Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 12
1.1. Присоединение гидрофосфорильных соединений к непредельным электрофильным реагентам. Реакция Пудовика 13
1.1.1. Катализ алкоголятами щелочных металлов 14
1.1.2. Катализ аминами и их производными 18
1.1.3. Катализ соединениями переходных металлов 26
1.1.4. Катализ прочими основаниями 32
1.1.5. Микроволновое облучение, радикальное и термическое инициирование 35
1.2. Реакции присоединения нуклеофильных реагентов к алкинам 38
1.2.1. Присоединение по Михаэлю с участием алкинов 39
1.2.2. Третичные фосфины как катализаторы реакции Михаэля 44
1.2.3. Фосфин-катализируемые реакции -присоединения к активированным алкинам 51
ГЛАВА 2. Фосфин-катализируемое присоединение гидрофосфорильных соединений по активированным кратным связям (Обсуждение результатов) 55
2.1. Реакции активированных алкенов с гидрофосфорильными соединениями, катализируемые третичными фосфинами 56
2.2. Реакции активированных алкинов с гидрофосфорильными соединениями, катализируемые третичными фосфинами
2.2.1. Фосфорилирование эфиров фенилпропиоловой кислоты в условиях катализа третичными фосфинами 85
2.2.2. Фосфорилирование эфиров пропиоловой и тетроловой кислот в условиях катализа третичными фосфинами 97
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 103
3.1. Общая методика получения высших диалкилфосфитов переэтерификацией диэтилфосфита
3.2. Общая методика фосфин-катализируемого фосфорилирования активированных алкенов 106
3.3. Общая методика реакции диалкилфосфитов и О-этилфенилфосфонита с этиловым эфиром фенилпропиоловой кислоты 124
3.4. Методика фосфин-катализируемой реакции дифенилфосфиноксида с этиловым эфиром фенилпропиоловой кислоты 129
3.5. Общая методика фосфин-катализируемой реакции гидрофосфорильных соединений с этилтетролатом 130
3.6. Общая методика фосфин-катализируемой реакции гидрофосфорильных соединений с метилпропиолатом 134
Заключение 138
Список сокращений и условных обозначений 141
Список использованных библиографических источников
- Катализ аминами и их производными
- Третичные фосфины как катализаторы реакции Михаэля
- Реакции активированных алкинов с гидрофосфорильными соединениями, катализируемые третичными фосфинами
- Общая методика фосфин-катализируемой реакции гидрофосфорильных соединений с этилтетролатом
Введение к работе
Актуальность работы. Уникальный синтетический потенциал фосфин-катализируемых реакций за последние годы привел к открытию большого числа новых химических превращений с участием непредельных электрофильных соединений, обогатив арсенал органического синтеза удобными методами конструирования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. В этих реакциях третичный фосфин выступает не только в роли нуклеофильного реагента, легко атакующего электрофильные углерод-углеродные кратные связи с образованием реакционноспособных цвиттер-ионных интермедиатов, но и хорошей уходящей группы, что обеспечивает его регенерацию и продолжение каталитического цикла. Многочисленные литературные данные демонстрируют, что нуклеофильный катализ третичными фосфинами не может быть заменен на катализ их ближайшими структурными аналогами - третичными аминами. Привлекательной особенностью фосфин-катализируемых реакций является их соответствие принципам «зеленой» химии: мягкие условия протекания, атомная эффективность (экономия), возможность одностадийного получения полезных полифункциональных соединений из простых доступных субстратов. В этих реакциях не требуется участия тяжелых металлов, что особенно актуально для промышленного органического синтеза. Фосфин-катализируемые реакции легли в основу синтеза многих полезных биологически активных соединений. Среди наиболее резонансных достижений последних лет следует отметить синтезы: растительного антимитотического агента FR182877, используемого для лечения злокачественных заболеваний, природного пестицида (-)-спинозина А (действующего вещества инсектицида «Спиносада»), фурано-сесквитерпенового лактона (±)-риччиокарпина А с детеррентной активностью, противогрибкового лекарственного средства (-)-гинезола, индольных алкалоидов (±)-альстонерина и (±)-макролина, а также сильнодействующих ингибиторов фермента геранилгеранил-трансферазы типа I (GGTазы I).
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на огромный прогресс в области фосфин-катализируемых реакций непредельных электрофильных соединений, иллюстрируемый успешным синтезом на их основе самых разнообразных органических продуктов, в литературе практически отсутствуют примеры использования данных реакций для получения соединений с новой связью углерод-фосфор. Тем не менее, коммерчески доступные гидрофосфорильные соединения, содержащие достаточно реакционноспособ-ную Р(О)-Н связь, могли бы стать подходящими фосфорсодержащими партнерами в этих реакциях. В этой связи представлялось актуальным разработать эффективные подходы к фосфорилированию алкенов и алкинов, активированных электроноакцепторными группами, гидрофосфорильными соединениями с использованием в качестве катализаторов третичных фосфинов.
