Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология и профилактика инфекций, протекающих с torch – синдромом,у новорожденных детей в современный период (обзор литературы) 13
1.1. Клинико-эпидемиологические особенности инфекций, пртекающих с TORCH – синдром, у новорожденных детей.
1.2. Факторы риска возникновения TORCH – синдрома у новорожденных детей. 36
1.3. Система эпидемиологического надзора, пренатального скрининга и профилактики инфекций, протекающих с TORCH – синдром, у новорожденных детей на современном этапе 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
Глава 3. Ретроспективный анализ заболеваемости краснухой, цитомегаловирусной инфекцией, листериозом населения и врожденными инфекциями в российской федерации, сзфо и санкт-петербурге в 2000-2013 гг 48
3.1. Анализ заболеваемости краснухой населения и врожденной краснухой в Российской Федерации, СЗФО и Санкт-Петербурге в 2000-2013гг 48
3.2. Анализ заболеваемости ЦМВИ населения и врожденной ЦМВИ в Российской Федерации, СЗФО и Санкт-Петербурге в 2000-2013 гг 54
3.3. Анализ заболеваемости листериозом населения и врожденным листериозом в Российской Федерации, СЗФО и Санкт-Петербурге в 2000-2013гг 61
3.4. Результаты пренатального скрининга беременных на возбудителей инфекций, вызывающих TORCH-синдром, в женской консультации Санкт-Петербурга 63
Глава 4. Эпидемиологические особенности некоторых инфекций, протекающих с torch-синдромом, у новорожденных детей в Санкт-Петербурге . 66
4.1. Этиологическая структура внутриутробных инфекций у новорожденных детей в Санкт - Петербурге в 2008 – 2013 гг. 66
4.2. Заболеваемость ВУИ, обусловленных цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, хламидиями, уреаплазмами, листериями и токсоплазмами среди новорожденных детей акушерского стационара 72
4.3. Сравнительный анализ заболеваемости инфекциями, протекающими с TORCH-синдромом у новорожденных детей в Санкт-Петербурге в родильном доме в 2008-2013г.г. 79
Глава 5. Последствия для здоровья новорожденных детей и фвкторы риска лабораторно подтвержденных внутриутробных инфекций 83
5.1. Последствия для здоровья новорожденных детей лабораторно подтвержденных случаев внутриутробных инфекций 83
5.2. Оценка значимости различных факторов риска возникновения инфекций, протекающих с TORCH-синдромом у новорожденных детей 90
Заключение 95
Выводы 101
Практические рекомендации 104
Перспективы дальнейшей разработки темы 105
Список сокращений 106
Список литературы 108
Список иллюстративного материала
- Факторы риска возникновения TORCH – синдрома у новорожденных детей.
- Анализ заболеваемости ЦМВИ населения и врожденной ЦМВИ в Российской Федерации, СЗФО и Санкт-Петербурге в 2000-2013 гг
- Результаты пренатального скрининга беременных на возбудителей инфекций, вызывающих TORCH-синдром, в женской консультации Санкт-Петербурга
- Оценка значимости различных факторов риска возникновения инфекций, протекающих с TORCH-синдромом у новорожденных детей
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Концепция демографической политики Российской Федерации (РФ) на период до 2025 года предусматривает обеспечение доступности и повышение качества медицинской помощи женщинам в период беременности, родов и новорожденным детям за счет развития технологий, снижающих риск неблагоприятного исхода и проведения профилактических мероприятий. Инфекционные заболевания беременных и внутриутробные инфекции (ВУИ) вносят существенный вклад в нарушение репродуктивного здоровья и здоровья новорожденных детей [Васильев В.В., 2012; Володин Н.Н. и др., 2004; Воронцова Ю.И. и др., 2004; Лобзин Ю.В., 2013]. Эти инфекции нередко приводят к прерыванию беременности, преждевременным родам, рождению детей с различной патологией и летальному исходу в раннем неонатальном периоде [Айламазян Э.К., 2013; Башмакова М.А., Савичева А.М., 2010; Cannon M.J., 2009; Cheeran M.C., 2009].
Актуальность проблемы врожденных инфекций в России обусловлена их высокой частотой возникновения – 25-50% и более от числа родившихся живыми. Врожденные инфекции приводят к инвалидизации детей (более 30%), значительному экономическому ущербу, связанному с затратами на диагностику, лечение, динамическое диспансерное наблюдение за этими детьми, их социальную адаптацию и реабилитацию [Лобзин Ю.В., 2013; Griffits P.D., 2002]. Согласно опубликованным данным, пороки развития плода ненаследственной этиологии занимают до 25%, причем их значительная часть индуцирована внутриутробной инфекцией [Санталова Г.В., 2012; Cheeran M.C.,2009; Mahalakshmi B., 2010]. Инфекционная патология обусловливает от 11 до 45% причин смертности новорожденных и 16% мертворождаемости [Бусуек Г.П., 2006; Kenneson A., 2007; Ross S.A.,2005].
Поскольку спектр возбудителей, способных приводить к
внутриутробному инфицированию плода, очень широк, была выделена группа инфекций, распространенных в популяции, имеющих сходные клинические проявления и вызывающих у плода стойкие структурные дефекты различных систем и органов. В таких случаях используется термин «TORCH – синдром», который включает токсоплазмоз, краснуху, цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ), герпесвирусную инфекцию, обусловленную вирусом простого герпеса 1, 2 типов (ВПГ 1, 2), и некоторые другие инфекционные заболевания (микоплазмоз, хламидиоз, листериоз) [Володин Н.Н. и др., 2002; Гриноу А. и др., 2008].
