные эпидемиологические методы
1. Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости (инцидентности), распространенности (превалентности, пораженности) и смертности по туберкулезу, ВИЧ-инфекции, ВИЧ-ассоциированному туберкулезу совокупного и детского населения Иркутской области, включающий оценку величины показателей, анализ их многолетней динамики в сопоставлении с аналогичными показателями РФ за двадцатилетний период (1995–2014гг.).
2. Ретроспективный сопоставительный анализ инцидентности рождения детей больными ВИЧ-инфекцией матерями (РМ ВИЧ) на территории Иркутской области с вычислением показателя по двум методикам расчета: первая – на 100 тысяч совокупного детского населения от 0 до 14 лет; вторая – на 100 тысяч рожденных в данном году детей. Оценена многолетняя динамика показателя инцидентности РМ ВИЧ за период 1999–2014 гг.
3. Ретроспективная оценка показателя охвата вакцинопрофилактикой туберкулеза детей, перинатально экспонированных ВИЧ, на территории Иркутской области за период 2004–2013гг.
4. Ретроспективный анализ многолетней инцидентности осложнений первичной противотуберкулезной вакцинации (ОППВ) на территории Иркутской области за период 2005–2014 гг. Применена модифицированная нами методика расчета моментного показателя под условным названием «показатель инцидентности ОППВ»: число вакцинированных в данном году детей с выявленными осложнениями противотуберкулезной иммунизации в пересчете на 100 тысяч привитых в данном году детей. Проведен сопоставительный анализ модифицированной методики с двумя общепринятыми методиками расчета показателя: количество ОППВ в данном году в пересчете на 100 тысяч совокупного детского населения от 0 до 14 лет; количество ОППВ в данном году в пересчете на 100 тысяч усредненного числа привитых в данном году детей.
Аналитические эпидемиологические методы Когортный анализ использован:
1. При выявлении распространенности факторов риска туберкулеза, особенностей социальной среды и медико-биологических параметров здоровья у детей с нереализованной перинатальной трансмиссией вируса. Применены: выкопировка медицинской документации (амбулаторная медицинская карта развития ребенка ф.№112/у); анкетирование и интервьюирование врачей-педиатров поликлинической службы г. Иркутска; интервьюирование родителей детей; клинический осмотр детей. Оценены общепринятые во фтизиатрии факторы (детерминанты) риска туберкулеза, а именно: отсутствие вакцинации БЦЖ, контакт с больным активным туберкулезом и латентная туберкулезная инфекция, диагностированная в раннем возрасте ребенка. Социально-эпидемиологические условия жизни в двух сравниваемых группах детского населения оценивались по 13 признакам, оценка медико-биологических параметров здоровья – по 11 признакам, проведен также внутригрупповой анализ частоты встречаемости признаков и их сопряженности (здесь и далее: наименования признаков приведены в соответствующих разделах).
2. Для оценки распространенности и выявления факторов риска прогредиентного и регридиентного типов течения туберкулеза у детей с моноинфекцией и коинфицированных ВИЧ. Выполнены: выкопировка медицинской документации (амбулаторная медицинская карта развития ребенка ф.№112/у, медицинская карта стационарного больного ф. 003/у), интервьюирование родителей или опекунов детей, клинический осмотр детей. Анализ проведен по 11 признакам, разделенным на два блока: первый блок – пять ассоциированных с туберкулезной инфекцией признаков, второй блок – шесть социально ассоциированных признаков.
Исследование случай–контроль проведено:
1. Для установления медико-социальных факторов риска туберкулеза у больных перинатальной ВИЧ-инфекцией детей. Использованы: выкопировка медицинской документации (амбулаторная медицинская карта развития ребенка ф.№112/у, медицинская карта стационарного больного ф. 003/у), интервьюирование родителей или опекунов детей, клинический осмотр детей. Сравнительный анализ проведен по 11 признакам.
2. Для выявления предикторов туберкулеза среди клинико эпидемиологических проявлений иммунопатологии и их влияния на характеристики туберкулезного процесса у детей при моноинфекции и коинфекции ВИЧ. Применены: выкопировка медицинской документации (амбулаторная медицинская карта развития ребенка ф.№112/у, медицинская карта стационарного больного ф. 003/у); интервьюирование родителей или опекунов детей, врачей-педиатров поликлинической сети; клинический осмотр детей. Выявленные у детей клинико-эпидемиологические проявления были разделены по принадлежности к одному из четырех иммунопатологических синдромов: инфекционному, аллергическому, лимфопролиферативному и аутоиммунному. Признаки оценены по 18 критериям, в том числе: инфекционного СИН – по 13, аллергического СИН – по двум, лимфопролиферативного СИН – по двум и аутоиммунного СИН – по одному параметру.
