Введение к работе
Актуальность темы исследования. Среди органических производных дитиокислот фосфора, содержащих элементы 14-ой группы, ключевое место принадлежит их S-силиловым эфирам и S-станниловым производным, содержащим систему гетероатомов S=P-S-E, где E = Si, Sn. Лабильность связи S-Si в S-силиловых эфирах дитиокислот фосфора является основой для синтеза S-органильных эфиров дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот в реакциях замещения или присоединения к непредельным системам. В молекулах S-станниловых производных дитиокислот фосфора система S=P-S-Sn в сочетании с функциональными группами обусловливает особенности их структуры, химические свойства, токсичность и другие виды биологической активности. Широкий спектр биоактивности S-органильных эфиров дитиокислот фосфора с различными функциональными группами и их S-станниловых аналогов предопределил многообразные возможности их практического применения в качестве инсектоакарицидов, бактерицидов, фунгицидов, гербицидов и нема-тоцидов. Вместе с тем, немногочисленные сведения о производных дитиокислот фосфора обсуждаемого здесь класса, содержащих хиральные фрагменты природных субстратов, появились лишь в последние годы.
Степень разработанности темы исследования. До настоящей работы хиральные S-силиловые эфиры дитиокислот фосфора были неизвестны. Ранее было синтезировано всего несколько S-станниловых производных дитиофосфорных кислот с асимметрическими атомами углерода в О-органических заместителях. Кроме того, синтез S-силилдитиофосфатов базируется на дитиокислотах фосфора и соответствующих солей с галогенидами кремния. В то же время реакции природных соединений с хиральными центрами, таких как оптически активные силиловые эфиры, полученные на основе монотерпеновых спиртов, в процессах взаимодействия с сульфидами фосфора в качестве дитиофосфорилирующих агентов исследованы не были. Более того, методы синтеза S-силиловых эфиров непредельных дитиокис-лот фосфора ранее были разработаны недостаточно, ограничиваясь небольшим числом частных примеров. Между тем, развитие этих направлений исследования может привести к созданию новых S-силиловых и S-станниловых произво дных дитиокислот фосфора с хи-ральными и фармакофорными группами, перспективных биологически активных соединений, что составляет актуальную проблему.
Цель и задачи работы. Цель диссертации – получение S-силиловых эфиров и S-станниловых производных дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот с хиральными и фармакофорными группами на основе монотерпеновых и дипреноидных спиртов, установление антимикробной активности полученных соединений.
Задачи исследования включают:
дитиофосфорилирование силиловых эфиров, полученных из энантиомерно чистых и ароматических монотерпеновых и дипреноидных спиртов, синтез хиральных, ароматических и непредельных S-силиловых эфиров дитиокислот фосфора;
синтез S-станниловых производных хиральных и ароматических дитиокислот фосфора;
проведение реакций замещения хиральных S-силилдитиофосфатов и S-силилдитио-фосфонатов с ортоэфирами, получение новых S-эфиров дитиокислот фосфора с фармако-форными группами,
исследование антимикробной активности, токсических и генотоксических свойств хиральных S-эфиров и S-станниловых производных дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот.
Научная новизна работы. Впервые установлено, что оптически активные и рацемические S-триметилсилилдитиофосфаты образуются в мягких условиях в реакциях тетрафос-фордекасульфида с триметилсилиловыми эфирами, полученными из энантиомерно чистых и рацемического ментолов, (1S)-эндо-(–)-борнеола и (1R)-(–)-нопола. Триметилсилиловый
эфир, синтезированный из карвакрола, гладко дитиофосфорилируется тетрафосфордека-сульфидом с образованием S-триметилсилилдитиофосфата с О-ароматическими заместителями. Хиральные S-триметилсилилдитиофосфаты синтезированы в реакциях триметил-хлорсилана с оптически активными дитиофосфатами аммония, полученными из (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов. Методом рентгеноструктурного анализа установлена молекулярная структура оптически активных аммониевых солей дитиофосфорных кислот на основе (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов.
