Хиральные индукторы фосфитной природы на основе С1-симметричных 1,2-диаминов и их применение в асимметрическом металлокомплексном катализе Чучелкин Илья Валерьевич

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Чучелкин Илья Валерьевич. Хиральные индукторы фосфитной природы на основе С1-симметричных 1,2-диаминов и их применение в асимметрическом металлокомплексном катализе: диссертация ... кандидата химических наук: 02.00.08 / Чучелкин Илья Валерьевич;[Место защиты: Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН].- Казань, 2016.- 139 с.

Содержание к диссертации

Введение

1 Лиганды фосфитной природы на основе 1,2-диаминов: синтез, строение и применение в асимметрических каталитических превращениях

1.1 1,3,2-диазафосфолидины на основе 2-(фениламинометил)- пирролидина

1.1.1 QUIPHOS и его производные 12

1.1.2 Другие 1,3,2-диазафосфолидины

1.1.2.1 Лиганды с фрагментами BINOL, (R,R)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона, 1,4:3,6-диангидро-D-маннита

1.1.2.2 Диамидофосфиты с фрагментами карборанов 21

1.1.2.3 Диамидофосфиты с терпеновыми фрагментами 23

1.1.2.4 Диамидофосфиты с другими экзоциклическими заместителями при атоме фосфора

1.1.2.5 P ,N- бидентатные диамидофосфиты с ферроцен содержащими фрагментами

1.1.2.6 P ,N- бидентатные диамидофосфиты с фрагментами аминоспиртов

1.1.2.7 Триамидофосфиты

1.2 Амидофосфиты на основе родственных (фениламинометил)- пирролидину С1-симметричных 1,2-диаминов

1.3 Лиганды на основе других 1,2-диаминов 34

1.4 Лиганды с фрагментами 1,2-диаминов в составе лигандного остова

1.5 Лиганды с периферийными аминогруппами 42

2 Наработка новых хиральных органических исходных веществ и фосфорилирующих агентов

2.1 Синтез С1-симметричных 1,2-диаминов, а также (Sa)- и (Ra)-3- 46

SiMe3-BINOL 2.2 Получение хлордиамидофосфитов на основе С1- 47

симметричных 1,2-диаминов

3 Новые хиральные лиганды фосфитной природы: синтез и строение

3.1 P -моно- и P ,N-бидентатные лиганды, содержащие фрагменты С1-симметричных 1,2-диаминов в составе фосфациклов

3.2 P ,N- и P,N-бидентатные лиганды с периферийными фрагментами C1-симметричных 1,2-диаминов

3.2.1 Лиганды с фосфациклами на основе (Sa)- и (Ra)-BINOL, (Sa)- и 50 (Ra)-3,3 -бис(SiMe3)-BINOL, (Sa)- и (Ra)-3-SiMe3-BINOL

3.2.2 Лиганды с фосфациклами на основе 1,1 -бифенил-2,2 -диола, 54 3,3 ,5,5 -тетрахлор-1,1 -бифенил-2,2 -диола, 3,3 ,5,5 -тетрабром-1,1 -бифенил-2,2 -диола и (Sa)- и (Ra)-BIPHEN-H2

3.2.3 Лиганды с фосфациклами на основе (S,S)- и (R,R)- 55 гидробензоина

3.3 P,P-бидентатные лиганды с мостиковым фрагментом С1- 57 симметричного 1,2-диамина

4 Дополнительные лиганды 58

4.1 P -монодентатные лиганды на основе (Sa)-3-SiMe3-BINOL 58

4.2 P - и P-монодентатные лиганды на основе фенилзамещённых 59 1,2-диолов

5 Новые лиганды фосфитной природы: примениение в асимметрических каталитических превращениях

5.1 P -моно- и P ,N-бидентатные лиганды, содержащие фрагменты С1-симметричных 1,2-диаминов в составе фосфациклов

5.2 P ,N- и P,N-бидентатные лиганды с периферийными фрагментами C1-симметричных 1,2-диаминов

5.2.1 Лиганды с фосфациклами на основе (Sa)- и (Ra)-BINOL, (Sa)- и 65 (Ra)-3,3 -бис(SiMe3)-BINOL, (Sa)- и (Ra)-3-SiMe3-BINOL

5.2.2 Лиганды с фосфациклами на основе 1,1 -бифенил-2,2 -диола, 72 3,3 ,5,5 -тетрахлор-1,1 -бифенил-2,2 -диола, 3,3 ,5,5 -тетрабром-1,1 -бифенил-2,2 -диола и (Sa)- и (Ra)-BIPHEN-H2