Цели и задачи работы. Целью работы является: разработка синтетического протокола фосфин-катализируемого гидрофосфорилирования активированных алкенов и его апробация в реакциях, реализация которых затруднительна в условиях классического основного катализа; а также разработка новых методов моно- и бисфосфорилирования активированных алкинов с использованием третичных фосфинов в качестве катализаторов.
Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие задачи:
- Оптимизированы условия фосфин-катализируемых реакций гидрофосфорильных соединений с активированными алкенами и алкинами (растворитель, катализатор и т.д.) для достижения максимального выхода целевых продуктов.
- Изучено влияние природы гидрофосфорильного соединения и непредельного субстрата на синтетический результат фосфин-катализируемых реакций.
Научная новизна работы. Разработан синтетический протокол, позволяющий проводить присоединение диалкилфосфитов, фосфонитов и вторичных фосфиноксидов к активированным алкенам в условиях катализа трибутилфосфином. Предложенный способ характеризуется высокой эффективностью (скоростью, выходом целевых продуктов), мягкими условиями реализации, отсутствием побочных реакций с участием катализатора, пригодностью для более широкого круга субстратов, возможностью регенерации катализатора для последующего многократного использования по назначению. Данным способом были впервые получены и охарактеризованы методами ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, РСА (для кристаллических образцов) продукты фосфорилирования природного непредельного лактона тулипалина А (-метилен--бутиролактона), фосфонаты на основе бис(2-этилгексил)фосфита с длинными алкоксиль-ными заместителями у атома фосфора, продукты присоединения O-этилфенилфосфонита к диметилитаконату и акриламиду. Предложенный способ по таким показателям как выход, скорость, температурный режим превзошел классический метод синтеза диметил-3-амино-3-оксопропилфосфоната (с использованием метилата натрия в качестве катализатора), являющегося сырьем для получения антипирена Pyrovatex CP.
Впервые разработаны методы фосфорилирования алкинов, активированных сложно-эфирными группами, основанные на катализе реакций третичными фосфинами (трибутил-, трифенилфосфином). Выявлено, что реакции протекают не по пути классического сопряженного присоединения по Михаэлю, а по направлению первоначального -присоединения. В зависимости от природы исходного алкиноата и гидрофосфорильного соединения реакция останавливается на стадии образования продукта -монофосфорилирования, либо протекает далее, давая продукты вицинального бисфосфо-рилирования. Протеканию -монофосфорилированию способствует наличие объемного заместителя (фенильной группы) в -положении алкиноата. Дифенилфосфиноксид, в отличие от диалкилфосфитов, дает преимущественно продукты вицинального бисфосфорили-рования независимо от природы активированного алкина. Все синтезированные соединения впервые идентифицированы методами ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и РСА (для кристаллических образцов).
Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан и запатентован новый способ фосфорилирования алкенов, активированных электроноакцепторными группами, с использованием в качестве катализатора коммерчески доступного трибутилфосфина. Техническим результатом предложенного способа является высокий выход целевых продуктов, отсутствие побочных обменных реакций с участием катализатора, высокая скорость процесса, мягкие условия, возможность регенерации катализатора для многократного использования в реакции. Данным способом можно проводить усовершенствованный синтез уже известных промышленно значимых фосфорорганических соединений (в частности, диметил-3-амино-3-оксопропилфосфоната – прекурсора антипирена Pyrovatex CP), так и синтез новых соединений, получение которых оказывается малоэффективным в условиях классического основного катализа. Так, фосфонаты, содержащие длинные алкок-сильные группы у атома фосфора, представляют интерес для использования в качестве экстрагентов редкоземельных и трансурановых элементов, фосфорилированные производные тулипалина А – в качестве перспективных биологически активных соединений.
Исходя из коммерчески доступных реагентов, разработан эффективный одностадийный метод получения -фосфорилциннаматов, являющихся интермедиатами в процессе получения таких биологически активных молекул как циклопропанфосфоновые кислоты, тиохромены, пирролизин-3-оны.
Синтезированы новые представители класса вицинальных бисфосфонатов и бисфос-финоксидов, практический интерес к которым обусловлен их комплексообразующими свойствами, в частности, по отношению к метастабильному изотопу 99mTc, используемому для диагностики заболеваний костных тканей.