Реакции триметилсилиловых эфиров на основе (S)-(–)-ментола, (R)-(+)-ментола, (R,S)-ментола, (1S)-эндо-(–)-борнеола и (1R)-(–)-нопола с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиади-фосфетан-2,4-дисульфидами открывают путь к новым хиральным S-триметилсилиловым эфирам дитиофосфоновых кислот. Ранее неизвестные S-триметилсилилдитиофосфонаты с фармакофорными О-ароматическими заместителями образуются в результате дитио-фосфорилирования триметилсилиловых эфиров, полученных из тимола и карвакрола, под действием 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов. Установлено, что дитиофосфорили-рование тетрафосфордекасульфидом и 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами триметилсилилового эфира на основе (1R)-(–)-нопола происходит с участием связи О–Si и сохранением двойной углерод-углеродной связи.
Продуктами реакций трибутилхлорстаннана с хиральными дитиофосфатами и дитио-фосфонатами аммо ния на основе (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов и (1R)-эндо-(+)-фенхилового спирта являются новые оптически активные S-станнилдитиофосфаты и S-станнилдитио-фосфонаты. Разработан одностадийный метод синтеза хиральных S-трибутилстаннил-дитиофосфатов в трёхкомпонентной системе: аммиак – дитиофосфорные кислоты на основе (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов – трибутилхлорстаннан.
Ортоэфиры реагируют в мягких условиях с разрывом только одной из трёх связей ОС с хиральными S-триметилсилилдитиофосфатами и S-триметилсилилдитиофосфонатами, полученными из (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов, (1S)-эндо-(–)-борнеола, карвакрола и тимола. В реакциях замещения с участием хиральных дитиофосфорных кислот, синтезированных из (S)-(–)- и (R)-(+)-ментолов, и их S-триметилсилиловых эфиров с ортоэфирами получены S-органильные эфиры с тем же знаком оптического вращения, что и исходные энантиомерно чистые ментолы.
Впервые синтезированы S-силиловые эфиры ненасыщенных дипреноидных дитио-фосфорных и дитиофосфоновых кислот в реакциях сульфидов фосфора с силиловыми эфи-рами на основе нерола, гераниола и рацемического линалоола.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость диссертационного исследования состоит в синтезе новых S-силиловыых эфиров и S-станниловых производных дитиокислот фосфора, содержащих О-органильные заместители с асимметрическими атомами углерода и фармакофорные О-ароматические заместители у четырёхкоординированного фосфора и проявляющих антимикробную активность. Созданы новые типы оптически активных дитиофосфатов и дитиофосфонатов олова и кремния с О-монотерпенильными заместителями у атома фосфора.
Практическая значимость исследования заключается в получении новых хиральных, ароматических и непредельных S-силиловых, S-станниловых и S-органильных эфиров ди-тиокислот фосфора. Синтезированные S-эфиры дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот и S-станнилдитиофосфаты обладают антимикробной активностью, умеренной токсичностью и невысокой генотоксичностью в отношении Salmonella typhimurium TA 100.
Методология и методы исследования. Методология синтеза хиральных, ароматических и непредельных S-силиловых, S-станниловых и S-органильных производных дитио-кислот фосфора основана на способах введения асимметрических атомов углерода силило-вых эфиров, полученных из энантиомерно чистых монотерпеновых спиртов, а также фарма-кофорных О-ароматических и непредельных заместителей в молекулы дитиокислот фосфо-
ра. С целью синтеза этих соединений использованы методы тонкого органического синтеза, колоночной хроматографии, а для установления их структуры – методы рентгено-структурного анализа (РСА), поляриметрии, ИК спектроскопии и спектроскопии комбинационного рассеяния света (КРС), масс-спектроскопии электрораспылительной ионизации (ESI), масс-спектрометрии MALDI TOF, спектроскопии ЯМР 31Р, 1Н, 13С и 29Si, чистота продуктов подтверждена данными тонкослойной хроматографии (ТСХ) и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
-
реакции силиловых эфиров, полученных из энантиомерно чистых и ароматических монотерпеновых спиртов, с тетрафосфордекасульфидом и 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиа-дифосфетан-2,4-дисульфидами;
-
реакции замещения ортоэфиров с хиральными S-триметилсилилдитиофосфатами и S-триметилсилилдитиофосфонатами, содержащими О-монотерпенильные заместители;
3) синтез оптически активных S-станнилдитиофосфатов и S-станнилдитио-
фосфонатов с О-монотерпенильными заместителями;
4) методы синтеза S-силиловых эфиров непредельных дитиофосфорных и дитиофос-
фоновых кислот с использованием нерола, гераниола и рацемического линалоола.