5.2.3 Лиганды с фосфациклами на основе (S,S)- и (R,R)- 75 гидробензоина

5.3 P,P-бидентатные лиганды с мостиковым фрагментом С1- 76 симметричного 1,2-диамина

5.4 Дополнительные P - и P-монодентатные лиганды

5.4.1 P -монодентатные лиганды на основе (Sa)-3-SiMe3-BINOL 79

5.4.2 P - и P-монодентатные лиганды на основе фенилзамещённых 80 1,2-диолов

5.5 Сравнительная оценка эффективности новых индукторов хиральности

5.5.1 Сопоставление результативности лигандных групп L1 – L5 82

5.5.2 Сопоставление результативности лигандов, имеющих одинаковые фосфорные центры, но различное строение экзоциклических заместителей при атомах фосфора

Основные результаты и выводы 85

Экспериментальная часть 87

Список использованной литературы

Лиганды с фрагментами BINOL, (R,R)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона, 1,4:3,6-диангидро-D-маннита
Новые хиральные лиганды фосфитной природы: синтез и строение
Лиганды с фосфациклами на основе 1,1 -бифенил-2,2 -диола, 54 3,3 ,5,5 -тетрахлор-1,1 -бифенил-2,2 -диола, 3,3 ,5,5 -тетрабром-1,1 -бифенил-2,2 -диола и (Sa)- и (Ra)-BIPHEN-H2
P -моно- и P ,N-бидентатные лиганды, содержащие фрагменты С1-симметричных 1,2-диаминов в составе фосфациклов

Введение к работе

Актуальность темы. Асимметрический металлокомплексный катализ
является одним из активно развивающихся и перспективных направлений
современной химии. Его стремительный прогресс имеет важное

фундаментальное и прикладное значение. С одной стороны, всестороннее
изучение каталитических процессов ведёт к получению новых знаний о
природе молекулярного хирального распознавания и асимметрической
индукции. С другой стороны, эти процессы являются эффективным
инструментом синтеза энантиочистых или, в общем случае,

энантиоизбыточных органических и элементоорганических соединений.
Последние находят широкое применение при получении лекарственных
препаратов, витаминов, химических средств защиты сельскохозяйственных и
лесных насаждений, душистых веществ, пищевых добавок, а также
ферроэлектрических жидких кристаллов и хиральных полимеров,

обладающих нелинейными оптическими свойствами. Кроме того,

применение высокоселективных каталитических систем является одним из основных принципов «зелёной химии».

При этом активность и стереоселективность металлокомплексных
катализаторов во многом определяется рациональным выбором

соответствующих хиральных лигандов в первую очередь

фосфорсодержащих. Особенно привлекательными являются соединения
фосфитной природы, характеризующиеся устойчивостью к окислению,
широким диапазоном электронных параметров и невысокой стоимостью.
Следует отметить удобство их получения путем простых конденсационных
процессов, в том числе с привлечением приемов параллельного и
твердофазного синтеза. Такая синтетическая доступность позволяет быстро
получать обширные лигандные библиотеки. Тем не менее, подавляющее
большинство таких лигандов способно в составе соответствующих
каталитический систем ускорять с той или иной энантиоселективностью либо
определенный тип химических превращений, либо одну конкретную
реакцию. Достаточно универсальные (так называемые «привилегированные»)
фосфитные лиганды весьма немногочисленны, а набор исходных хиральных
блоков для их формирования заслуживает существенного расширения. Таким
образом, конструирование новых эффективных стереоиндукторов

фосфитного типа с привлечением доступных энантиочистых исходных соединений, является актуальным.

Цель работы. Синтез неизвестных ранее лигандов фосфитной природы различной дентатности, содержащих фрагменты C₁-симметричных 1,2-диаминов в составе: фосфорных центров; периферийных аминогрупп; связующего звена между двумя фосфациклами, а также их использование в

энантиоселективном металлокомплексном катализе в качестве асимметрических индукторов.