Основными возбудителями врожденных инфекций в современный период являются цитомегаловирус (ЦМВ), ВПГ 1, 2 типов или их сочетания (до 80% случаев) [Лобзин Ю.В., 2010; Griffits P.D., 2002]. В различных странах мира и РФ показатели распространенности врожденной ЦМВИ варьируют от 0,2% до 2,5% [Сидорова И.С. и др., 2006; Черняховский О.Б., 2009; Чешик С.Г., 2005; Ross S.A.,2005]. В РФ показатель заболеваемости врожденной ЦМВИ в 2010 г. достиг 15,3 на 100 000 родившихся живыми [Лялина Л.В. и др., 2010]. По
данным государственной регистрации в 2014 г., выявлено 276 случаев врожденной ЦМВИ (в 2013г. –174 случая).
Частота неонатального герпеса, по данным различных исследователей, составляет от 1:2500 до 1:60000 родившихся живыми, при этом 20% больных имеют локализованную форму инфекции с поражением кожи, слизистых полости рта и глаз, у 30% встречается генерализованная форма и 50% пациентов имеют симптомы герпетического менингоэнцефалита [Володин, Н. Н., 2004; Brown Z.A., 2003; Schillinger J.A., 2004].
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
заболеваемость урогенитальным хламидиозом в развитых странах имеет тенденцию к росту, несмотря на предпринимаемые меры по контролю этого заболевания. В РФ ежегодно регистрируется до 100 новых случаев хламидийной инфекции на 100 тысяч населения, в США – 250 тысяч, в Европе около 10 млн. случаев в год [Анисимова Н.С., 2014]. Показатель распространенности врожденного хламидиоза достигает 0,9 на 100 новорожденных, показатели заболеваемости – 7,7 на 100 000 населения [Евсюкова И. И. и соавт, 2000; Лобзин Ю.В., 2003].
В современный период краснуха сохраняет свое эпидемиологическое и
социальное значение, в 2011-2013 гг. в мире регистрировалось от 133 до 302
случаев синдрома врожденной краснухи (СВК) [ВОЗ, 2014].
Вакцинопрофилактика этой инфекции и реализация программы элиминации краснухи способствовали существенному снижению заболеваемости, в последние годы в РФ случаев СВК не выявлено [Лялина Л.В., 2014].
Заболеваемость врожденным токсоплазмозом в развитых странах, в том числе РФ, колеблется от 1:1000 до 1:10000 родившихся живыми. В структуре смертности новорожденных врожденный токсоплазмоз достигает 44%, а инвалидизация детей – 73%. [Гончаров Д.Б., 2006; Даниленко Е.Д., 2008; Mahalakshmi, B., 2010]. В Польше заболеваемость врожденным токсоплазмозом составила 5,5; Швейцарии – 4,3; Франции – 2,9; Дании – 2,1 на 10 000 новорожденных [Барычева Л.Ю., 2009; Кабулова М.А., 2010].
Листериоз относится к числу распространенных инфекций среди
населения, 30% здоровых взрослых являются носителями листерий. У
новорожденных инфекция характеризуется тяжелым течением и имеет
высокую летальность – 20-25%. Показатели заболеваемости врожденным листериозом составляют от 0,03 до 0,1 на 100 000 родившихся живыми [Чеснова Г.В., 2001; Нафеев А.А. и др., 2005; Островская О.В., 2009].
Одним из актуальных вопросов современной медицины остается выявление факторов риска вертикальной передачи возбудителей и влияние ВУИ на характер адаптации новорожденного ребенка к постнатальным условиям жизни [Орехов К.В., 2002; Нисевич Л.Л., 2002; Kimberlin D.W., 2005]]. Важной задачей профилактического направления в здравоохранении является установление причин заболеваемости врожденными инфекциями для совершенствования мер профилактики.
Степень разработанности темы исследования. Термин «TORCH-синдром» был предложен A. Namias в 1971 г., включал семь врожденных инфекций, имеющих у новорожденных детей сходные клинические симптомы, и используется в настоящее время в акушерской практике до момента лабораторного подтверждения диагноза. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов была показана высокая актуальность и социальная значимость проблемы инфекций, протекающих с проявлениями TORCH – синдрома, у новорожденных детей [Володин Н. Н., 2004; Землянский О.А.,2004; Лобзин Ю.В., 2010; Ross S.A.,2005; Allerberger F. et al., 2015]. Наибольшие успехи достигнуты в профилактике краснухи и СВК, благодаря плановой вакцинации населения, развитию системы консультативно -диагностического обслуживания беременных женщин и эпидемиологического надзора, реализации национальных программ элиминации инфекции, которые приняты в ряде развитых стран мира, в том числе, России [Цвиркун О.В. и соавт., 2003; Семериков В.В., 2007; Davidkin I., 2013; McLean H.Q et al., 2013].
Вместе с тем, эпидемиологические аспекты некоторых инфекций,
протекающих с TORCH-синдромом, изучены недостаточно. Государственная
регистрация ЦМВИ в РФ введена в 1991 году, учет и регистрация врожденной
ЦМВИ осуществляется с 2006 года, однако, система эпидемиологического
надзора в настоящее время не предусматривает надзор за беременными
больными ЦМВИ и контактными с больными, как это имеет место при
краснухе. Система надзора за инфекционными заболеваниями,
обусловленными ВПГ 1, 2, хламидиями и уреаплазмами не разработана или находится на начальном этапе становления. Недостаточно изучены истинная распространенность, региональные особенности заболеваемости и факторы риска возникновения врожденных инфекций.