Степень достоверности результат ов. Достоверность полученных в диссертационной работе результатов подтверждается комплексом физико-химических методов. В результате про ведённо го диссертационного исследования разработаны но вые спо со бы решения проблемы синтеза биологически активных S-станниловых и S-органильных произво дных дитиокислот фосфора на основе процессов дитиофосфорилирования монотерпеновых спиртов и их производных.
Апробация работы. Положения диссертации обсуждались во время работы VIII-ой Всероссийской научной конференции с международным участием и школе молодых ученых «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013), I-ой Российской конференции по медицинской химии (Москва, 2013), 20-ой международной конференции по химии фосфора (Дублин, 2014), научной конференции с международным участием «Химия элементоорганических соединений и полимеров» (Москва, 2014), Всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2014), Всероссийской конференции c международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2014), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня рождения В.А. Кухтина «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2014), международной конференции молодых учёных «Mendeleev-2015» (Санкт-Петербург, 2015), IX-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2015); I-ой международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015), 21-ой международной конференции по химии фосфора (Казань, 2016).
Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 4 статьях в рецензируемых журналах из списка ВАК и 12 тезисах докладов на конференциях Всероссийского и международного уровня.
Личный вклад автора. Диссертант совместно со своим научным руководителем поставили цель и задачи диссертации, в обсуждении результатов исследования и написании публикаций принимал участие научный руководитель. Автор диссертационной работы провёл самостоятельно все эксперименты, оформил диссертацию, внёс основной вклад в написание статей и тезисов докладов. Соискатель разработал новые способы получения хираль-ных, ароматических и непредельных S-силиловых, S-станниловых и S-органильных производных дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот, на основе спектральных методов доказал строение полученных продуктов, применил программу PASS для научного прогноза различных видов биологической активности новых веществ.
Структура и объём диссертации. Работа включает введение, три главы, заключение, список литературы, состоящий из 134 ссылок, приложение с рисунками спектров, 4 таблицы и 43 рисунка. Обзору литературных данных по методам синтеза и структуре S-силиловых и S-станниловых производных дитиокислот фосфора посвящёна глава 1. Глава 2 представляет собой обсуждение результатов. Проведённые эксперименты представлены в главе 3.
Диссертационная работа выполнялась в ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (Химический институт им. А.М. Бутлерова, кафедра высокомолекулярных и элементоорганических соединений, лаборатория фосфорорганических соединений) по тематике «Новые фосфорорганические экстрагенты, мембранные переносчики, биоактивные вещества, катализаторы и присадки» по направлению «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений»: 03 Индустрия наносистем и материалов (код темы по ГРНТИ 31.21.29), по тематике «Новое поколение элементоорганических экстрагентов, мем-бранно-транспортных реагентов, компонентов ионселективных электродов для целей извлечения, концентрирования, сепарации и анализа объектов природного и техногенного происхождения» (№ госрегистрации 114 090 970 012). Диссертационная работа проведена при поддержке проектов РФФИ № 11-03-00264-а и № 14-03-00897-а (руководитель - профессор Низамов И.С).
Диссертант благодарит Мусина Р.З., Ризванова И.Х. (масс-спектры), Вандюкову И.И., Вандюкова А.Е. (ИК и КР спектры), Ктомас СВ., Латыпова Ш.Х., Аветисову К.В., Хаярова
ІГ 13 Зір 29
Х.Р. (спектры ЯМР Н, С, Р и Si) за регистрацию спектров, Катаеву О.Н., Ившина К.А., выполнение РСА, Зобова В.В., Миннеханову О.А., Ильинскую О.Н., Захарова И.С., Маргу-лис А.Б., Шулаеву М.П., Поздеева О.К. за проведение биологических испытаний синтезированных соединений.