Научная новизна:

Впервые осуществлёно получение следующих групп неизвестных ранее
фосфорсодержащих индукторов хиральности с фрагментами С-
симметричных 1,2-диаминов:

а) С использованием новых фосфорилирующих агентов синтезированы Р*-
моно- и Р*Д-бидентатные диамидофосфиты с фрагментами (5)-1-алкил(или
фенил)-^-метил-^-фенилэтан-1,2-диаминов в составе 1,3,2-
диазафосфолидиновых циклов;

б) С применением как известных, так и новых энантиочистых исходных
соединений сформированы P*,N- и РД-бидентатные амидофосфиты,
располагающие периферийными аминогруппами на базе (S)-2-
(ариламинометил)пирролидинов и (5)-1-бензил-^-метил-^-фенилэтан-1,2-
диамина;

в) Получены диастереомерные Р,Р-бидентатные амидофосфиты из (S_a)- и
CR_a)-BINOL, имеющие мостиковый фрагмент (S)-2-
(бензиламинометил)пирролидина.

Фосфорилирующие агенты из (S_a)- и (i?_a)-3-SiMe₃-BINOL, 3,3’,5,5’-тетрахлор-1,1’-бифенил-2,2’-диола, 3,3’,5,5’-тетрабром-1,1’-бифенил-2,2’-диола, (S_a)- и (i?_a)-BIPHEN-H₂, а также (S,S)- и (Я,Л)-гидробензоина сформированы удобным экспрессным способом в среде РС1₃ в присутствии каталитического количества Ж-метилпирролидона.

Впервые установлено, что фосфорилирование (S)-2-(ариламинометил)пирролидинов и (5)-1-бензил-^-метил-^-фенилэтан-1,2-диамина осуществляется исключительно по алифатической аминогруппе.

Новые лиганды нашли успешное применение в Pd-катализируемых асимметрических реакциях аллилирования. При этом в аллильном алкилировании ()-1,3-дифенилаллилацетата диметилмалонатом достигнуто до 93 % ее, в аминировании пирролидином и диэтиламинометилфосфонатом - до 94 % и 98 % ее соответственно, в сульфонилировании пара-толуолсульфинатом натрия - до 94 % ее. При сравнительной оценке эффективности новых лигандов показано, что в этих реакциях наиболее эффективными хиральными индукторами являются РД-бидентатные амидофосфиты с фрагментами Q-симметричных 1,2-диаминов в составе периферийных аминогрупп.

Получила развитие редкая реакция Pd-катализируемого аллильного аминирования (>1,3-дифенилаллилацетата диэтиламинометилфосфонатом, в которой новые индукторы хиральности обеспечили высокую энантиоселективность (до 98 % ее).

Осуществлена практически значимая Pd-катализируемая реакция десимметризации ЖД'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола (до 88 % ее).

Rh-катализируемое гидрирование прохиральных сложных эфиров в присутствии новых Р,Р-бидентатных амидофосфитов обеспечило до 95 % энантиоселективости.

Положения, выносимые на защиту:

Дизайн и синтез неизвестных ранее Р*- и Р-монодентатных, P*,N-, P,N- и Р,Р-бидентатных хиральных лигандов фосфитного типа.
Применение полученных лигандов в Pd-, и Rh-катализируемых энантиоселективных превращениях.
Сравнительная оценка их эффективности в качестве асимметрических индукторов.

Практическая ценность работы. Разработанные металло-комплексные катализаторы показали высокие результаты в реакциях аллильного замещения, которые могут активно применяться на ключевых стадиях асимметрического синтеза ценных биоактивных соединений. Так продукты алкилирования диметилмалонатом в мягких условиях и без участия С*-стереоцентра могут быть легко превращены в эфиры и амиды хиральных ненасыщенных карбоновых кислот. Аллильные амины, в первую очередь хиральные, представляют собой важную группу исходных соединений, активно применяющуюся при построении молекул - и -аминокислот, алкалоидов, производных углеводов, а также азагетероциклов. Продукты десимметризации бискарбамата ЖД'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола являются предшественниками фармакологически-активных соединений: ингибитора гликопротеиновых процессов mannostatin A и алкалоидного токсина (-)-swainsonine.

Личное участие автора. Соискателем лично выполнены синтезы лигандов фосфитной природы, он также принимал участие в получении ряда исходных соединений и проведении части каталитических экспериментов. Им осуществлена обработка и интерпретация данных спектрального анализа полученных соединений, проведены расчеты величин конических углов Толмана по методу АМ 1. Соискатель самостоятельно провёл анализ литературных источников, обобщил результаты проделанной экспериментальной работы, сформулировал научную новизну, основные положения и выводы работы. Он также принимал участие в подготовке публикаций по теме диссертационной работы.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 139 страницах
печатного текста, содержит 59 схем, 21 рисунок и 37 таблиц. Состоит из
введения, литературного обзора, обсуждения результатов,

экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012» (г. Санкт-Петербург), VII Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов c международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев 2013» (г. Санкт-Петербург), Международном симпозиуме «Современные тенденции в металлоорганической химии и катализе» (2013, г. Москва), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев 2014» (г. Санкт-Петербург), XXVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (2014, г. Казань).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных статей в российских и зарубежных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата наук.

