Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор. Общая постановка задачи 11
1.1 Общий подход к активации нитрильных субстратов 11
1.2 Типы реакций электрофильно-активированной нитрильной группы 13
1.3 1,3-Диполярное циклоприсоединение диполей к нитрилам 14
1.4 Цианамиды как малоизученные синтоны в препаративной химии 19
1.5 Цели, задачи и объекты исследования 22
2 Цианамидные комплексы цинка(II) 24
2.1 Введение к главе 2 и цель исследования 24
2.2 Синтез и идентификация комплексов цинка(II) типа ZnX2(NCNR2)2 24
2.3 Превращения в растворе в комплексах 1–9 и идентификация новых комплексов 30
2.4 Синтез и идентификация безгалогенидных комплексов цинка(II) с цианамидами 32
2.5 Гидратация цианамидов координированных к цинку(II) и сравнение их реакционной способности с нитрилами RCN 36
2.6 Заключение к главе 2 41
3 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических кетонитронов к цианамидам с участием цинка(II) 43
3.1 Введение к главе 3, цель исследования и выбор объектов исследования 43
3.2 Выбор объектов исследования 45
3.3 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических N-алкилкетонитронов к цианамидам с участием цинка(II) 47
3.4 Идентификация полученных 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов 49
3.5 Перегруппировки ,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов с раскрытием цикла 53
3.6 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических N-арилкетонитронов к цианамидам с участием цинка(II) 58
3.7 Идентификация карбомоиламидинов, метилиденмочевин и дифенилметилиденамино-фенил-N,N-карбамидиновых кислот 64
3.8 1,3-Диполярное циклоприсоединение в каталитическом и промотируемом варинатах 66
3.9 Заключение к главе 3 68
4 1,3-Диполярное циклоприсоединение циклических альдонитронов к цианамидам с участием цинка(II) и кислот Брёнстеда 70
4.1 Введение к главе 4 и цель исследования 70
4.2 1,3-Диполярное циклоприсоединение циклических альдонитронов к цианамидам с участием цинка(П) и кислот Брёнстеда 71
4.3 Идентификация дигидроизохинолинмочевин 53-59 75
4.4 Внутримолекулярная водородная связь N-H-O 76
4.5 Заключение к главе 4 78
5 Экспериментальная часть 80
5.1 Физические и физико-химические методы исследования 80
5.2 Принятые сокращения 81
5.3 Препаративная часть 82
5.4 Экспериментальная часть к главе 2 82
5.5 Экспериментальная часть к главе 3 89
5.6 Экспериментальная часть к главе 4 101
6 Общее заключение к диссертационной работе 106
7 Выводы к диссертационной работе 107
8 Список литературы 109
- 1,3-Диполярное циклоприсоединение диполей к нитрилам
- 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических N-арилкетонитронов к цианамидам с участием цинка(II)
- 1,3-Диполярное циклоприсоединение циклических альдонитронов к цианамидам с участием цинка(П) и кислот Брёнстеда
- Экспериментальная часть к главе 3
Введение к работе
Актуальность темы. Нитрилы, благодаря их способности вступать в
реакции нуклеофильного присоединения и 1,3-диполярного присоединения,
широко используются как в лабораторной практике, так и в промышленном
синтезе в качестве предшественников для создания целого ряда
азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений.
Присоединение нуклеофилов, электрофилов, а также 1,3-диполей к
нитрильным субстратам открывает привлекательный путь для создания
соединений с новыми связями C–N, C–O, C–S, C–C и C–P. Однако нитрилы
являются достаточно инертными субстратами и для протекания большинства
превращений этих соединений требуется дополнительная активация тройной
связи CN. В частности, активация нитрилов посредством их координации к
металлоцентру позволяет осуществлять реакции, которые зачастую не
реализуются без участия металлоцентра (например, циклоприсоединение
ацикликлических нитронов к диалкилцианидам). Одними из интересных и
малоисследованных субстратов с тройной связью CN являются цианамиды
(NCNR2), относящиеся к категории пушпульных нитрилов. Пушпульная
система в диалкилцианамидах высоко поляризована, за счёт
электроотрицательного атома с одной стороны кратной связи и донорной группы с другой. Цианамиды являются более сильными основаниями и более сильными -донорами, вследствиие чего проявляют различную реакционную способность по сравнению с обычными нитрилами (NCR) как на количественном, так и на качественном уровнях.