3. Для анализа качества и безопасности противотуберкулезной иммунизации по клиническим показаниям детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями. Выполнены: выкопировка медицинской документации (амбулаторная медицинская карта развития ребенка ф.№112/у, медицинская карта стационарного больного ф. 003/у, акт расследования осложнения после иммунизации туберкулезной вакциной управления Роспотребнадзора по Иркутской области), клинический осмотр детей.
Отклонения в состоянии здоровья детей, экспонированных и не экспонированных ВИЧ перинатально
Тем не менее, сравнительный анализ выявил парадоксальное явление снижения показателя заболеваемости детей при росте заболеваемости совокупного населения в 2000 и 2008 гг., что может свидетельствовать о гиподиагностике туберкулеза у детей в эти годы. Аномально высокий прирост показателя заболеваемости детского населения в 2010 году может быть объясним фактами гипердиагностики, связанными с регистрацией новых случаев заболевания при выявлении метатуберкулезных изменений на фоне положительных реакций нового диагностикума «Диаскинтест» [68]. В последующие годы позиция практических врачей в подобных случаях была более дифференцированной, что привело к нивелированию некорректного определения активности туберкулезного процесса у детей. Это наблюдение подтверждается фактом снижения детской заболеваемости в 2011г. на фоне роста аналогичного территориального показателя. Данная ситуация в Иркутской области не является уникальной, о чем свидетельствует аналогичная, но менее выраженная динамика федеральных показателей заболеваемости детей, диссонирующая с показателем заболеваемости совокупного населения России в эти годы.
Одним из главных индикаторов напряженности эпидемического процесса туберкулеза среди детского населения, служит распространенность заболевания в когорте детей первых трех лет жизни. Анатомо-физиологические особенности детского организма в этом возрастном периоде способствуют как большей восприимчивости к микобактериальной инфекции, так и формированию утяжеленной клинической структуры туберкулеза.
В связи с этим следующим этапом настоящего раздела работы явилась оценка частоты встречаемости заболевания туберкулезом детей раннего возраста на территории изучаемого региона.
Проведенный анализ показал, что возрастная структура заболевших туберкулезом детей, жителей Иркутской области, в последние шесть лет анализируемого периода претерпевает неблагоприятные изменения, результирующиеся в значимом повышении частоты развития туберкулеза у детей раннего возраста (до четырех лет) при неизменяющемся соотношении детей дошкольного и школьного возрастов (рисунок 3.1.6). Например: доля заболевших детей младшей возрастной группы в 2014 году по сравнению с аналогичной стратой в 2008г. увеличилась в 1,5 раза (2=6,17 р=0,013; ОШ=2,0 [1,2–3,5]) при несущественном изменении численности группы до семи лет жизни (р=0,53). Между тем статистически значимых расхождений сопоставляемых параметров в 2001 и 2008 годах не выявлено.
Другим немаловажным фактором, определяющим напряженность рассматриваемого эпидемического процесса, является высокий уровень заболеваемости детей и подростков, находящихся в бытовом контакте с больными активными формами туберкулеза. Среди всех детей и подростков, состоящих на учете в противотуберкулезной службе по поводу повышенного риска заболевания туберкулезом в 2005–2014 гг., «контактные» (IV группа ДУ) составляют третью часть (Ме=31,8% [29,2–33,5]), при этом – более половины новых случаев туберкулеза из групп риска выявляется среди контингентов именно этой группы (Ме=64,6% [59,7–68,7]).
Возрастная структура заболевших туберкулезом детей в Иркутской области в 2001, 2008, 2014 гг. ( – статистическая значимость различий с численностью аналогичной страты в 2001 и 2008 гг. по критерию 2). На рисунке 3.1.7. отображена многолетняя динамика интенсивного показателя заболеваемости туберкулезом контактирующих лиц среди общего числа контактов в двух возрастных группах: до 17 лет и старше. В связи с изменением формы статистической отчетности по данному параметру с 2009 г. (ф.№33) проведение анализа отдельно по группе детей до 14 лет и подростков 15– 17 лет не представляется возможным.