Работа выполнена в лаборатории координационной химии при кафедре химии РГУ имени С.А. Есенина. Исследование поддерживалось грантами Российского фонда фундаментальных исследований (2011-2013 гг., проект № 11-03-00347-а) и Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе У.М.Н.И.К. (2011-2012 гг., проект № 14273).

Установление состава, строения и свойств полученных соединений осуществлялось с привлечением следующих инструментальных методов:

ЯМР ³¹Р, ¹Н и ¹³С спектроскопии, в т.ч. с использованием гомо- и гетероядерных корреляционных методик ¹Н,¹Н - COSY, ^lH,^lH - NOESY, "С^Н - HSQC, ^UCM - НМВС и^Р/Н - HSQC;

ИК-спектроскопии;

масс-спектрометрии методами электронного удара (ЭУ) и лазерной десорбции (MALDI TOF/TOF);

РСА и пРСА;

хиральной ВЭЖХ;

поляриметрии;

элементного анализа.

Лиганды с фрагментами BINOL, (R,R)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона, 1,4:3,6-диангидро-D-маннита

Было выявлено, что существенное влияние на конверсию субстрата, в случае использования бензиламина (pie), оказывает природа растворителя: в среде ТГФ реакция практически не протекает, в то время как с использованием дихлорметана и диэтилового эфира удалось получить до 100 % и 70 % конверсии соответственно, при высоких значениях энантиомерного избытка. Также отмечено энантиоселективности были получены при -10 оС (73 – 93 % ее). Лиганд l1a (QUIPHOS) показал наиболее высокие результаты в качестве индуктора хиральности (до 93 % ее). Набор каталитических превращений с его участием в качестве стереоиндуктора удалось значительно расширить. QUIPHOS был протестирован в реакции аминирования s2 морфолином и вератриламином, в которых вновь обеспечил высокую энантиоселективность (88 % и 94 % ее соответственно) (Схема 1.7). QUIPHOS зарекомендовал себя как эффективный стереоиндуктор в реакции энантиоселективного аминирования прохирального бициклического диацетата s3 морфолином (Схема 1.8). В присутствии Et3N конверсия составила 93 % при 89 % ee. Было установлено, что в отсутствии триэтиламина как акцепторного основания конверсия субстрата и уровень асимметрической индукции практически не снижаются (89 % конверсии при 88 % ее) [41, 42].

Хиральный индуктор 11а показал отличный уровень стереоиндукции и в энантиоселективной Cu-катализируемой реакции Дильса-Альдера 3-акрилоил-1,3-оксазолидин-2-она s4 с циклопентадиеном (до 99 % ee) (Схема 1.9), что гораздо выше результатов, полученных с применением родственного диазафосфолидина lid (Рисунок 1.2). [43]. Данный факт говорит о принципиальном влиянии структуры диаминового блока в составе лиганда на энантиоселективность каталитического процесса. о

На примере реакции с субстратом s5a была проведена сравнительная оценка эффективности различных предкатализаторов. Оптимальным оказался CuJ, в толуоле при его участии удалось достичь 45 % ее, что выше полученных результатов с применением Cu(OTf)2 (2 % ee) и Cu(OTf) (22 % ее). Установлено, что при использовании этого прекурсора добавление воды или Zn(OH)2 ведёт к увеличению энантиоселективности (до 61 % ее и 53 % соответственно). Максимальных результатов удалось достичь в среде CH2Cl2. Тем не менее, несмотря на достаточно неплохие результаты, полученные в реакциях с s5a, низкие выходы продукта p5b (4 – 20 %) говорят о недостаточной эффективности каталитической системы в случае s5b [44, 45]. QUIPHOS показал высокие результаты в реакциях Pd-катализируемого асимметрического аллильного алкилирования -кетоэфиров s6a и s6b (Схема 1.11). Примечательно, что в данном типе реакций формируется хиральный центр на четвертичном атоме углерода.