Цель исследования: определить частоту, социальную значимость и
факторы риска инфекций, протекающих с проявлениями TORCH-синдрома у
новорожденных детей для обоснования направлений оптимизации
эпидемиологического надзора и профилактических мероприятий.
Задачи исследования:
1. Определить частоту инфекций, протекающих с проявлениями TORCH-
синдрома среди новорожденных детей акушерского стационара (врожденная ЦМВИ, СВК, инфекция ВПГ 1, 2 типов, хламидиоз, уреаплазмоз, листериоз, токсоплазмоз).
2. Установить этиологическую структуру инфекций, протекающих с
TORCH–синдромом у новорожденных детей в Санкт-Петербурге в современный период.
3. Оценить влияние инфекций, протекающих с TORCH–синдромом на
частоту преждевременных родов, формирования врожденных пороков сердца у новорожденных детей и летального исхода в раннем неонатальном периоде.
4. Установить ведущие факторы риска инфекций, протекающих с TORCH– синдромом, у новорожденных детей в современный период для обоснования профилактических мероприятий.
Научная новизна исследования. В результате проведенного
исследования получены новые данные о частоте заболеваний, протекающих с клиническими проявлениями, подозрительными на TORCH–синдром, у новорожденных детей отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) акушерского стационара.
Впервые получены данные о частоте врожденных инфекций, вызванных ЦМВ, ВПГ 1, 2 типов у новорожденных детей. Показано, что в современный период у новорожденных детей, имеющих клинические проявления TORCH – синдрома, формирование врожденных пороков сердца связано с врожденной ЦМВИ и сочетанной инфекцией, обусловленной ЦМВ и ВПГ 1,2 типов.
Выявлены региональные особенности заболеваемости ЦМВИ населения
Санкт-Петербурга, характеризующие более высокую интенсивность
эпидемического процесса этой инфекции по сравнению с территориями СевероЗападного Федерального округа (СЗФО) и РФ. Установлена и более высокая распространенность врожденной ЦМВИ среди новорожденных детей.
Теоретическая и практическая значимость исследования.
Определены эпидемиологические особенности инфекций, протекающих с TORCH–синдромом у новорожденных детей в современный период. Установлены различия в интенсивности эпидемического процесса по показателям распространенности инфекций среди новорожденных ОРИТ акушерского стационара. Это позволило определить приоритетные направления развития системы эпидемиологического надзора за врожденными инфекциями: ЦМВИ, инфекция, обусловленная ВПГ 1,2 типов, хламидиоз, уреаплазмоз. Результаты исследования имеют значение для разработки раздела клинической эпидемиологии, относящегося к проблеме врожденных инфекций.
Практическое значение исследования состоит в установлении высокой
заболеваемости беременных указанными инфекциями, что свидетельствует о
необходимости оптимизации системы пренатального скрининга и
эпидемиологического надзора за этими инфекционными заболеваниями.
Показано высокое социальное и медицинское значение проблемы инфекций, протекающих с проявлениями TORCH-синдрома, их влияние на частоту рождения детей недоношенными, формирование врожденных пороков сердца при врожденной ЦМВИ и сочетанной инфекции (ЦМВ и ВПГ 1,2 типов), высокой летальности в раннем неонатальном периоде.
В результате проведенного исследования разработана система
мониторинга за врожденными инфекциями в ОРИТ акушерского стационара на основе данных клинической, лабораторной и эпидемиологической диагностики.
Методология и методы исследования. Методологической основой
диссертационного исследования послужили труды отечественных и
зарубежных специалистов в области эпидемиологических общенаучных
подходов и специальных методов научного познания (описательные и аналитические эпидемиологические методы, статистические методы).
Положения, выносимые на защиту:
-
Заболевания, протекающие с TORCH–синдромом у новорожденных детей в Санкт-Петербурге в современный период относятся к числу актуальных проблем, что подтверждается высокой интенсивностью эпидемического процесса инфекций, обусловленных ЦМВ, ВПГ 1, 2 типов. Значение уреаплазм и хламидий, листерий требует дальнейшего изучения, токсоплазмоз и СВК не имеют эпидемиологическое значение в настоящий период.
-
Инфекции, протекающие с TORCH–синдромом у новорожденных детей в Санкт-Петербурге имеют важное социальное и медицинское значение, обусловливая мертворождение, рождение детей недоношенными, формирование врожденного порока сердца, высокую летальность в раннем неонатальном периоде.
Степень достоверности результатов исследования. Степень
достоверности полученных результатов проведенных исследований
определяется достаточным объемом и репрезентативным материалом.
Все исследования выполнены с использованием официально
утвержденных методик и одобрены Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Дизайн исследования, сроки наблюдения, статистическая обработка результатов соответствуют требованиям, соответствуют цели и задачам исследования. Основные положения работы, выводы и практические рекомендации аргументированы с позиций доказательной медицины, логически вытекают из результатов исследований и подтверждены фактическим материалом. Достоверность полученных результатов и выводов обеспечена использованием адекватных и современных методов исследования, методик проведения расчетов, достаточным объемом анализируемых материалов, апробацией результатов и положений в рецензируемых журналах.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международных, Всероссийских и региональных научно – практических конференциях и форумах, заседаниях Всероссийского научно – практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов:
Всероссийская научная конференция «Проблемы современной
эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций», 19–20 ноября 2009 года, Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации, Санкт – Петербург;
Региональная научно – практическая конференция «Актуальные проблемы инфекционных и паразитарных заболеваний в Республике Коми»,
18 декабря 2009 года, Управление Роспотребнадзора по Республике Коми, г. Сыктывкар;
Заседание отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, 12 июня 2010 года, ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург;
Международная конференция «Молекулярная эпидемиология
актуальных инфекций», 5 – 7 июня 2013 года, ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург;
Заседание отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, 27 мая 2014 года, ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург;
Региональная научно – практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики инфекций в Санкт-Петербурге», 17 июня 2014 года, Комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга, г. Санкт-Петербург;
VII региональный научный форум «Мать и дитя», 25 – 27 июня 2014 года, Министерство здравоохранения Краснодарского края, Геленджик;
Региональная научно – практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных заболеваний в Санкт-Петербурге», 24 июня 2015 года, Комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга, г. Санкт - Петербург.