С точки зрения органической химии одним из наиболее значимых процессов с участием нитрилов, безусловно, является циклоприсоединение, так как эти реакции широко используются в органическом синтезе для создания циклических систем различного размера. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к нитрилам диполей аллил-анионного типа, таких как нитроны, приводят к образованию 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов (ДГОД). Свойства этого класса гетероциклов практически не изучены ввиду ограниченного числа способов их получения и относительно малого
количества синтезированных ДГОД. Ближайшие аналоги ДГОД –
оксадиазолы – широко используются в фармацевтической промышленности
для создания биологически активных веществ, включающих
противодиабетические, противовоспалительные, противомикробные и
противораковые препараты. Таким образом, разработка подходов к синтезу
ДГОД представляет особый интерес. Безметалльные синтезы
дигидрооксадиазолов проводятся в достаточно жёстких условиях и с ограниченным кругом субстратов, так как в подобные реакции вступают только нитрилы, содержащие акцепторные заместители.
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ациклических альдо- и
кетонитронов к диалкилцианамидным лигандам изучались только на
примерах комплексов платины(II- и IV) и палладия(II). В этих случаях в
результате 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрона к нитрильному
лиганду образуются координированные 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы.
Необходимость декоординации увеличивает стадийность процесса и, кроме
того, использование платиновых металлов относительно дорого и непривычно
для синтетиков. Поэтому была поставлена задача провести
циклоприсоединение с участием лабильных и недорогих металлов. В качестве одного из наиболее используемых для активации 3d металлоцентров был выбран цинк(II). Учитывая интерес научной группы Кукушкина В.Ю. к реакциям субстратов с тройной связью CN, а также тот факт, что взаимодействие пушпульных нитрилов с лабильными металлоцентрами практически не изучено, было принято решение сосредоточить внимание на цианамидах. Кроме того, вследствие отличия реакционной способности цианамидов от реакционной способности традиционных нитрилов, изучение цианамидных комплексов цинка(II) представляет собой отдельную область исследования.
Цель работы заключалась в выявлении реакционной способности пушпульных нитрилов, активированных координацией к цинку(II).
Научная новизна:
Разработана общая методика синтеза и синтезировано семейство комплексов цинка(II) [ZnX2(NCNR2)2] (R2 = Me2, C5H10, Ph2; X = Cl, Br, I) с
двумя цианамидными лигандами, а также безгалогенидные комплексы цинка(II) [Zn(CF3SO3)2(NCNR2)2] (R2 = Me2, C5H10);
На примере модельной реакции гидратации комплексов цинка(II) [ZnX2(NCNR2)2] обнаружено явление активации цинком(II) цианамидных лигандов, а в результате внутрисферной гидратации цианамидов синтезированы комплексы цинка(II) [ZnX2{NH2C(O)NR2}2] (R2 = Me2, C5H10, Ph2; X = Cl, Br, I);
Установлено, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения N-алкилкетонитронов (Ph2C=N+(O-)Alk; Alk = Me, CH2Ph) к цианамидам NCNR2 (R2 = Me2, Et2, C5H10, C4H8O, Ph2) с участием цинка(II) протекает селективно, быстро и в мягких условиях. При этом образуются ранее труднодоступные 5-аминозамещённые-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы, некоординированные к металлоцентру;
Обнаружено, что 5-аминозамещённые-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы участвуют в реакциях, катализируемых цинком(II), сопровождающихся раскрытием дигидрооксадиазольного цикла с образованием N,N,N’N’-тетразамещённых карбомоилмамидинов Ph2NC(Ph)=NC(O)NR2. В безметалльных превращениях в присутствии кислорода воздуха 5-аминозамещённые-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы превращаются в N,N-дизамещённые метилиденмочевины Ph2C=NC(O)NR2;
Установлено, что в процессе взаимодействия цианамидов NCNR2 (R2 = Me2, Et2, C5H10, C4H8O, Ph2) с N-арилкетонитронами Ph2C=N+(O-)Ar (Ar = p-EtC6H4, Ph, p-BrC6H4) наличие акцепторных арильных групп дестабилизирует циклическое переходное состояние, в результате чего происходит расщепление связи N–O и образование линейных продуктов;
Обнаружено, что взаимодействие циклического альдонитрона (3,4-тетрагидроизохинолин-N-оксида) с цианамидами NCNR2 (R2 = Me2, MePh, C5H10, Ph2) в присутствии цинка(II), происходит неселективно и приводит к образованию 1,1-дизамещённых 3-(3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-мочевин, наряду с 3,4-дигидроизохинолин-1-оном и изохинолином;
При помощи конкурентных реакций между ациклическими кето- и
альдонитронами, а также циклическим альдонитроном, установлен
порядок реакционной способности нитронов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения: ациклические альдонитроны < циклические альдонитроны < кетонитроны.