Результаты катализа показали чувствительность реакции к природе -кетоэфиров, так в случае шестичленного s6b удалось добиться лишь 17 % ее, в то время как в алкилировании производного циклопентанона s6a энантиоселективность составила 95 % ее при 75 % выхода продукта p6a [46].

Высокая результативность l1a в катализе, а также его доступность и высокая устойчивость к процессам окисления и гидролиза подтолкнули учёных к получению группы родственных соединений, с модифицированной хинолиновой группой (Рисунок 1.3).

Лиганды l1e-k были также протестированы в реакции асимметрического Cu-катализируемого присоединения диэтилцинка к s5a (Схема 1.10), в которой обеспечили близкий уровень как стереоселективности процесса, так и выхода р5а по сравнению с классическим QUIPHOS [47]. Высокая результативность QUIPHOS в качестве хирального индуктора показала большой потенциал С1-симметричных 1,2-диаминов, и в частности (S)-1, как предшественников для синтеза лигандов с 1,3,2-диазафосфолидиновыми центрами.

Группой профессора Гаврилова было показано, что диамидофосфитные лиганды с фосфорными центрами на основе (S)-1 или (R)-l можно синтезировать через соответствующие фосфорилирующие агенты (S)- или (i?)-3, которые, в свою очередь, с высоким выходом образуются при взаимодействии исходных диаминов с PCl3, при добавлении Et3N в качестве акцептора хлороводорода, в бензоле. (Схема 1.12) [48].

Фосфорилированием соединений 4a-e хлордиамидофосфитом (S)-3 были получены неописанные ранее P -моно- и P ,N-бидентатные диамидофосфиты, обладающие 1,3,2-диазофосфолидиновым каркасом с экзоциклическими заместителями на базе производных энантиочистого BINOL (Схема 1.13) [49 – 52]. Соединения l1a-e были очищены хроматографическим методом и оказались весьма устойчивы в сухой атмосфере. Все лиганды представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру. При этом основная конфигурация P -стереоцентра – (R)-, что соответствует псевдоэкваториальной ориентации экзоциклического заместителя при атоме фосфора [40, 53].

Новые хиральные лиганды фосфитной природы: синтез и строение

Одностадийным фосфорилированием адамантанола, метанола, а также иминоспирта (2S,3S)-3-метил-2-(ферроценилиденамино)пентан-1-ола (Fc-iminol) реагентами 1a-e в среде толуола синтезированы P -моно- и P ,N-бидентатные диамидофосфиты, располагающие 1,3,2-диазофосфолидиновыми циклами (Схема 3.2). Соединения L1a-h были очищены вакуумной перегонкой либо флэш-хроматографией. Они хорошо растворимы в большинстве органических растворителей, достаточно устойчивы на воздухе и могут долго храниться в сухой атмосфере [93, 95].

Показано, что новые лиганды представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру и содержат 52 – 77 % основного эпимера. Это следует 31 из наличия в спектрах ЯМР 31Р их растворов в CDCl3 двух синглетных сигналов с соответствующими интенсивностями (Таблица 3.1). Абсолютная конфигурация фосфорных стереоцентров диамидофосфитов L1a-h не определялась, но с учётом данных, представленных в литературе для родственных соединений, можно предположить, что основные эпимеры соединений L1a,c-h имеют (S)-конфигурацию [40, 61].

С целью оценки стерических требований соединений L1a-h были рассчитаны значения конических углов Толмана с использованием полуэмпирического квантово-химического метода АМ1 с полной оптимизацией геометрических параметров [54, 55]. Установлено, что лиганды L1f,g с небольшим экзоциклическим метокси-заместителем при атоме фосфора обладают наименьшими стерическими требованиями, в то время как L1a-e являются достаточно объёмными (см. Таблицу 3.1).

Лиганды с фосфациклами на основе (Sa)- и (Ra)-BINOL, (Sa)- и (Ra)-3,3 -бис(SiMe3)-BINOL, (Sa)- и (Ra)-3-SiMe3-BINOL

На базе классического источника хиральности (Sa)- и (Ra)-BINOL, а также его производных (Sa)- и (Ra)-3-SiMe3-BINOL, (Sa)- и (Ra)-3,3 -бис(SiMe3)-BINOL получены амидофосфиты (Sa)-, (Ra)-L2a-f (Схема 3.3).