Результаты исследования включены в курс «Физические методы исследования органических и элементоорганических соединений», преподаваемый в Казанском (Приволжском) федеральном университете.
Методология и методы исследования. В работе использованы как известные, так и предложенные автором методы элементоорганического синтеза, общепринятые методы выделения и очистки целевых соединений (перекристаллизация, вакуумная дистилляция, колоночная хроматография и др.). Идентификация соединений проводилась методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 31P, Фурье-ИК-спектроскопии, электроспрей масс-спектрометрии высокого разрешения, а также рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту.
Трибутилфосфин является эффективным катализатором присоединения гидрофос-форильных соединений (диалкилфосфитов, фосфонитов, вторичных фосфиноксидов) к алкенам, активированным электроноакцепторными группами (сложноэфирной, нитрильной, амидной). На основе предложенного варианта катализа можно проводить усовершенствованный синтез ранее известных фосфорорганических соединений, а также синтез новых представителей этого класса соединений, эффективное получение которых не представлялось возможным в условиях классического основного катализа.
В присутствии трибутилфосфина диалкилфосфиты и О-этилфенилфосфонит региос-пецифично присоединяются к эфиру фенилпропиоловой кислоты, давая продукты -моноприсоединения преимущественно с Е-конфигурацией с высокими выходами. В аналогичных условиях дифенилфосфиноксид преимущественно дает продукт вицинального бисприсоединения к алкину.
В условиях катализа трибутил- или трифенилфосфином гидрофосфорильные соединения гладко присоединяются к эфирам пропиоловой и тетроловой кислот, приводя к продуктам вицинального бисприсоединения независимо от молярного соотношения реагентов в исходной смеси.
Во всех перечисленных реакциях катализ третичными фосфинами не может быть заменен на катализ их ближайшими структурными аналогами – третичными аминами.
Личный вклад автора. Все экспериментальные данные, представленные в диссертационной работе, получены автором лично или при его непосредственном участии; совместно с научным руководителем сформулированы основные цели и задачи исследования, обсуждены его результаты, написаны и оформлены статьи и тезисы докладов. Выводы диссертации полностью основаны на экспериментальном материале, полученном соискателем в ходе выполнения работы.
Степень достоверности. Достоверность результатов проведённых исследований основана на использовании комплекса современных физических методов исследования:
спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н, 13С, 31P, Фурье-ИК-спектроскопии, электроспрей масс-спектрометрии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: IX Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2013 г.), XXIV и XXV Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2014 и 2015 гг.), Всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2014 г.), IX Международной конференции молодых ученых по химии (IX International conference of young scientists on chemistry) «MENDELEEV 2015» (Санкт-Петербург, 2015 г.), I Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015 г.), IV Всероссийской конференции c международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015 г.), Итоговой научной конференции КФУ (Казань, 2016 г.), XXIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2016 г.), 21-й Международной конференции по химии фосфора (21st International Conference on Phosphorus Chemistry, ICPC-2016) (Казань, 2016 г.), 17th Tetrahedron Symposium: Challenges in Biological, Bioorganic, Organic & Medicinal Chemistry (Ситжес, Испания, 2016 г.), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016 г.), II Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2016 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК (и в международные реферативные базы данных и системы цитирования), 1 статья в сборнике, а также тезисы 14 докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях. Кроме того, получен 1 патент РФ на изобретение. Опубликованные работы написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н., доцентом А.В. Салиным; студенткой Ф.Г. Шамсутдиновой и аспирантом А.Р. Фат-хутдиновым, участвовавшими в подготовке к проведению некоторых экспериментов; д.х.н., профессором В.И. Галкиным, принимавшим участие в обсуждении полученных данных; м.н.с. Д.Р. Исламовым и д.х.н., в.н.с. О.Н. Катаевой, выполнявшими рентгеност-руктурный анализ представленных образцов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста, включает 11 рисунков, 93 схемы, 16 таблиц и состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы, включающего 163 наименования. В первой главе представлен литературный обзор по реакции Михаэля в ряду гидрофосфорильных соединений с различными непредельными реагентами, а также освещены последние достижения в области фосфин-катализируемых реакций. Вторая глава посвящена обсуждению собственных результатов автора по фосфин-катализируемому фосфорилированию активированных алкенов и алкинов. Третья глава содержит описание синтетических методик, использованной аппаратуры и полную расшифровку спектральных данных полученных соединений.
Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им А.М. Бутлерова ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук (МК-
1316.2012.3), а также гранта Российского фонда фундаментальных исследований по поддержке научных проектов, выполняемых ведущими молодежными коллективами (15-33-20067 а).