Практическая значимость работы: (1) результаты исследований
открывают новый препаративный метод получения ранее труднодоступных
5-аминозамещённых 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, потенциально
обладающих биологической активностью; (2) предложены удобные
лабораторные методы получения комплексов цинка(II) с
диалкилцианамидами, которые представляют интерес для синтетической элементоорганической химии.
Методология и методы исследования. Идентификацию всех выделен
ных соединений осуществляли на основании данных перечисленных ниже фи
зико-химических методов. Инфракрасные спектры в области 4000–400 см–1
были записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr.
Инфракрасные спектры нарушенного полного внутреннего отражения в
области 1700–600 см–1 были получены на приборе Nicolet 6700, оснащенном
приставкой ATR. Спектры ЯМР 1Н и 13С{H} были измерены на спектрометре
Bruker DPX300 при 25 C. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1H и 13С{H}
измерялись относительно сигналов соответствующего растворителя. Масс-
спектры высокого разрешения были получены на приборе Bruker micrOTOF,
оборудованном ионным источником типа электроспрей (ЭСИ). Элементный
анализ на С, Н, N был проведён на приборе 185В Carbon Hydrogen Nitrogen
Analyzer Hewlett Packard. Тонкослойную хроматографию проводили на
алюминиевых пластинах Merck с люминесцентным покрытием.
Рентгеноструктурный анализ проводили на дифрактометре Agilent Technologies SuperNova с использованием монохроматора излучения CuK. ГХ-MС идентификация продуктов осуществлялась на приборе Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra.3 Молярные электропроводности измерялись в растворе дихлорметана на кондуктометре Mettler Toledo FE30 с использованием сенсора Inlab710. Теоретические расчёты проведены к.х.н. А.С. Новиковым и к.х.н. М.Л. Кузнецовым.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертационная работа была выполнена на кафедре физической
органической химии Института химии Санкт-Петербургского
государственного университета (2012–2016 гг.) при финансовой поддержке РФФИ (грант 14-03-00080), РНФ (грант 14-13-00060) и СПбГУ (грант 12.38.781.2013).
Положения, выносимые на защиту:
-
Синтез и идентификация диалкилцианамидных комплексов цинка(II);
-
Активация цианамидных лигандов цинком(II);
-
1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических кетонитронов к цианамидам в пристутствии цинка(II);
-
Реакционная способность 5-аминозамещённых-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов и влияние заместителей в ациклических кетонитронах на протекание реакции;
-
1,3-Диполярное циклоприсоединение циклического альдонитрона к цианамидам в пристутствии цинка(II) и кислот Брёнстеда.
Апробация работы и публикации: Результаты исследований докладывались на Всероссийской конференции с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкенов, алкинов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014 г.), XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014 г.), IX Международной конференции молодых учёных по химии «Менделеев 2015» (Санкт-Петербург, 2014 г.), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015 г.), Кластере конференций по органической химии «ОргХим 2016» (Санкт-Петербург, 2016 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в международных журналах и 5 тезисов докладов.
Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, списка использованных источников, включающего 145 ссылок. Материалы изложены на 121 страницах машинописного текста и содержат 6 таблиц, 27 схем и 28 рисунков.
1,3-Диполярное циклоприсоединение диполей к нитрилам
С точки зрения органической химии одним из наиболее значимых процессов с участием нитрилов, безусловно, является циклоприсоединение, так как эти реакции широко используются в органическом синтезе для создания циклических систем различного размера.
1,3-Диполи представляют собой систему из трёх атомов, между которыми распределено 4-электрона, и, в зависимости от конфигурации центрального атома, их можно разделить на диполи пропаргил-алленильного-анионного (a) и аллил-анионного (b) типов (рисунок 1.1).
Реакции с диполями пропаргил-алленильного анионного типа, такими как азиды (органические и неорганические) приводят к образованию тетразолов. Известны реакции получения тетразолов в результате циклоприсоединения к нитрилам, координированных к платине(П), палладию(II), родию(І), иридию(I), золоту(І), меди(І), марганцу(І), никелю(II), ртути(П), свинцу(П), индию(Ш), кобальту(Ш), железу(III), золоту(Ш), германию(ІУ) и олову(IV) [44-47]. Установлено, что механизм 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к нитрилам является согласованным, т.е. имеет одно циклическое переходное состояние [48,49].
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к нитрилам диполей аллил-анионного типа, таких как нитроны, приводят к образованию 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, далее ДГОД (схема 1.4) [50].
Свойства этого класса гетероциклов практически не изучены ввиду ограниченного числа способов их получения и относительно малого количества синтезированных 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов. Ближайшие аналоги ДГОД – оксадиазолы – широко используются в фармацевтической промышленности для создания биологически активных веществ, включающих противодиабетические, противовоспалительные, противомикробные и противораковые препараты [51–56]. Таким образом, разработка подходов к синтезу этого класса соединений представляет особый интерес.
Из литературы известно, что безметалльные синтезы дигидрооксадиазолов проводятся в достаточно жёстких условиях и с ограниченным кругом субстратов, так как в подобные реакции вступают только нитрилы, содержащие акцепторные заместители [57,58]. Один из способов синтеза предполагает взаимодействие нитронов с нитрилами с акцепторными заместителями при кипячении в толуоле или о-ксилоле. В другом способе получения в качестве предшественника нитрона используются оксазиридины и также нитрилы с акцепторными заместителями (схема 1.5).
В.Ю. Кукушкиным с сотрудниками был впервые предложен способ синтеза дигидрооксадиазолов с использованием платинового металлоцентра в качестве активатора нитрилов [59–61]. Было показано, что взаимодействие ацетонитрила с альдонитронами с различными заместителями на платине(IV) протекает в мягких условиях и даёт продукты циклоприсоединения с высокими выходами (схема 1.6).
При этом природа металлоцентра является одним из ключевых факторов, определяющим возможность проведения металлопромотируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения. Как известно из литературных источников [52,61–65], эти реакции протекают успешно только при использовании нитрильных комплексов платины(II и IV) и палладия(II) (активирующая способность более лабильного, чем платина, палладия(II) должны занимать промежуточно положение между платиной(II) и платиной(IV) [63]). Попытки вовлечь в реакции циклоприсоединения другие металлоцентры уже предпринимались, однако не увенчались успехом. Так в случае использования сильных электрофильных активаторов (Ti(IV) и Zr(IV)) происходила замена нитрильного лиганда на нитрон и процесс на этом останавливался, а в случае молибдена(IV) и вольфрама(IV) происходил металлопромотируемый гидролиз нитронов (схема 1.7) [61].
Активность металлоактивированных нитрилов в реакциях циклоприсоединения существенным образом определяется степенью окисления металлоцентра. Это было продемонстрировано на примере реакции ациклических нитронов с нитрилами, координированными к платине(II) и платине(IV). Так, в комплексе с платиной(IV) бензонитрил взаимодействует с нитроном PhCH=N+(O-)Me за 1.5 ч, в то время с использованием аналогичного комплекса платины(II) время реакции составляет 36 ч при той же температуре [59,66].