Строение (Sa)-L2c и (Sa)-L2e подтверждено методом РСА, (Sa)-, (Ra)-L2d – пРСА (Рисунки 3.1, 3.2, Таблицы 3.3, 3.4). Амидофосфит (Sa)-L2e является стереоиндивидуальным и имеет (R)-конфигурацию асимметрического атома фосфора. Значения длины связей и межатомных углов в веществах (Sa)-, (Ra)-L2d полностью согласуются с уже известными данными для амидофосфитов на осное BINOL [96], В соединении (Ra)-L2d длины связей P–O равны 1.725(6) и 1.762(7) , длина связи P–N равна 1.695(8) ; угол между N–P–O атомами равен 95.2(4) и 106.2(4)o, угол между O–P–O атомами равен 96.7(3)o. В соединении (Sa)-L2d, длины связей P–O равны 1.714(7) и 1.735(5) , длина связи P–N равна 1.699(8) ; угол между N–P–O атомами равен 92.6(3) и 108.2(4)o, угол между O–P–O атомами равен 98.3(3)o. Два нафтильных фрагмента располагаются под углом 60.7(6)o ((Ra)-L2d) и 57.7(6)o ((Sa)-L2d) друг к другу. Аминогруппа N5–H5 в обеих молекулах образует слабую внутремолекулярную водородную связь N–H…O. Для (Ra)-L2d длина связи H5…O3 равна 2.47 ; Для (Ra)-L2d длина связи H5…O2 равна 2.49 .

На примере (Sa)-L2d показано, что такого рода лиганды могут быть получены двумя независимыми способами. Прямой синтез заключается в фосфорилировании (S)-2-(фениламино)метилпирролидина хлорфосфитом на основе (Sa)-BINOL. Встречный синтез представляет собой конденсацию (Sa)-BINOL с хлордиамидофосфитом из (S)-2-(фениламино)метилпирролидина (Схема 3.4).

Соединения (S,S)-L4 и (R,R)-L4 получены конденсацией (S)-2-(фениламино)метилпирролидина с хлорфосфитными производными (S,S)- или (R,R)-гидробензоина и являются первыми представителями диастереомерных P,N-бидентатных лигандов фосфитной природы на его основе (Схема 3.6, Таблица 3.1) [97]. Выбор энантиочистого гидробензоина обусловлен его доступностью, а также каталитической эффективностью дополнительного P-монодентатного лиганда L7b на его основе (Раздел 5.4.2).

В отличае от амидофосфитов из групп L2 и L3 вещества (S,S)- и (R,R)-L4 представляют собой бесцветные вязкие масла, достаточно устойчивые при хранении в сухой атмосфере. Следует отметить, что известная экспрессная методика получения хлорфосфитов из (Sa)- и (7?a)-BINOL в среде PCl3 с применением каталитического количества NMP была успешно распространена на 3-SiMe3-BINOL, замещённые бинафтолы и гидробензоин [98]. Таким образом, показана возможность формирования фосфорилирующих агентов из различных диолов, в том числе алифатических, по универсальной схеме (Схема 3.7).

Прямое фосфорилирование исходных 1,2-диаминов в ходе синтеза всех Р ,7V-и і ТУ-бидентатных амидофосфитов протекало исключительно по алифатической аминогруппе (Схема 3.8), что подтверждается данными 1H и C спектроскопии (в т.ч. с использованием методик 1H, 1H - COSY и C, 1H - HSQC), а также ИКС.

Так в спектрах ЯМР 1H ( о,о)- и (K,K)-L4 в CDCb имеются характеристичные сигналы протонов ароматической аминогруппы в виде уширенных синглетов ЗH 4.25 и 4.22 м.д. В ИК-спектрах растворов этих лигандов в CHCl3 присутствуют симметричные полосы поглощения средней интенсивности (N-H) 3368 и 3381 см–1, также соответствующие вторичной аминогруппе NH(Ph). Кроме того, в отличие от сигналов углеродных атомов фенильного заместителя при анилиновом атоме азота, сигналы углеродных атомов пирролидинового фрагмента молекул (S,S)- и (R,R)-L4 в спектрах ЯМР 13C имеют КССВ 2JC,P и 3JC,P [97].

В работе получены первые представители оригинального класса P,P-бидентатных стереоиндукторов с двумя амидофосфитными фосфорными центрами, соединёнными остовом (S)-2-(бензиламинометил)пирролидина (Схема 3.9, Таблица 3.5). Этот диамин был выбран в качестве прекурсора по причине недоступности для фосфорилирования ароматической аминогруппы (S)-2-(фениламино)-метилпирролидина (Раздел 3.2.3.).