Согласно иллюстративным данным заболеваемость туберкулезом контактирующих лиц, как взрослого, так и детско–подросткового населения за последний десятилетний период имеет нисходящий тренд, с более выраженными темпами регрессии показателя среди взрослого населения по сравнению с когортой детско-подросткового населения (Тпр -28,6% и -8,7; соответственно). Быстрые темпы регрессии показателя связаны, на наш взгляд, с явными дефектами диспансерного учета в начале периода и с планомерным повышением частоты и полноты охвата диспансерным наблюдением контактирующих взрослых людей после выявления источника туберкулезной инфекции и, соответственно, адекватным формированием данной группы учета на протяжении последних пяти лет. Об этом свидетельствует и меньший, по сравнению с детьми и подростками, уровень показателя заболеваемости взрослого населения с 2009 года, что соответствует медицинской логике и канонам фтизиатрии.
Вместе с этим, несмотря на благоприятную тенденцию снижения, показатели заболеваемости контактирующих лиц остаются крайне высокими среди выделенных возрастных групп населения, о чем свидетельствует медиана распределения изучаемого показателя по анализируемому периоду: среди детей и подростков ее уровень составляет 860,6 [603,5–1218,1], среди взрослых – 725,9 [453,6–1218,3].
Показатель распространенности туберкулеза среди детского населения формируется за счет длительного срока наблюдения пациентов с активными формами туберкулеза (от 9 до 24 месяцев [127]) при условии крайне редко встречающихся хронических форм этого заболевания у детей. В связи с этим, его значения в гораздо большей степени отражают качество диспансерного наблюдения в специализированных медицинских учреждениях, чем напряженность эпидемического процесса туберкулеза в данной возрастной когорте. Соотношение показателей распространенности и заболеваемости при удовлетворительном качестве этого аспекта работы службы ориентировочно колеблется в диапазоне 1,2–1,5 (показатель в РФ – Ме=1,24 [1,2–1,4]) [186]. Расчет этого показателя в Иркутской области выявил более высокие его значения (Ме=2,1 [1,9–2,8]).
Факторы риска прогредиентного течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей
Медико-биологические параметры были сгруппированы по двум блокам: признаки, связанные с периодом новорожденности – семь параметров (недоношенность, задержка внутриутробного развития, абстинентный синдром новорожденного, нарушения постнатальной адаптации, внутриутробные инфекции, перинатальное поражение ЦНС, врожденные пороки и малые аномалии развития); во второй блок вошли заболевания различной природы, зарегистрированные на этапе поликлинического наблюдения детей в первые 18 мес. жизни – четыре признака (ОРВИ, повторные пневмонии, другие инфекции, неинфекционные заболевания). Сравнительный анализ частоты встречаемости параметров, характеризующих отклонения в состоянии здоровья детей в перинатальный период и на протяжении первых 18-ти месяцев жизни приведен в таблице 4.2.1.
Статистически значимые межгрупповые различия при попарных сравнениях выявлены в восьми из 11 взятых в разработку признаков, при этом по всем позициям имел место однонаправленный эффект (большая распространенность признака в основной группе наблюдения).
В группе детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями, доминирующая частота встречаемости выявлена лишь у одного признака: острые респираторные инфекции (80,5%). Частота встречаемости до 20% установлена у семи признаков; в диапазоне от 20 до 50% - у четырех параметров.
В группе сравнения, как и при изучении социальных признаков, частота встречаемости рассматриваемых негативных медико-биологических показателей была существенно ниже, чем в основной группе. Наибольшая частота встречаемости пришлась на острые респираторные инфекции (56,7%). Практически все остальные признаки (девять из 11) не превысили порог 20%, и лишь один признак (заболевания неинфекционной природы - 31,1%) вошел в диапазон от 20 до 50%.
