Введение к работе
Актуальность работы. Индолу и его производным принадлежит особая роль в жизнедеятельности живых организмов. В качестве примеров можно привести широко известные диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), антигипертонический препарат резерпин, антибиотики (митомицин, индолмицин), синтетические биологически активные соединения (индометацин, мексамин, индопан), ряд природных алкалоидов. Наряду с биологически активными свойствами индольные производные имеют и другие прикладные значения, в частности, как антиоксиданты, душистые вещества, сомономеры.
Изатин — одно из производных индола, привлекающее на протяжении многих лет наибольшее внимание: на его основе получены многочисленные красители, лекарственные препараты, пестициды, стимуляторы роста растений, аналитические и другие реагенты.
Сочетание в одной молекуле индольного или 2-индолинового и фосфорильного фрагментов позволяет ожидать проявления у подобных веществ интересных в биологическом плане свойств. Одним из примеров таких соединений является природное вещество — псилоцибин (фосфорный эфир псилоцина), обладающее сильнейшей психотомиметической (галлюциногенной) активностью.
Это определяет практический интерес к разработке удобных путей синтеза ФОС-индолов и расширению круга потенциальных биологически активных соединений (БАС).
Теоретический интерес представляет возможность выяснения направления фосфорилирования изатина и его производных в зависимости от природы субстрата и структуры фосфорилирующего агента.
В связи с тем, что среди производных индола, проявляющих высокую биологическую активность (например: гетероауксин, серотонин, триптофан, псилоцибин и др.) в положении 3 индола содержатся функционализированные алкильные радикалы, целью настоящего исследования является:
Разработка способов фосфорилирования полифункциональных карбонильных производных индола гидрофосфорильными соединениями и хлоридами кислот Р(Ш);
Изучение некоторых превращений синтезированных фосфорилированных индолинонов-2;
Решение вопросов о направлении фосфорилирования гетероциклов в зависимости от строения реагентов;
Расширение круга потенциальных биологически активных веществ на основе модификации некоторых алкалоидов.
Научная новизна работы.
Разработаны пути синтеза неизвестных ранее спиросоединений , включающих фрагмент
индолинона-2 и фосфорильных группировок, с атомами фосфора различной координации. Впервые
изучено фосфорилирование З-ацил-индолинонов-2 диалкилфосфористыми и
пирокатехинфосфористой кислотами в условиях реакции Абрамова, которая в некоторых случаях сопровождается фосфонат-фосфатной перегруппировкой.
Взаимодействие пирокатехинфосфористой кислоты с азометанами изатина приводит к N-фосфорилированным производным, возникающим в результате аминофосфонат-амидофосфатной перегруппировки.
Впервые изучена реакция Кабачника-Филдса на примере З-ацил-индолинонов-2. Показано, что при соотношении 3-ацил-индолинон-2:пирокатехинхлорфосфит (ПХФ) - 1:3 (в присутсвии акцептора хлористого водорода) образуется неизвестное ранее трифосфорнлированное производное индолинона-2 с атомами фосфора различной координации.
Получены неизвестные ранее, новые модифицированные производные алкалоидов, включающие фосфорсодержащие заместители, фрагменты индола и его фосфорилированных производных.
Практическая значимость определяется разработкой препаративных способов получения:
фосфорилированных З-ацил-индолинонов-2, синтеза N-фосфорилированных аминопроизводных
индолинона-2, образования 3-(2-гидрокси-2-фосфорил)алкил-индолинонов-2; синтеза
-3-.
потенциальных биологически активных производных алкалоидов, модифицироваї фосфорильными, индольными и нитрохлорбензофуразановыми фрагментами.
Работа выполнена в соответствии с постановлением Правительства РФ №2727п-П 21.07.1996 г. «О приоритетных научных исследованиях в области науки и техники» по ра; «Развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью полу* физиологически активных веществ с избирательным действием».
Апробация работы.
Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Научной Конфере студентов ВУЗ-ов РТ (г. Казань, 1995, 1999, 2000 г.г.), XXXIII Международной нау конференции (г. Новосибирск, 1995 год), XI Интернациональной конференции по х: соединений фосфора (г. Казань, 1996 год), Всероссийской конференции «Химия ФО перспективы её развития на пороге XXI века» (г. Москва, 1998 год).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи в Жу{ общей химии, 2 на депонировании в ВИНИТИ (№810-ВОО, 811-ВОО от 28.03.00 г.) и тези докладов на конференциях.
Объём и структура работы.
Диссертация, состоящая из введения, 8 глав, выводов, приложения и списка цитиру литературы из 328 наименований работ отечественных и зарубежных авторов, изложена і страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 10 рисунков.
Каждой главе, кроме восьмой, предшествует литературный обзор, посвященный проблеме, которая рассматривается в данном разделе.
Первая глава посвящена синтезу исходных индолинонов-2 конденсацией изатина бромизатина с различными кетонами. Во второй главе обсуждается фосфорилирот синтезированных З-ацил-индолинонов-2 по схеме реакции Абрамова (фосфоршшрующие агеъ диалкилфосфиты (ДАФ), пирокатехинфосфористая кислота (ПКФК)); получение на ос фосфорилированных диолов спиросоединений с двумя атомами фосфора, а также взаимодеш 2,3-диметокси-6-формилбензолкарбоновой кислоты с диэтилфосфористой ф диметилфосфористой (ДМФ) и п-толилфосфонистой кислотами. Третья глава включает pea фосфорилирования изатина, 5-бромизатина и их производных по схеме реакции Кабачника-Фи Четвертая глава посвящена взаимодействию ПКФК по кратной связи азометинов изатина по с реакции Пудовика. В пятой главе рассмотрены взаимодействия ПХФ с 3-ацил-индолинонамі присутствии акцептора НС1 в зависимовсти от мольных соотношений реагентов. Шестая і посвящена получению новых модифицированных алкалоидов, включающих фосфорсодсрж заместители, фрагменты индола и его фосфорилированных производных. В седьмой і обсуждается биологическая активность некоторых синтезированных фосфорсодерж; производных изатина. Восьмая глава включает экспериментальную часть. В приложение в> историческая справка и краткое описание квантово-химического метода (РМЗ), кот применялся для расчета электронной плотности молекул некоторых синтезированных соединен