Лиганды с фосфациклами на основе 1,1 -бифенил-2,2 -диола, 54 3,3 ,5,5 -тетрахлор-1,1 -бифенил-2,2 -диола, 3,3 ,5,5 -тетрабром-1,1 -бифенил-2,2 -диола и (Sa)- и (Ra)-BIPHEN-H2

Результаты Pd-катализируемого асимметрического аллильного замещения S1 с применением (S,S)- и (R,R)-L4 показали, что лиганды являются взаимодополняющими индукторами хиральности (Схема 5.1, Таблицы 5.13 – 5.15). Так в аминировании пирролидином оба амидофосфита обеспечивают количественную конверсию, но различную асимметрическую индукцию. (S,S)-L4 приводит к образованию продукта P1b с невысокой энантиоселективностью (не более 29 % ее). В тоже время, лиганд (R,R)-L4 обеспечивает энантиомерный избыток до 75 %. Следовательно, в случае (R,R)-L4 реализуется согласованное стереоселекторное действие его (R,R)-гидробензоинового и (S)-2-(фениламино)метилпирролидинового фрагментов. Напротив, в алкилировании S1 диметилмалонатом лучшие результаты продемонстрировал (S,S)-L4 (до 60 % ее), его диастереомер (R,R)-L4 оказался несколько менее эффективным (достигнуто до 45 % ее, причем абсолютная конфигурация P1c противоположна) [97]. Таблица

Все реакции осуществлялись при 20 C, 48 ч, 2 мол.% [Pd(allyl)Cl]2. b Конверсию субстрата S1 и энантиомерные избытки продукта P1b определяли методом ВЭЖХ (Daicel Chiralcel OD-H, C6H14/PriOH/HNEt2 = 200/1/0.1, 0.9 мл/мин, 254 нм) [105].

По результатам Pd-катализируемого асимметрического аллильного замещении S1 (Схема 5.1) с участием (Sa,Sa)- и (Ra,Ra)-L5 было установлено, что абсолютная конфигурация бинафтильных фрагментов лигандов определяет абсолютную конфигурацию продуктов P1a-с. В реакции аллильного сульфонилирования S1 (Ra,Ra)-L5 оказался наиболее эффективным индуктором хиральности – до 77 % ee (Таблица 5.16, опыт 3). Напротив, в реакции аллильного аминирования и алкилирования лучшие результаты продемонстрировал (Sa,Sa)-L5 – до 67 % ee (Таблица 5.17, опыт 2, Таблица 5.18, опыт 4). Таблица 5.16. Pd-катализируемое асимметрическое аллильное сульфонилирование S1 p-толуолсульфинатом натрия с участием (Sa,Sa)- и (Ra,Ra)-L5a

Все реакции осуществлялись при 20 C в ТГФ, 48 ч, 2 мол.% [Pd(allyl)Cl]2. b Энантиомерные избытки продукта P1a определяли методом ВЭЖХ (Daicel Chiralcel OJ, C6H14/PriOH = 4/1, 0.5 мл/мин, 254 нм) [104].

Все реакции осуществлялись при 20 C, 48 ч (BSA, KOAc), 2 мол.% [Pd(allyl)Cl]2. b Конверсию субстрата S1 и энантиомерные избытки продукта P1c определяли методом ВЭЖХ (Daicel Chiralcel OD-H, C6H14/PriOH = 99/1, 0.6 мл/мин, 254 нм) [106, 107]. С привлечением (Sa,Sa)-L5 и (Ra,Ra)-L5 также было проведено Rh-катализируемое энантиоселективное гидрирование диметилитаконата S3a и (Z)-метил-2-ацетамидо-3-фенилакрилата S3b (предкатализатор [Rh(COD)2]BF4) (Схема 5.4). Максимальных результатов гидрирования S3a удалось достичь в среде CF3CH2OH – до 95 % ee при 100 % конверсии субстрата (Таблица 5.19, опыт 5). С использованием в качестве субстрата S3b, наибольшее значение получено в среде CH2Cl2 – до 95 % ee (Таблица 5.19, опыт 9), хотя максимальное значение конверсии при чуть меньшем уровне стереоиндукции вновь наблюдалось при использовании в качестве растворителя CF3CH2OH – до 93 % ee при 100 % конверсии (Таблица 5.19, опыт 11). Стоит отметить, что в каталитическом гидрировании S3a оба лиганда показали высокие результаты, в то время как в гидрировании S3b более эффективен (Ra,Ra)-L5 [99].