Кроме того, на процесс циклоприсоединения влияет природа нитрона. Самыми активными являются нитроны, содержащие электронодонорный заместитель при атоме углерода азометиновой группы. При этом циклические альдонитроны более активны в реакциях циклоприсоединения, чем ациклические. Этот факт объясняется тем, что ациклические альдонитроны существуют в виде равновесной смеси E- и Z-изомеров, с преобладанием Z-изомера, в то время как E-конфигурация циклического нитрона более выгодна при образовании гетероцикла (рисунок 1.2) [61].
Ациклические нитроны бывают двух видов - альдо- и кетонитроны, первые несут один углеводородный заместитель при атоме углерода азометиновой группы, а вторые - два. При этом кетонитроны проявляют значительно большую реакционную способность в реакциях металлопромотируемого циклоприсоединения к нитрильным субстратам, по сравнению с альдонитронами. Это объясняется тем, что отрицательный заряд на атоме кислорода не вступает в сопряжение с -системой бензольных колец в нитроне, так как они, в отличие от одного бензольного кольца в альдонитронах, находятся вне плоскости двойной связи [62]. Теоретические расчёты показывают, что наличие металлоцентра приводит к значительной асинхронности в реакции циклоприсоединении. Если рассматривать циклоприсоединение сначала как нуклеофильную атаку на атом углерода при тройной связи в нитриле, то увеличение отрицательного заряда на атоме кислорода будет способствовать увеличению реакционной способности кетонитронов [67].
1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических N-арилкетонитронов к цианамидам с участием цинка(II)
В настоящем разделе приведены результаты исследования реакции между цианамидами 23a–e NCNR2 (R2 = Me2, Et2, C5H10, C2H4OC2H4, Ph2) и N-арилкетонитронами 24c–e Ph2C=N+(O–)Ar (Ar = Ph, p-BrC6H4, p-EtC6H4). При этом в данной работе были получены только продукты перегруппировки с раскрытием цикла, а образование ДГОД не удавалось зафиксировать даже при проведении реакции при -20 C. По всей видимости совместное акцепторное влияние арильного фрагмента в нитроне и акцепторное влияние цинка(II), который, как сильная кислота имеет большее сродство к мочевинам, чем к азоту в гетероцикле, дестабилизирует образующееся циклическое переходное состояние. При этом была получена смесь из трёх продуктов реакции, однако соотношения между продуктами сильно зависели от заместителя в N-арилкетонитроне. В реакциях с N-арилкетонитронами 24с и 24d (Ar = Ph, p-BrC6H4) в качестве основных продуктов получались КАА и ММ (схема 3.7); аналогичные продукты были получены в реакции дифенилцианамида с N-бензилкетонитроном 24b.
Полученные КАА содержат фрагмент NR2C(O)N=C(R1)NR2R3, их используют в качестве предшественников в синтезе соединений, обладающих антивирусной [134] и фунгицидной [135] активностью. Препаративные подходы к получению КАА весьма ограничены и включают реакции N,N-замещённых бензимидамидов с бромидами карбаминов [134] и реакции перфторалкил изоцианатов с метиленбис-диметиламинами [136]. Все реакции между цианамидами (2 эквивалента) и нитронами 24c–e (1 эквивалент), а также Zn(OTf)2 проводились в дихлорметане при комнатной температуре на воздухе в течение 30–60 мин. КАА 31–42 были выделены с выходами 19–87% (схема 3.7).
Кроме того, во всех случаях в качестве минорных продуктов были выделены ММ 43–47 (выходы 6–16%). Установлено, что КАА и ММ получаются из N-арилкетонитронов и цианамидов по двум независимым путям. Попытки получить ММ реакцией КАА с трифлатом цинка (1 экв., CH2Cl2, 4мд, 20–25 C) не увенчались успехом.
Схема 3.8 – Реакция цианамидов с N-арилкетонитроном 24e (Ar = p-EtC6H4)
В случае реакции цианамидов с N-п-этилфенилкетонитроном 24e также была получена смесь из трёх продуктов реакции, при этом основным продуктом реакции не оказались ни ММ, ни линейные КАА, хотя элементный состав ионов [M + H]+ и [M + Na]+ в ЭСИ-МС высокого разрешения соответствовал продукту циклоприсоединения (схема 3.8).
