Введение к работе
Фосфорилирование является одной из важнейших задач фосфороргани-ческой химии. В лабораторных исследованиях и промышленности для этого традиционно используются реагенты пяти- и трехвалентного фосфора. Первоначально большее внимание уделялось первым, а в последующий период -вторым. Такая инверсия интересов объясняется серьезными мотивами. Так, было установлено, что применение реагентов трехвалентного фосфора обеспечивает максимальные скорости фосфорилироватія и позволяет избегать таких побочных процессов как дезалкилирование образующихся эфиров и элиминирование. Целесообразность, обращения к реагентам трехвалентного фосфора определяется и созданием современной стратегии синтеза фосфор-органических соединений. Согласно этой стратегии на первой стадии синтетической схемы реагенты трехвалентного фосфора при взаимодействии с нуклеофилами образуют лишь ключевые вещества для последующих превращений. По мере необходимости ключевые вещества на второй стадии схемы могут окисляться, иминироваться, алкилироваться, присоединять серу, селен, хлор и т.д. Все это приводит к получению широкого набора целевых соединений, в том числе недоступных в рамках классических препаративных методов, базирующихся на применении реагентов пятивалентного фосфора.
Среди фосфорилирующих реагентов, которые активно использовались в последние 20-25 лет, в первую очередь следует назвать амиды кислот трехвалентного фосфора (АКТФ). Их достоинствами являются доступность, высокая реакционная способность и мягкость условий препаративного применения. Очень важно, что эти реагенты могут существенно повышать свою фосфорилирующую активность при добавлении кислотных катализаторов, например, гидрохлоридов аминов (ГХА) и некоторых других слабых кислот. Благодаря перечисленным качествам АКТФ стали широко использоваться в тонком органическом синтезе, что в конечном .счете определило прогресс в ряде важных научных направлений. Отметим достижение принципиальных результатов в синтезе олигонуклеотидов, фосфорилированных Сахаров, фосфолипидов и других фосфорсодержащих природных соединений, а также их аналогов.
Число работ, описывающих конкретные случаи фосфорилирования фосфамидами, исчисляется тысячами. Между тем многие важные теоретические вопросы, связанные с их реакционной способностью, еще не являются решенными. Так, только в общих чертах выяснен механизм фосфорилирования, не вскрыты закономерности связи структуры с активностью реагентов, плохо исследованы возможности сольватации. Практически не изучено региоселективное фосфорилирование сложных олито- и полигидроксил-содержащих природных соединений. К настоящему времени сложилось явное противоречие между широтой и глубиной изучения вопроса, что явилось следствием отсутствия общей концепции фосфорилирования амидами КТФ. В связи со сказанным проведено специальное исследоваїіие, представленное в
виде диссертации, посвященное проблеме фосфорилирования спиртов и аминов и призванное устранить сложившиеся пробелы. Его конкретными целями являются:
Установление химизма кислотного катализа и выяснение основных кинетических и стереохимических закономерностей реакций амидов кислот трехвалентного фосфора со спиртами и аминами.
Синтез, изучение строения и особенностей химического поведения прото- и фосфоротропных фосф(Ш)амидов.
Изучение синтеза азолидов кислот трехвалентного фосфора.
Поиск на основе этих соединений эффективных фосфорилирующих средств нового поколения. Исследование зависимости фосфорилирующих свойств от природы азотистой части АКТФ, заместителя при атоме фосфора и растворителя.
Оценка фосфорилирующих свойств нестандартных типов соединений, молекулы которых содержат связи >P-N<.
Синтез хиральных фосфитов (фосфинитов) на основе природных соединений со специфично ориентированными в пространстве гидроксильными группами и выяснение основных закономерностей фосфорилирования.
Проверка препаративных достоинств разработанных методов фосфорилирования в сфере синтеза низко- и высокомолекулярных полифункциональных гидроксилсодержанщх систем.
Научная новизна работы заключается в том.что:
Впервые проведено изучение механизма алкоголиза фосфамидов в присутствии гидрохлоридов аминов со строгим привлечением кинетических данных и данных о поведении предполагаемых интермедиатов, и установлен факт общего кислотного катализа процесса. Показано, что по аналогичному механизму проходит и "активация" кислотными азолами фосф(Ш)амидов, которые широко используются в различных вариантах олитонуклеотидного синтеза.
Получены индивидуальные соли тетрафтороборной кислоты с триа-мидами фосфористой и амидами фосфинистой кислот и изучены их свойства. Методом ЯМР 'Н, 31Р и рентгеноструктурного анализа показано, что протонирование АКТФ проходит по атому фосфора и приводит к укорочению P-N связи. Полученные квазифосфонивые соли отличаются аномально короткой Р-Н связью и пассивностью в реакциях со спиртами в отсутствие оснований.
Изучено влияние каталитических добавок гидрохлорида диэтиламина на скорость переамидирования и отмечено значительное отличие этой реакции от алкоголиза.
Исследован синтез и кислотнокатализируемые вырожденные фосфо-ротропные миграции ряда Р(Ш)-фосфорилированных производных бенза-мидина. Сделаны заключения о механизме внутри- и межмолекулярных миграций группировок трехвалентного фосфора применительно к исследованным условиям.
Впервые изучены особенности синтеза, строения и превращений Р(111)-фосфорилированных 2-аминоазотистых гетероциклов прото- и фосфо-ротропного типа, а также их производных.