Катализ аминами и их производными
Классический вариант катализа реакции Пудовика используют при получении различных фосфорсодержащих аналогов природных соединений, содержащих аминогруппы, в частности, аминофосфоновых кислот. Так, прекурсорами аминофосфоновых кислот могут выступать фосфорилированные R=H, Alk ЕЮ\/ ЕЮ амиды. Василевский использовал катализ алкоголятами для присоединения диэтилфосфита к эфирам акриловой, метакриловой, кротоновой и коричной кислот (Схема 1.3). Последующий аммонолиз образовавшихся эфиров в среде метанола давал соответствующие амиды с высокими выходами [22]: Первоначально была проведена реакция диалкилфосфита с акрилонитрилом в присутствии алкоголята натрия по классической методике, далее нитрильный фрагмент был восстановлен до аминогруппы боргидридом натрия. Образующиеся соединения интересны и тем, что становится возможным проведение различных превращений по аминогруппе с целью получения биологически активных веществ.
Кристау с сотрудниками предложили схему получения фосфорных аналогов дипептидов, которые можно использовать в качестве блоков в псевдопептидном синтезе [24]. Одной из стадий в процессе получения таких блоков является классическая реакция Пудовика (Схема 1.5). Схема 1.5
Зачастую классический катализ реакции Пудовика алкоголятами щелочных металлов приводится авторами для сравнения с новыми вариантами катализа этой реакции. Так, Кеглевич с соавторами [25] сопоставили эффективность катализа алкоголятами с другими видами катализа в реакции диэтилфосфита с непредельными кетонами (Схема 1.6). При этом в случае катализа алкоголятами в основном получается продукт присоединения по реакции Пудовика, а при использовании 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU) в качестве катализатора увеличивается выход продукта реакции Абрамова (1,2-присоединения по карбонильной группе кетона).
Катализ реакции Пудовика алкоголятами щелочных металлов нашел применение и в промышленных масштабах (Схема 1.7) [26]. Продукт присоединения диметилфосфита к акриламиду представляет большой практический интерес, поскольку является сырьем для получения антипирена Pyrovatex CP. Данный антипирен выпускается компанией Bayer и используется для придания огнестойкости текстильным материалам.
Как показано в представленной литературе, катализ реакции Пудовика алкоголятами щелочных металлов зачастую оказывается возможным только с участием соединений, устойчивых к действию алкоголятов во избежание протекания побочных процессов с катализатором. Затем на последующих стадиях данные группы замещают на необходимые. Однако такое усложнение синтетической методики зачастую снижает выход целевых продуктов и увеличивает трудоемкость процесса.
Кроме того, к недостаткам данного вида катализа следует отнести необходимость подбора одинаковых заместителей в алкоголяте, гидрофосфорильном производном, непредельном эфире и спирте, применяемом в качестве растворителя. Подбор заместителей необходим для исключения обменных реакций, что не позволяет селективным образом получать фосфонаты, содержащие в одной молекуле различные алкильные заместители при атоме фосфора и в сложноэфирном фрагменте непредельного производного. Еще одним недостатком является трудность контроля над протеканием реакций, которые часто сопровождаются осмолением реакционной смеси, что снижает выход целевых продуктов.
Учитывая синтетическую значимость реакции Пудовика, большое количество исследовательских коллективов направляет свои усилия на поиск новых катализаторов данной реакции, которые позволили бы избежать недостатков, присущих классическому виду катализа.
Третичные фосфины как катализаторы реакции Михаэля
Присоединение гидрофосфорильных соединений по активированным С=С связям в условиях основного катализа протекает против правила Марковникова и известно под названием классической реакции Пудовика. Эта реакция впервые была впервые упомянута Пудовиком еще в 1947 году [19]. Поэтому исследование фосфин-катализируемых реакций фосфорилирования было начато нами с использования активированных алкенов [101-112]. В качестве объектов исследования нами были выбраны: метилакрилат 2.1, акрилонитрил 2.2, метилметакрилат 2.3, акриламид 2.4 и диметилитаконат 2.5.
Первоначально мы провели изучение модельных реакций диэтилфосфита 2.6 с метилакрилатом 2.1 и метилметакрилатом 2.3 в различных растворителях, чтобы выяснить возможную каталитическую активность третичных фосфинов в реакции Пудовика. Поскольку хорошо известно, что и реакция Пудовика, и фосфин-катализируемые превращения очень чувствительны к природе активированного алкена [1, 16, 113-115], мы использовали сразу два из них – незамещенный (метилакрилат) и -замещенный (метилметакрилат) – для оптимизации условий реакции (Схема 2.2) [101].