В спектрах ЯМР 1H нового вещества наблюдалось распределение характерное для спин-спиновой системы протонов в 1,3,5-замещённом бензольном кольце (рисунок 3.9). Дублеты в районе 7.1 и 7.8 м.д. характерны для сигналов орто-протонов в молекулах подобных бензофенону, что и помогло нам охарактеризовать новые продукт – N-(2-(дифенилметилиден)-амино)-фенил-N,N-карбамидиновые кислоты (МАФКК).
По всей видимости, в процессе гетеролитического разрыва связи N–O, положительный заряд, остающийся на атоме азота, лучше стабилизирован донорным влиянием этильной группы и во время сопряжения с -системой бензольного кольца становится доступно для атаки орто-положение, что и приводит к образованию такого продукта (схема 3.9).
Нужно подчеркнуть, что соединения, содержащие о метилиденаминофенил-мочевину (например, {4-[5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-имино]-3-уреадоциклогегса-2,5-диенилиден}-диметиламмоний гидросульфат) известны и применяются в качестве красящего вещества для кератиновых волокон и служат для тёмно-синего окрашивания волос [73].
Одним из минорных компонентов этих реакций стал продукт окислительного отщепления ММ, описанные ранее. При этом фрагмент N-арил в виде производных нитрозобензола был обнаружен в реакционной смеси с помощью метода ГХ-МС. Были обнаружены сигналы, которые соответствуют п-бромнитрозобензолу [BrC6H4NO]+ (m/z найдено 185, рассчит. 185) и 1,2-бис-(4-бромфенил)-диазен-1-оксиду (m/z найдено 356, рассчит. 356) с изотопным распределением, характерными для бром-производных (рисунок 3.11). 1,2-Бис-(4-бромфенил)-диазен-1-оксид, вероятно, образуется в результате разложения п-бромнитрозобензола.
1,3-Диполярное циклоприсоединение циклических альдонитронов к цианамидам с участием цинка(П) и кислот Брёнстеда
Взаимодействие 3,4-дигидроизохинолин-N-оксида (1 экв) с цианамидами (2 экв) NCNR2 (R2 = Me2, Ph2, MePh, C5H10) проводили в присутствии Zn(OTf)2 (1 экв) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукты взаимодействия – 1,1-дизамещённые 3-(3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-мочевины (ДГИМ; 53–59) получались с низкими выходами (6–24%). Среди побочных продуктов были охарактеризованы 3,4-дигидроизохинолин-1-он (60; 40–50%), изохинолин (20–30%), а также соответствующие N,N-дизамещённые мочевины (около 50%) (схема 4.2, таблица 4.1).
В качестве кислот Брёнстеда были выбраны метансульфоновая, трифторметансульфоновая, а также ортофосфорная кислоты. При этом в присутствии CF3SO3H происходила общая деградация реакционной массы и продукты реакции выделить не удалось. В присутствии H3PO4 взаимодействие происходило слишком медленно и даже за 10 суток полная конверсия исходных соединений в продукты реакции достигнута не была. Также для изучения реакции с кислотами Брёнстеда был апробирован широкий круг растворителей (дихлорметан, ацетонитрил, этанол, ДМФА, хлорбензол, а также сами цианамиды в качестве растворителя). Однако оказалось, что все растворители, за исключением этанола, не оказывает существенного влияния на выход целевых ДГИМ. При этом в этаноле образование ДГИМ не удалось зафиксировать в реакционной массе, а одним из продуктов реакции, наряду с изохинолином и другими, стал 1-этокси-3,4-дигидроизохинолин 61.