Личный вклад автора. Автором был полностью выполнен сбор информации путем выкопировки данных из медицинской документации СПб ГБУЗ «Родильный дом № 9» и системы автоматизированного учета инфекционных заболеваний ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Санкт-Петербурге». Проведено проспективное эпидемиологическое наблюдение за новорожденными реанимационного отделения родильного дома и их матерями. Собран клинический материал от новорожденных и родильниц для лабораторного подтверждения диагноза ВУИ методами ИФА и ПЦР. Автором осуществлялось планирование, выполнение и анализ полученных результатов исследования.
Реализация результатов исследования. Материалы диссертации использованы при выполнении алгоритма обследования новорожденных, поступающих на реанимационный пост акушерского стационара с признаками инфекций, протекающих с TORCH – синдромом. По результатам диссертационного исследования подготовлены и опубликованы 3 учебно– методических пособия: «Краснуха: эпидемиология и профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), «TORCH – инфекции у новорожденных (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика)» (Санкт-Петербург, 2014) и «Госпитальная эпидемиология. Руководство к практическим занятиям» (Москва, 2015).
Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и врачей эпидемиологов на кафедре эпидемиологии, паразитологии и
дезинфектологии, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Материалы исследования внедрены в учебно - методический комплекс кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии для студентов 5 и 6 курсов медико–профилактического и лечебного факультетов: «Противоэпидемический режим стационара», «Эпидемиология и профилактика внутриутробных инфекций», «Система инфекционного контроля за внутрибольничными инфекциями». Внедрение результатов работы в практику подтверждено актами о внедрении.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Текст иллюстрирован 27 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 227 источников литературы (137 отечественных и 90 иностранных).
Факторы риска возникновения TORCH – синдрома у новорожденных детей.
Проблема заболеваемости врожденными инфекциями остается наиболее актуальной и трудноразрешимой в современной медицине. Её актуальность определяется, прежде всего, высоким уровнем заболеваемости 20,0 – 67,5 на 100 000 родившихся живыми и широтой распространения врожденных инфекций [2, 78, 82].
На современном этапе доказано, что существенным фактором перинатальной патологии и причиной широкого спектра повреждений плода и новорожденного является наличие в организме беременной очагов острой или хронической инфекции [3, 84, 154, 156, 167, 168].
С.М. Беккер впервые поставил вопрос о внутриутробной инфекции. ВУИ – любое клинически выраженное инфекционное заболевание микробного происхождения плода в результате его инфицирования в антенатальный или интранатальный периоды. В подавляющем большинстве случаев плод инфицируется от матери, в отдельных случаях (инвазивные вмешательства в период беременности, фетальная хирургия) возможно ятрогенное инфицирование плода [14]. К ВУИ относят также врожденные инфекции (ВИ), при которых инфицирование плода происходит в антенатальном периоде и к моменту рождения имеются клинические признаки инфекции [1, 12, 106].
В структуре перинатальной смертности ВУИ занимают первое место, их доля составляет 65,6% [15, 56, 177, 206].
Внутриутробные инфекции, имеющие широкое распространение в различных странах и РФ, относятся к числу серьезных причин нарушения репродуктивного здоровья и здоровья новорожденных [39, 46, 172, 173]. Несомненный вред ВУИ для развивающегося плода сделал вопрос высоко значимым и особенно притягательным для глубокого изучения, когда выяснилось частое сочетание инфекционного поражения плода с формированием у него пороков развития [12, 13]. На сегодняшний день существует значительный рост ВУИ, что может быть связано с повышением уровня лабораторной диагностики, а также с истинным увеличением частоты заболеваний [44, 46, 62, 63, 64].
Развитие инфекционного процесса у новорожденного, тяжесть поражения, локализация и распространенность определяются видом возбудителя, её вирулентностью, тропностью к тканям плаценты, путями проникновения микроорганизмов от матери к плоду [68, 69, 73]. Увеличение частоты внутриутробных инфекций тесно связано с состоянием здоровья населения в целом [37, 38, 39, 70, 78].
Дифференциальная клиническая диагностика инфекций, протекающих с TORCH – синдромом, у новорожденных детей затруднена в связи со сходством клинических проявлений и исходов беременности [43, 54]. В таблице 1 приведены опубликованные данные о наиболее часто встречающихся симптомах, характерных для инфекций, протекающих с TORCH – синдромом, у новорожденных детей.
Анализ этих материалов показывает, что при всех указанных инфекционных заболеваниях возможны преждевременные роды, однако чаще фактором риска такого исхода являются ЦМВИ и листериоз. Гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, геморрагический синдром более характерны для врожденной ЦМВИ. По данным других авторов, при краснухе также могут быть спленомегалия, пурпура.