Таблица 4.2.1 Сравнение частот встречаемости (Рабс/% [ДИ0,95]) медико-биологических признаков у детей анализируемых групп Признак Основная группа, n=87 Группасравнения,n=90 2; р ОР[ДИ0,95] Недоношенность 10/11,5 [-] 5/5,5 [-] 1,3 0,2508 2,1 [0,7-5,8] Задержка внутриутробного развития 26/29,9[-] 5/5,5 [-] 16,5 0,0001 5,4 [2,2-13,4] Внутриутробная инфекция 17/19,5[-] 7/7,8 [-] 5,2 0,0223 2,5 [1,1-5,7] Перинатальное поражение ЦНС 30/34,5[23,4-45,6] 15/16,7 [6,6-23,6] 7,4 0,0065 2,1 [1,2-3,6] Абстинентный синдром новорожденного 12/13,8[-] 0/0 [-] 0,0001 Нарушения постнатальной адаптации 14/16,1[-] 3/3,3[-] 0,0045 4,8 [1,4-16,2] Врожденные порокии малые аномалии развития 12/13,3 [-] 11/12,2 [-] 0,1 0,7518 1,1 [0,5-2,4] Острые респираторные инфекции 70/80,5[-] 51/56,7 [40,1-62,9] 13,5 0,0002 1,4 [1,1-1,7] Повторные пневмонии 9/10,3[-]] 2/2,2 [-] 0,0306 4,6 [1,1-20,9] Другие инфекционные заболевания 25/28,7[-] 14/15,5 [-] 4,5 0,0344 1,8 [1,1-3,3] Неинфекционные заболевания 29/33,3 [22,3-44,4] 28/31,1 [17,9-38,7] 0,1 0,7560 1,1 [0,7-1,6] Примечания: Полужирный шрифт - статистическая значимость межгрупповых различий; [–] – ДИ не рассчитан при 30% Р 70%. Общеизвестно, что антенатальный и перинатальный периоды являются стартовым этапом, определяющим потенциал здоровья ребенка на ближайшую перспективу и отдаленное будущее. В результате исследования установлены значимые отклонения показателей, свидетельствующие о нарушениях внутриутробного развития и раннего постнатального периода детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией матерями (пять из семи признаков, взятых в разработку). У детей основной группы в 5,4 раза был выше риск задержки внутриутробного развития, в 4,8 раза – риск развития нарушений адаптации новорожденного; в 2,5 раза – риск внутриутробных инфекций; приближенно у каждого восьмого ребенка диагностирован абстинентный синдром, свидетельствующий (как минимум) об активном употреблении алкоголя либо наркотических препаратов беременной женщиной непосредственно перед родами. У детей основной группы выявлен и больший суммарный эффект отклонений в состоянии здоровья в периоде новорожденности: средняя арифметическая взвешенная суммы семи признаков (каждый из которых условно принят за единицу) в 4,0 раза превышала таковую в группе сравнения (2,0 и 0,5; соответственно). Отсутствие негативных признаков зарегистрировано у 68,9% детей группы сравнения и лишь у 12,6% детей основной группы (ОР=5,4 [3,1–9,6]; 2 57,75, р 0,0001).
В первые 18 месяцев жизни дети, рожденные больными ВИЧ-инфекцией матерями, проявляли более высокую восприимчивость к различным инфекциям вирусной и бактериальной природы. Острые респираторные вирусные инфекции встречались у подавляющего числа детей основной группы (80,5%), превышая этот показатель у детей группы сравнения (56,7%). Другие инфекционные заболевания были диагностированы у каждого четвертого ребенка основной группы и лишь у каждого восьмого группы сравнения. Данный факт, наряду с другими причинами, может быть объяснен комплексным воздействием различных факторов (отсутствие грудного вскармливания, более низкие показатели пассивного иммунитета в случае продвинутой стадии ВИЧ-инфекции у матери, высокий уровень инфекционной заболеваемости взрослых больных ВИЧ-инфекцией членов семьи этой когорты детей и т.д.).
Особого внимания заслуживает высокий риск развития повторных пневмоний, как проявления инфекционного иммунопатологического синдрома у детей с нереализованной перинатальной ВИЧ-инфекцией, в 4,6 раза превышающий таковой у детей, рожденных в свободных от ВИЧ-инфекции семьях. Данное наблюдение позволяет расценивать повторные пневмонии как маркерное заболевание и учитывать его при планировании медицинских мероприятий у детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами.
С целью обеспечения большей надежности вышеизложенных результатов проведен анализ сопряженности анализируемых признаков в зависимости от факта экспонирования ВИЧ, в ранжированном виде представленный в таблице 4.2.2.