Из литературы известно, что механизм металлопромотируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к нитрилам и цианамидам является асинхронным, т.е. образование цикла происходит поэтапно: сначала нуклеофильная атака атомом кислорода в нитроне по активированному за счёт координации к металлоцентру атому углерода в нитриле или цианамиде, а затем замыкание цикла [67]. Образование 1-этокси-3,4-дигидроизохинолина 61 в условиях кислотного катализа 1,3-диполярного циклоприсоединения 3,4-дигидроизохинолин-N-оксида к цианамидам в растворе этанола свидетельствует об асинхронности процесса. 1-Этокси-3,4 дигидроизохинолин 61 образуется на стадии нуклеофильной атаки по атому углерода (интермедиат B), блокируя циклическое переходное состояние и образование ДГИМ (схема 4.3).
Взаимодействие 3,4-дигидроизохинолин-N-оксида с цианамидами NCNR2 (R2 = Me2, C5H10, Ph2, PhMe, C4H8, C4H8O, Et2) проводили в присутствии CH3SO3H, в дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч. При этом, выход ДГИМ все же остался низким (3–14%), а соотношение остальных побочных продуктов изменилось лишь незначительно. Было обнаружено, что изохинолин образуется за счёт ароматизации 3,4-тетрагидроизохинолинового цикла в исходном нитроне. Этот процесс требует присутствия Zn(OTf)2 (или CH3SO3H) и цианамида NCNR2 и, если один из этих реагентов отсутствует, то изохинолин не образуется. При этом ДГИМ не разлагаются на изохинолин и N,N-дизамещённые мочевины (1 экв. Zn(OTf)2, в CH2Cl2, 25 C, 14 суток). Таким образом, можно сделать вывод, что изохинолин и N,N-дизамещённые мочевины образуются в момент разрыва связи N–O в интермедиате А (схема 4.3.). При этом, образование 3,4-дигидроизохинолин-1-она требует лишь наличия Zn(OTf)2 или CH3SO3H и может быть объяснено внутримолекулярной атакой атома азота по азометиновому атому углерода в нитроне (схема 4.4).
Для сравнения реакционной способности 3,4-дигидроизохинолин-N оксида с кетонитронами была проведена конкурентная реакция в системе Ph2C=N+(О-)Me/3,4-дигидроизохинолин-N-оксид/NCNMe2/Zn(OTf)2. Реактанты брали в мольном соотношении 1:1:1:1 (комнатная температура, CH2Cl2, 24 ч). После завершения эксперимента в реакционной смеси при помощи ТСХ и ЭСИ-МС высокого разрешения были обнаружен только ДГОД 25 и 3,4-дигидроизохинолин-1-он. Принимая во внимание, что ациклические альдонитроны, такие как 4-MeC6H4CH=N+(О-)Me, не вступают в реакцию с цианамидами в присутствии цинка(II), порядок реакционной способности нитронов должен выглядеть следующим образом: ациклические альдонитроны циклические альдонитроны кетонитроны.
Экспериментальная часть к главе 3
Взаимодействие цианамидов (NCNR2; R2 = Me2, Et2, C5H10, C2H4OC2H4, Ph2) с N-алкилкетонитронами (24a, 24b). Синтез ДГОД 25–30.
N-метил-(N-бензил)-дифенилкетонитрон (0.100 г (0.136 г), 0.47 ммоль), NCNR2 (0.71 ммоль) и Zn(OTf)2 (0.172 г, 0.47 ммоль) смешивали в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 5 ч–2 суток, контроль протекания реакции осуществляли при помощи метода ТСХ, затем смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали концентрированным раствором Na2S (2 мл). Органический слой отделяли, продукт из водного слоя экстрагировали дихлорметаном (3 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили MgSO4, концентрировали в вакууме. ДГОД выделяли при помощи колоночной хроматографии на SiO2, элюент гексан/этилацетат (1/5, об/об), в виде бесцветных кристаллических порошков. Выходы 49–82%. КАА 31 выделяли в качестве побочного продукта в реакции между N-метил-дифенилкетонитроном и NCNPh2. Выход 23%.
Синтез КАА 32. N-бензил-дифенилкетонитрон (0.136 г, 0.47 ммоль), NCNPh2 (0.71 ммоль), и Zn(OTf)2 (0.172 г, 0.47 ммоль) смешивали в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 2 суток. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали концентрированным раствором Na2S (2 мл). Органический слой отделяли, продукт из водного слоя экстрагировали дихлорметаном (3 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили MgSO4, концентрировали в вакууме. КАА 32 выделяли при помощи колоночной хроматографии на SiO2, элюент гексан/этилацетат (1/5, об/об), в виде бесцветного кристаллического порошка. Выход 48%. ММ 43 была выделена в качестве побочного продукта с выходом 46%.