Оценена сравнительная фосфорилирующая способность некоторых модельных Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминоазотистых гетероциклов, находящихся в амино- и иминоформах. Подтверждено, что наличие подвижного протона в фосфамидном фрагменте приводит к значительному усилению фосфорилирующей способности.
Проведено систематическое изучение особенностей синтеза и строения суперфосфорилирующих средств - азолидов КТФ и их производных.
Изучено влияние природы азола в азолидах КТФ, заместителей при атоме фосфора и растворителя на легкость метанолиза и диэтиламинолиза.
- Показана принципиальная возможность внутримолекулярного
катализа алкоголиза фосф(Ш)амидов, приводящая к резкому увеличению
скоростей фосфорилирования и к существенной стереоселективности этого
процесса при использовании хиральных систем.
Впервые на примере диолов изучено влияние взаимной ориентации пгдроксильных групп и других факторов на регионаправяенность фосфорилирования.
Исследовано фосфорилирование реагентами трехвалентного фосфора важных олиго(поли)гадроксилсодержащих природных соединений. Показана перспективность применения АКТФ.
Научная и практическая значимость.
Установлена возможность целенаправленного подбора фосфорилирующей системы (АКТФ, растворитель, катализатор), что является определяющим фактором в гонком органическом синтезе, например для получения полупродуктов синтеза олигонуклеотидов, фосфолипидов, фосфорилирован-ных Сахаров и других сложных природных гидроксилсодержащих соединений, лигандов для мегаллокомплексных катализаторов.
Найден новый эффективный способ очистки АКТФ от примесей гид-рогалогенидов аминов в условиях межфазного переноса и разработаны точные методики по количественному контролю чистоты АКТФ.
Полученные результаты позволяют проводить направленное Р(Ш)-росфорилирование 2-аминоазогистых гетероциклов разной природы, осо-їенно циклических амидииов прототропного типа. Предложенные спек-гральные критерии определения амино- и иминоформ могут быть рекомендованы для анализа и других подобных прото- и фосфоротропных труктур.
Найдены практические пути синтеза высокоэффективных фосфори-шрующих средств на основе Р(НГ)-азолидов с учетом вида азола, природы фосфорсодержащего остатка и систематизированы факторы, управляющие к активностью по отношению к протонодонорным нуклеофилам.
- Установлены факторы, определяющие эффективность и направление
фосфорилирования систем со сближенными в пространстве гидроксильными
группами.
- Разработаны подходы к синтезу фосфорилированных производных ряда олигоциклических гидроксилсодержащих соединений, представляющих интерес как соединения включения ("гость - хозяин") и как объемные хираль-ные лиганды для металлокомплексов. С использованием азолидов КТФ получены Р(Ш)-производные целлюлозы, на основе которых получены перспективные субкатализаторы гидрирования ненасыщенных соединений, показавшие высокую каталитическую активность и стабильность.
- Исследована биологическая активность ряда синтезированных соеди
нений. Среди них обнаружены вещества, обладающие высокой инсектоака-
рицидной активностью и рекомендованные к дальнейшим биологическим
испытаниям.
Диссертационная работа состоит из 6 основных глав: вводной, обсуждения собственных результатов автора, включающего 5 разделов (2.1 - 2.5), экспериментальной части, где приведены описания конкретных методик, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, где даны результаты биологических испытаний некоторых из полученных соединений, вспомогательные таблицы и рисунки. Основной текст включает 253 страницы и содержит 17 таблиц и 19 рисунков. Общий объем работы - 300 страниц, 34 таблицы и 41 рисунок.
Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на: XI Международной конференции по химии фосфора (СССР, Таллинн, 1989г.), Всесоюзном совещании-семинаре по стереоэлектронным эффектам в соединениях непереходных элементов IV-VI групп (СССР, Анапа, 1989г.), III Всесоюзной школе-семинаре по применению ЯМР в химии и нефтехимии (СССР, Волгоград, 1990г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (СССР, Черноголовка, 1991г.), IX Международном симпозиуме по химии фосфора (Россия, С.Петербург, 1993г.), Научных коллоквиумах химических факультетов Государственного университета штата Техас (США, г.Остин, 1993г.) и Государственного университета штата Айова (США, г.Эймс, 1993г.), Симпозиуме по органической химии (Россия, С.-Петербург, 1995г.), XIII Международной конференции по химии фосфора (Израиль, Иерусалим, 1995г.), а также на Общемосковских фосфорорганических коллоквиумах (ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова, 1985, 1991 и 1992гг.).
Диссертация выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета им. В.ИЛенина. Работа была непосредственно связана с некоторыми научными направлениями проблемной лаборатории физиологически активных фосфорорганических соединений: проблема 2.12.7. "Химия фосфорорганических соединений", включенная в Координационный план АН СССР
(1986-1990 гг) № 0187.0056695; "Разработка методов фосфорилирования и их использование в направленном синтезе сложных фосфорорганических соединений", постановление ГКНТ СССР № МС-107 от 14.12.89 по приоритетным направлениям № 10 "Оргсинтез" (1989-1992 гг); "Тонкий органический синтез в химии фосфора" - тематический план, финансируемый из средств республиканского бюджета по единому заказ-наряду (1993-1995 гг); "Разработка методов фосфорилирования и их использование в направленном синтезе сложных фосфорорганических соединений" - приоритетное направление № 10.5.6. Государственных научно-технических программ ГКНТ (1989-1991 гг); "Амиды кислот трехвалентного фосфора в тонком органическом синтезе" - приоритетная научная макротема ГНТП России № 34 (1992, 1993 гг) и № 02.05(08) (1994, 1995 гг).