Врожденные пороки сердца чаще встречаются при краснухе и ЦМВИ, кальцификаты головного мозга и хориоретиниты при врожденном токсоплазмозе. Гидроцефалия может иметь место, как при токсоплазмозе, так и ЦМВИ. Судороги, СДР, ЗВУР отмечаются практически при всех инфекциях, протекающих с TORCH-синдромом у новорожденных. Клиническая картина у инфекций, протекающих с TORH-синдромом полиморфна. Эти материалы подтверждают необходимость лабораторного подтверждения диагноза TORCH – инфекций [10, 12, 18, 19, 70, 77]. Таблица 1 – Выраженность клинических признаков инфекций, протекающих с TORCH – синдромом у новорожденных детей (Сидорова И.С., Айламазян Э.К., Лобзин Ю.В., Самодова О.В., Володин Н.Н., Титова Н.С.)
Этиология Выраженность диагностических признаков при некоторых врожденных инфекциях краснуха Гипотрофия, ЗВУР, катаракта, ретинит, врожденный порок сердца, глухота, пурпура, гепатоспленомегалия, желтуха впервые 24 часаОпределение ВОЗ СВКА. Катаракта, врожденная глаукома, врожденный пороксердца,дефект слуха, пигментная ретинопатия;Б. Пурпура, спленомегалия, микроцефалия, отставание вразвитии, менингоэнцефалит, заболевание с костной рентгенпроницаемостью, возникновение желтухи в течение 24 часовпосле рождения;
ЦМВ ЗВУР, гипотрофия, микроцефалия, кальцификаты, хориоретиниты, гепатоспленомегалия, петехиальная сыпь, поражение ЦНС, судороги, гипоксия, СДР, желтуха в первые сутки, врожденный порок сердца, внутриутробный сепсис, тромбоцитопения, преждевременные роды у матери
Герпес СДР, синдром угнетения ЦНС, желтуха, ЗВУР, гипотрофия, микроцефалия, гепатомегалия, хориоретиниты, пятнистая эритема, гидроцефалия
Хламидиоз СДР, ЗВУР, пневмония, внутриутробный сепсис, гипотрофия, асфиксия, судороги
Уреаплазмоз СДР, ЗВУР, пневмония, внутриутробный сепсис, гипотрофия, асфиксия, судороги
Листериоз Сепсис, гепатоспленомегалия, судороги, СДР, геморрагический синдром, преждевременные роды
Токсоплазмоз Сепсис, гипертензионный, отечный синдром, низкая масса тела, энцефалит, кальцификаты, судороги, СДР, микроцефалия, гидроцефалия, поражение глазного нерва, петехиальная сыпь гепатоспленомегалия, желтуха, преждевременные роды у матери
Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о неуклонном росте частоты ВУИ у детей с врожденными пороками развития, и это обстоятельство диктует необходимость разработки особого протокола ведения данной категории пациентов на всех этапах госпитального периода [48, 54, 65]. Пороки развития плода ненаследственной этиологии составляют 25%, причем их значительная часть индуцирована внутриутробной инфекцией [58, 70, 71, 80, 137].
Внутриутробное инфицирование цитомегаловирусом остается наиболее частой врожденной вирусной инфекцией во многих регионах мира и колеблется от 0,15% до 2,0 % [8, 25, 40 ,44, 51]. В среднем около 1% с незначительной разницей между странами: в США – 0,2 – 2,4% всех новорожденных детей, в Японии – 0,31%, в Бельгии – 0,64%, в Израиле-0,7%, в Индии-1,8% [128, 132, 134].
Источниками инфекции могут быть носители ЦМВ или больные ЦМВИ. Вирус передается через биологические жидкости и выделения: кровь, мочу, слюну, слезную жидкость, отделяемое носоглотки, спинномозговую жидкость, грудное молоко, околоплодные воды, цервикальный и вагинальные секреты, сперму, фекалии. Возможны следующие механизмы и пути передачи ЦМВ: 1. Аэрозольный, при котором основную роль играет воздушно-капельный путь передачи. 2. Контактный, когда инфекция передается через поврежденные кожные покровы и мацерированные слизистые оболочки. Возможна передача ЦМВ и при половом контакте. Поскольку ЦМВ проявляет особый тропизм к клеткам слюнных желез, не исключена передача вируса при поцелуях. 3. Фекально - оральный, для которого характерен бытовой путь передачи через загрязненные руки, различные предметы обихода, используемые для питья, приема пищи. 4. Вертикальный — передача возбудителя от матери к плоду. Этот механизм определяет развитие врожденной инфекции. 5. Искусственные пути передачи ЦМВ реализуются при парентеральных манипуляциях, трансплантации органов и тканей, гемотрансфузиях. Из года в год заболеваемость ЦМВИ среди взрослых и детей возрастает (число серопозитивных женщин в разных странах мира колеблется в среднем от 44 до 85%, новорожденных — от 0,2 до 2%). Данные факты привели Европейское региональное бюро ВОЗ к решению включить ЦМВИ в группу заболеваний, которые определяют будущее инфекционной патологии.
Анализ заболеваемости ЦМВИ населения и врожденной ЦМВИ в Российской Федерации, СЗФО и Санкт-Петербурге в 2000-2013 гг
Управление процессом измерений осуществляется с помощью специального программного обеспечения и компьютерного комплекса. Оптимизация процессов измерения, калибровки и поверки осуществляется автоматически по аттестованным смесям.