В реакциях Pd-катализируемого асимметрического аллильного замещения S1 стереоиндукторы L6a,b продемонстрировали высокую чувствительность к природе нуклеофила. (Схема 5.1 Таблицы 5.20 – 5.22). Так в ходе аминирования пирролидином образуется практически рацемический продукт P2b. В аллильном алкилировании S1 диметилмалонатом P -монодентатные амидофосфиты L6a и L6b обеспечивают умеренную энантиоселективность (до 49 % и 52 % ее соответственно) и преимущественное образование (R)-энантиомера продукта реакции P1c (Таблицы 5.21, 5.22) [94].

В модельных реакциях Pd-катализируемого энантиоселективного аллильного замещения S1 (Схема 5.1, Таблица 5.23 – 5.25) лиганд L7a, несмотря на наличие асимметрического фосфорного атома, показал худшие результаты, чем L7b и L7c, что может быть связано с его небольшими стерическими требованиями ( = 117) и значительным содержанием минорного P -эпимера (Таблица 4.2). В тоже время, объемный L7c оказался в целом менее эффективным стереоиндуктором, чем L7b, вероятно вследствие стерических затруднений в каталитическом интермедиате. В целом, среди L7a-c наилучшие результаты обеспечил амидофосфит L7b на основе (S,S)-гидробензоина [102, 103]. Таблица 5.23. Pd-катализируемое асимметрическое аллильное сульфонилирование S1 p-толуолсульфинатом натрия с участием L7a-ca опыт Ligand L/Pd

P -моно- и P ,N-бидентатные лиганды, содержащие фрагменты С1-симметричных 1,2-диаминов в составе фосфациклов

Вещества (Sa,Sa)-L5 и (Ra,Ra)-L5 представляют собой устойчивые на воздухе белые порошки, хорошо растворимые в большинстве обычных растворителей [99].

В целях обоснованного выбора фосфорных центров, необходимых для построения P ,N- и P,N-бидентатных амидофосфитов, и для сравнительной оценки эффективности новых асимметрических индукторов, была получена и протестирована в модельных каталитических реакциях небольшая группа монодентатных индукторов хиральности на основе 1,2-диолов, а также (Sa)-3-SiMe3-BINOL.

Фосфорилированием (Sa)-2 действием P(NEt2)3 в толуоле получен P -монодентатный амидофосфит L6a. Взаимодействие (Sa)-2 c PCl3 и, далее, с пирролидином приводит к формированию амидофосфита L6b (Схема 4.1).

Синтез соединений L6a и L6b Лиганды L6a и L6b представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру в соотношении 19 : 1 и 1.3 : 1 соответственно. Для них также были рассчитаны величины конических углов Толмана (Таблица 4.1) [94].

Лиганды L7a и L7с обладают асимметрическими атомами фосфора. При этом L7a представляет собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру, в то время как L7c является стереоиндивидуальным (Таблица 4.2). Значения угла Толмана возрастают в ряду L7a – L7c (Таблица 4.2) [102, 103]. Таблица 4.2. Данные ЯМР 31P спектроскопии и значения углов Толмана для L7a-c Ligand соотношение P -эпимеров29 % / 71 % 149.7 / 146.5 в []

Результаты модельных реакций Pd-катализируемого асимметрического аллильного замещения S1 с использованием L1a-h позволили выявить зависимость уровня ассиметрической индукции от характера заместителей при C - и P - стереоцентрах. (Схема 5.1, Таблицы 5.1 – 5.3). В частности, в аллильном аминировании S1 пирролидином с применением P -монодентатных диамидофосфитов прослеживается следующее влияние природы заместителей

при асимметрическом атоме углерода на энантиоселективность: tert-Bu L1b (до 50 % ee) i-Pr L1d (до 47 % ee) Bn L1a (до 40 % ee) Ph L1e (до 37 % ee) sec-Bu L1c (до 31 % ee); L1f (до 39 % ee) Bn L1g (до 19 % ee). Отметим, что лиганды, содержащие стерически объёмный адамантильный радикал в составе экзоциклического заместителя при атоме фосфора, оказались более эффективными, чем хиральные индукторы с небольшим метокси-заместителем. P ,N-бидентатный L1h оказался более эффективным индуктором хиральности, чем большинство монодентатных лигандов, в частности, чем L1c с таким же фосфорным центром [93, 95].