Взаимодействие цианамидов (NCNR2; R2 = Me2, Et2, C5H10, C2H4OC2H4, Ph2) с TV-арилкетонитронами (24c, 24d, 24e). Синтез КАА 33-42. К раствору TV-фенил- или /V-п-бромфенилкетонитрона (0.100 г или 0.129 г, соответственно; 0.366 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли смесь Zn(OTf)2 (0.067 г, 0.183 ммоль) и NCNR2 (0.732 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1.5-24 ч, контроль реакции осуществляли при помощи метода ТСХ. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали концентрированным раствором Na2S (2 мл). Органический слой отделяли, продукт из водного слоя экстрагировали дихлорметаном (Змл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили MgS04, концентрировали в вакууме. КАА 32 выделяли при помощи колоночной хроматографии на SiQ2, элюент гексан/этилацетат (от 4/1, до 1:1, об/об). КАА 33–42 были выделены в виде коричневых масел. Выходы 49–82%. Во всех реакциях в качестве побочных продуктов были выделены ММ 43–47 с выходами 6–15%. МАФКК 48 и 49 были выделены в качестве побочных продуктов в реакции с N-п-бромфенилкетонитроном пиперидинкарбонитрила и дифенилцианамида, выходы составили 48 и 49%, соответственно.
Синтез МАФКК 50–52%. К раствору N-п-этилфенилкетонитрона (0.110 г, 0.366 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли смесь Zn(OTf)2 (0.067 г, 0.183 ммоль) и NCNR2 (0.732 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1.5 ч– 24 ч, а контроль реакции осуществляли при помощи метода ТСХ. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали концентрированным раствором Na2S (2 мл). Органический слой отделяли, продукт из водного слоя экстрагировали дихлорметаном (3 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили MgSO4, концентрировали в вакууме. Продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии на SiO2, элюент гексан/этилацетат (от 4/1, до 1:1, об/об). МАФКК 50–52 были выделены в виде коричневых масел. Выходы 31–66%. Во всех реакциях в качестве побочных продуктов были выделены ММ 43–46 с выходами 13–38%.
(CDC13), : 1.16 (t, J = 7.6 Гц, ЗН, СН3), 2.55 (q, J = 7.6 Гц, 2Н, СН2), 6.36 (d, J = 8.1 Гц, Ш, Аг), 6.78 (dd, J = 1.4, 8.1 Гц, Ш, Аг), 6.80 (т, 2Н, Ph), 7.05 (d, J = 1.6 Гц, Ш, Аг), 7.21-7.25 (т, 6Н, Ph), 7.35-7.30 (т, 5Н, Ph), 7.34-7.37 (т, 2Н, Ph), 7.51 (t, J = 7.4 Гц, 2Н, Ph) 7.56-7.59 (т, Ш, Ph), 7.84 (т, 2Н, Ph); ЯМР CfH} (CDCb), 15.0 (СН3), 28.1 (СН2), 121.5, 121.7, 126.7, 127.0, 127.2, 127.6, 128.3, 128.5, 128.9, 129.6, 129.8, 130.0, 131.7, 135.7, 139.5, 140.3, 140.7, 142.0, 142.6, 142.8 (Аг), 157.2 (С=0), 170.7 (C=N).
Методика эксперимента ЯМР в главе 3.8. В дейтерированном хлороформе (0.5 мл) смешивали TV-фенил-, TV-п-бромфенил- или N-п-этилфенилкетонитрон (0.08 ммоль), Zn(OTf)2 (5, 15, 30, 50 или 100 мольных процентов), NCNMe2 (0.16 ммоль) и диметоксиэтан (0.08 ммоль). Реакционные смеси выдерживали 24-72 ч, осадок отфильтровывали, раствор переносили в ЯМР-ампулу. Выход продукта реакции вычисляли по формуле