Полимеразная цепная реакция
Основным способом выявления инфекций послужил метод ПЦР – диагностики. В качестве клинического материала производили соскоб со слизистого рта новорожденного и урогенитальный мазок из цервикального канала матери. Для получения и подготовка материала для ПЦР — диагностики был составлен алгоритм: 1. Взятие материала осуществляли стерильными одноразовыми инструментами в стерильные пробирки, флаконы. 2. Материал забирался в пробирки с транспортной средой 3. После взятия клинического материала, не касаясь их внутренней поверхности и внутренней поверхности крышек, плотно закрывали пробирки и флаконы с клиническим материалом. 4. Использовали одноразовые стерильные наконечники с аэрозольными барьерами при переносе клинического материала из пробирок и флаконов в новые. 5. Открывая пробирки и флаконы, не производили резких движений и не допускать разбрызгиваний и расплескиваний, во избежание контаминации проб. 6. Охлаждающие элементы перед транспортированием клинического материала замораживали до необходимой температуры. Строго соблюдали правила хранения и транспортирования. 7. Использовали расходные материалы, пластиковые пробирки и наконечники при работах по выделению и очистке РНК из клинического материала. Исследования выполнены лабораторией ООО «Медикор».
Диагностический Лабораторный Центр занимается лабораторной диагностикой на основании лицензии на медицинскую деятельность №78 – 01 – 001149 от 11.12.2009 г. Лаборатория обеспечена современными анализаторами для выполнения исследований ведущих иностранных фирм: BAYER, ROCHE, TECAN, BIO – TEC, BIOHIT, HETTICH, и отечественных производителей: «ДНК – Технология» и др. Материалы и оборудование, используемое в целях получения и пред обработки клинического материала для ПЦР – исследований. 1. Полипропиленовые микроцентрифужные пробирки объемом 1,5 мл с завинчивающимися или плотно закрывающимися крышками 2. Полипропиленовые пробирки объемом 50 мл. с завинчивающимися крышками 3. Пластиковый контейнер на 60 мл. 4. Пробирки с ЭДТА – К3, 6,0 мл 13х100 мм. 5. Зонд гинекологический универсальный (полимерный, ворсистый, для взятия материала из уретры и цервикального канала). 6. Цитощетка цервикальная. 7. Наконечники для пипеток переменного объема с аэрозольным барьером до 200 и до 1000 мкл. 8. Штативы для микропробирок объемом 1,5 мл, штативы для наконечников. 9. Емкость с дезинфицирующим раствором. 10. Халат и одноразовые резиновые перчатки. Оборудование: 1. Центрифуга лабораторная настольная. 2. Холодильник на 2–8. С, на минус 20. С и минус 70 С. Лабораторные исследования по выявлению фрагментов ДНК произведены методом ПЦР в соответствии с МУ 1.3.2569 – 09 «Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I–IV групп патогенности» и методическими рекомендациями «Взятие, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР — диагностики» с использованием следующего оборудования: тест – наборов Центрального НИИ Эпидемиологии МЗ РФ, термостат «Термит» (ДНК – технологии, Россия), микроцентрифуга Micro 22 R (Hettich, Германия), амплификатор «Терцик» (ДНК – технологии, Россия). Термостат «Термит» представляет собой твердотельный термостат для научных и клинико – диагностических исследований. Рассчитан на использование пробирок типа Эппендорф обьемом 1,5 и 0,5 мл.
Четырехканальный ДНК – амплификатор «Терцик» предназначен для проведения полимеразной цепной реакции в амплификационных пробирках 0,5 мл. Прибор выполнен в виде единого модуля, объединяющего 4 независимо управляемых термоблока. Повышение качества реакции объясняется улучшением условий отжига праймеров, сохранением высокой активности ДНК – полимеразы и уменьшением количества неспецифических продуктов амплификации.
При ретроспективном и проспектовом исследовании были рассчитаны показатели кумулятивной инцидентности, проводился анализ многолетней динамики для каждой из изучаемых инфекций. Сравнивались показатели кумулятивной инцидентности среди населения и врожденных инфекций. Выполнен анализ этиологической структуры врожденных инфекций в Санкт – Петербурге за 2008 – 2013 гг. по данным государственной регистрации в САУ-инфекция. Корреляционный анализ проводился с использованием программы Epi Info. Изучена частота обнаружения ЦМВ у беременных, состоящих на учете в женской консультации №17. Санкт - Петербурга в 2010 – 2013гг. (n=403). Проведено исследование случай-контроль по 22 факторам риска. В основную группу «случай» были включены новорождённые дети, у которых врожденных инфекций было подтверждено лабораторно (инфекции, обусловленные ЦМВ, ВПГ 1,2 типов, вирусом краснухи, хламидиями (Chlamydia trachomatis), уреаплазмами (Ureaplasma Parvum/Urealyticum), токсоплазмами (Toxoplasma gondii) и листериями (Listeria monocytogenes) – всего 86 пар мать – дитя
Группы сравнения: в группу сравнения 1 были включены новорожденные дети, у которых не было подтверждено врожденных инфекций лабораторно на выше перечисленные семь инфекций (181 пар мать-дитя) и группа сравнения 2 (187 пар мать – дитя) у которых при лабораторном обследовании на семь инфекций были обнаружены высокоавидные антитела класса IgG.
Для оценки значимости факторов риска применялась программа Epi Info (Epi Info Software), с помощью которой проводился расчёт показателя отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами по Фишеру для всех изучаемых факторов. Исследуемый фактор расценивался как фактор риска, если показатель отношения шансов (OR) был больше 1,0, и нижняя граница 95% доверительного интервала превышала 1,0 и уровень значимости (p) был не более 0,05. В случае, если один из значений равнялся нулю и отношение шансов не может рассчитываться, статистическая достоверность оценивалась по уровню значимости.
Результаты пренатального скрининга беременных на возбудителей инфекций, вызывающих TORCH-синдром, в женской консультации Санкт-Петербурга
На рисунке 12 представлена заболеваемость листериозом в Российской Федерации. В изученный период в целом по стране выявлялось ежегодно от 35 до 53 больных листериозом различного пола и возраста. Показатели заболеваемости в 2010 – 2011 гг. составили 0,04 на 100 000 населения, в 2012 г. – 0,02 на 10000.
Наибольшее число случаев заболевания диагностировано в Центральном (от 47,2% до 60% от всех зарегистрированных больных) и Северо–Западном (14,5– 35,8%) округах. Показатели заболеваемости в Центральном федеральном округе в 2010, 2011 и 2012 годах составили 0,07; 0,09 и 0,05 на 100 000 населения соответственно. На территории Северо–Западного федерального округа заболеваемость листериозом варьировала от 0,06 в 2011 г. до 0,14 в 2010 г. в расчете на 100 000 человек населения. В Южном федеральном округе за три года выявлен и зарегистрирован 1 больной листериозом, в Дальневосточном федеральном округе – 3 больных, в Приволжском и Уральском федеральных округах диагностировано по 6 случаев листериоза среди населения.
Низкие показатели заболеваемости листериозом при условии адекватной диагностики инфекции могли бы характеризовать невысокую степень актуальности внутриутробной листериозной инфекции. Важным элементом исследования явился сравнительный анализ Многолетняя динамика заболеваемости листериозом в Российской Федерации, Северо–Западном Федеральном округе и Санкт – Петербурге за 2006 – 2013 гг. (Рисунок 13).
Установлено, что в период с 2007 по 2013 гг. показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге имели значительное увеличение. Данное обстоятельство связано с улучшением качества лабораторной диагностики. Дальнейшее снижение заболеваемости обусловлено внедрением в практику профилактических мероприятий по предупреждению листериоза. В Северо-Западном федеральном округе также наблюдается тенденция роста в период 2006-2010 гг. Данные по заболеваемости листериозом в Российской федерации не отличались значительными колебаниями и имели показатели 0,02-0,04 на 100 000 обследованных новорожденных.
Многолетняя динамика заболеваемости листериозом в Российской Федерации, Северо–Западном Федеральном округе и Санкт-Петербурге, 2006-2013 гг.
Скрининг на инфекции, имеющие потенциально тяжелые осложнения, как правило, экономически эффективен даже в популяции с очень низким уровнем распространения инфекционного агента. Учитывая высокую частоту распространения ЦМВИ и других инфекций среди беременных женщин, скрининговое обследование и экономически, и теоретически оправданы, так как позволят снизить частоту инфекционных осложнений у матери и ребенка.
Высокий уровень серопозитивных женщин фертильного возраста, высокий уровень инфицированности беременных, особенности течения ЦМВИ в виде длительной пожизненной персистенции вируса с периодической реактивацией и перемежающимся вирусовыделением, отсутствие патогномоничных клинических признаков врожденной ЦМВИ, превалирование бессимптомных форм, вероятность развития тяжелых отдаленных инвалидизирующих последствий у детей, свидетельствуют о необходимости создания скрининг – программы для обследования беременных женщин на маркеры ЦМВИ в динамике (в различные триместры беременности ) с внедрением наиболее чувствительных методов.
Такая программа позволит решить вопрос о сроках и методах родоразрешения, выделить новорожденных детей в группу высокого риска по реализации врожденной ЦМВИ, наладить скрининг врожденной ЦМВИ и динамическое наблюдение за такими детьми.
Проведенное с помощью ПЦР обследование беременных женщин в одной из женских консультаций Санкт-Петербурга показало, что наиболее часто обнаруживались Ur.parvum, CMV и M. hominis (62,1, 47,6 и 20,0 соответственно). Наибольшее количество обследованных женщин, зафиксировано в группе с подозрением на инфицированность С.trachomatis -803 обследованных), M. genitalium занимает второе место по количеству обследованных женщин (801 обследование). Стоит обратить внимание, что на обнаружение CMV обследовано только 403 женщины, что в сравнении с количеством обследованных на хламидиоз в 2 раза меньше (таблица 11).
Оценка значимости различных факторов риска возникновения инфекций, протекающих с TORCH-синдромом у новорожденных детей
Установлена прямая сильна корреляционная связь между заболеваемостью ЦМВИ взрослого населения и заболеваемостью ЦМВИ новорожденных детей в РФ (r=+0,62) и Санкт-Петербурге (r=+0,87). Показатели врожденной ЦМВИ были минимальными в РФ и Санкт-Петербурге 2006 году (0,9 и 0,4 на 100 тыс. родившихся живыми соответственно) и максимальными в 2010 году (15,3 и 62,6 на 100 тыс. родившихся живыми соответственно). Таким образом, заболеваемость врожденной ЦМВИ в Санкт-Петербурге возросла более чем в 100 раз, что связано с улучшением методов лабораторной диагностики данной инфекции и показывает чрезвычайную актуальность данной проблемы. Это подтверждают результаты пренатального скрининга беременных на возбудителей инфекций, вызывающих TORCH-синдром, в женской консультации Санкт–Петербурга. Частота обнаружения ЦМВ в материале из цервикального канала составила на 47,6±2,5 на 100 обследованных беременных женщин. При этом следует отметить, что диагностическая активность к выявлению ЦМВ в 2 раза ниже, чем к выявлению С.trachomatis и M.genitalium, что свидетельствует о недостаточной настороженности по отношению к данной инфекции.
Изучение этиологической структуры зарегистрированных внутриутробных инфекций у новорожденных детей в Санкт-Петербурге в 2008 – 2013 гг. показало, что удельный вес ВУИ, вызванных возбудителями, вызывающих TORCH-синдром, в структуре лабораторно подтвержденных случаев ВУИ у новорожденных детей составил 52,1%, такие же данные получены и другими исследователями [36]. По данным многолетней динамики с 2009 по 2013 год, доля ВУИ, вызванных данными возбудителями, была выше и составляла около 70% от всех зарегистрированных ВУИ. Среди инфекций, вызывающих TORH-синдром набольшую долю составила врожденная ЦМВИ (44,1±1,9 %). Хламидийная инфекция – 16,5±1,5%, сочетанная инфекция, обусловленная ЦМВ и ВПГ 1, 2 типов – 15,0±1,4%, моно – инфекция ВПГ 1, 2 типов – 9,4±1,6%. Удельный вес инфекций, вызванных уреаплазмами, микоплазмами, листериями и токсоплазмами составил 10,2±1,1%, 2,4±0,6%, 2,4±0,6% соответственно. Анализ многолетней динамики показал, что с 2008 по 2013 гг. увеличивается удельный вес ВУИ, вызванных ЦМВ, в то время как удельный вес ВУИ другой этиологии снижается.
Для активного выявления ВУИ было проведено комплексное клинико-эпидемиологическое и лабораторное обследование, изучены особенности течения беременности и родов 454 пар мать и дитя в 2010-2013 гг. в одном из акушерских стационаров Санкт-Петербурга. Для выявления контингента детей, подлежащих лабораторному обследованию, первоначально проводилось выявление новорожденных детей, которые имели клинические признаки TORCH-синдрома. Кумулятивная инцидентность составила 1,5 (от 1,3 до 1,61) на 100 детей, родившихся живыми и 28,15 (от 22,59 до 34,86) на 100 новорожденных детей, поступивших в ОРИТ. Все 454 пары мать и дитя были обследованы возбудители, вызывающие TORCH-синдром (7 нозологических форм): вирус простого герпеса 1,2 типов (ВПГ 1,2), цитомегаловируса (ЦМВ), вирус краснухи, возбудителей хламидиоза (Chlamydia trachomatis), и уреаплазмоза (Ureaplasma Parvum/Urealyticum), токсоплазмоза (Toxoplasma gondii), листериоза (Listeria monocytogenes). Диагноз устанавливался при наличии только IgM (3 ребенка) или при наличии IgM и низкоавидных IgG (83 ребенка) в пуповинной крови. Диагноз был подтвержден выявлением возбудителей в соскобе со слизистой ротовой полости методом ПЦР. ВУИ, вызванная данными возбудителями, была лабораторно подтверждена у 18,9% обследованных детей, таким образом, кумулятивная инцидентность лабораторно подтвержденных ВУИ составила 0,3 на 100 родившихся живыми. У 187 новорожденного ребенка в крови были обнаружены только высокоавидные IgG, у 181 – не было обнаружено никаких Ig. Эти дети составили группу сравнения (контрольную группу). Из 86 лабораторно подтвержденных случаев у 52 новорожденных (60,5%) диагностирована микст– инфекция, обусловленная ЦМВ и герпесвирусами 1,2 типов. В 17,4% случаев выявлена врожденная цитомегаловирусная инфекция, вызванная только ЦМВ и 7,0% только ВПГ 1, 2 типов. Кроме того, выявлено 6 случаев (7,0%) уреаплазменной инфекции, 2 случая (2,3%) врожденного токсоплазмоза, 1 случай листериоза (1,2%) и 4 (4,6%) хламидийной инфекции. Среди детей без IgM в крови высокоавидные IgG были выявлены только у 50,8% и эти показатели не зависели от массы тела при рождении. Это подтверждает возможность постнатального заражения ЦМВ, например, при кормлении ребенка грудным молоком. Таким образом, необходимо обследование ребенка на наличие IgG для решения вопроса о грудном вскармливании при выявлении у матери ЦМВИ.
Анализ результатов выявления пассивного (Санкт-Петербург, РФ) и активного выявления ЦМВИ инфекции у новорожденных детей показал, что при активном выявлении данной инфекции в Родильном доме №9 показатели заболеваемости превышали показатели по Санкт-Петербургу в 3,87 раза, а во РФ – в 15,38 раз. Обращает на себя внимание, что если в целом по Санкт-Петербургу ЦМВИ была выявлена как моно-инфекция, то в акушерском стационаре преобладала ассоциация ЦМВ и вируса простого герпеса 1 и 2 типов. Таким образом, в рамках эпидемиологического надзора для выявления врожденных инфекций необходимо использовать активные методы выявления с использованием унифицированных методов лабораторного подтверждения этиологии ВУИ.
ВУИ причиняли значительный вред здоровью детей. Нами были проанализированы причины мертворождения детей за 2010-2013 гг. За весь период наблюдения инфекции стали причиной 59,8% случаев мертворождения, при этом 41,4% были вызваны возбудителями из группы TORCH. При инфекциях, вызванных Chlamydia trachomatis и Toxoplasma gondii, мертворождение отмечено в 77,8% случаев, при вызванных Cytomegalovirus – 21,7% случаев. Частота летального исхода в раннем неонатальном периоде достоверно выше среди новорожденных детей с клиническими признакам TORCH-синдрома – 39,5% и 9,4% соответственно (p 0,05), что совпадает с опубликованными данными других авторов [19, 67, 101].