Оказалось, что выходы целевых продуктов присоединения в значительной степени зависят от природы и третичного фосфина, и растворителя. Трифенилфосфин, а также более нуклеофильный трис(4-метоксифенил)фосфин не способны катализировать присоединение диалкилфосфита даже в условиях длительного выдерживания реакционной смеси (более трех суток), нагревания (до 80С) и применения высоких концентраций катализатора (вплоть до 100 мольных %).
Однако использование 5 мольных % еще более нуклеофильного трис(2,4,6-триметоксифенил)фосфина привело к 65%-ной конверсии в целевой фосфонат 2.8 за 48 ч в ацетонитриле, но данный фосфин не катализировал реакцию с участием метилметакрилата. Наконец, наилучшие результаты были получены при использовании нуклеофильного алифатического фосфина - трибутилфосфина. Для 88%-ной конверсии в фосфонат 2.8 за полчаса было достаточно всего 5 мольных % PBu3, но для реакции с участием метилметакрилата потребовалось применение 50 мольных % PBu3, чтобы реакция протекала с приемлемой скоростью. Дальнейшее повышение концентрации катализатора уже не сказывалось на эффективности протекания реакции, т.е. прослеживалась тенденция к насыщению.
Исследование влияния природы растворителя на протекание реакций показало, что полярные растворители, такие как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО значительно облегчают взаимодействие (Таблица 2.1). В малополярных растворителях – бензоле, гексане или хлористом метилене – реакции протекали с заметно меньшей скоростью, давая меньший выход целевого продукта. Оптимальным растворителем для проведения реакции оказался ацетонитрил.
Рассматриваемые реакции в присутствии трибутилфосфина протекали с заметным экзоэффектом, однако осмоления реакционной смеси, свойственного для реакции Пудовика, катализируемой алкоголятами щелочных металлов, не наблюдалось. Чтобы обеспечить протекание реакции в условиях, близких к изотермическим, раствор непредельного эфира добавляли постепенно (по каплям) к раствору, содержащему диэтилфосфит с необходимым количеством катализатора при непрерывном перемешивании, при этом реакционную смесь помещали в водяную баню комнатной температуры. Кроме того, снижение эффективной концентрации реакционноспособного алкена в смеси (имеется в виду метилакрилат) позволяет подавить побочные процессы, в частности, реакцию Раухута-Курье, и, таким образом, увеличить выход целевого продукта.
В пользу данной методики проведения фосфин-катализируемого присоединения гидрофосфорильных соединений по кратным связям свидетельствует сравнение полученных нами результатов с недавней работой корейских ученых [116], сообщивших о фосфин-катализируемом присоединении диалкилфосфитов к некоторым активированным алкенам. Основным отличием данной работы было то, что к смеси диалкилфосфита и непредельного соединения постепенно добавляли фосфин. При таком способе проведения реакции значительно увеличивалась доля продуктов присоединения диалкилфосфита к димерным продуктам реакции Раухута-Курье (Схема 2.3):
В разработанной нами методике продукт данного взаимодействия присутствует лишь в следовых количествах. Это можно объяснить тем, что при проведении реакции методом постепенного добавления непредельного производного к смеси гидрофосфорильного соединения и катализатора, непредельный субстрат находится в недостатке, что позволяет подавить его фосфин-катализируемую димеризацию. Сам диалкилфосфит является инертным по отношению к трибутилфосфину, о чем свидетельствует спектр ЯМР 31Р смеси диэтилфосфита и трибутилфосфина в ацетонитриле (Рисунок 2.1).
Итак, реакции метилакрилата и метилметакрилата с диэтилфосфитом в присутствии трибутилфосфина в ацетонитриле протекали в мягких условиях с образованием единственных продуктов присоединения по кратной связи непредельного субстрата против правила Марковникова с высокой степенью конверсии. Оптимизировав условия реакции, мы изучили синтетический потенциал и ограничения предложенного варианта катализа реакции Пудовика трибутилфосфином (Таблица 2.2) на примере других производных непредельных карбоновых кислот (Схема 2.4) [101,103]. Рассматриваемая реакция оказалась совместимой с большинством электроноакцепторных групп, часто встречающихся в активированных алкенах, а именно, эфирной, нитрильной и амидной. Во всех случаях прохождение реакций контролировали с помощью ЯМР 31Р спектроскопии, при этом интенсивность сигнала исходного диалкилфосфита в реакционной смеси снижалась и появлялся характерный сигнал целевого фосфоната в области 29.9 м.д. (Рисунок 2.2).
Реакции активированных алкинов с гидрофосфорильными соединениями, катализируемые третичными фосфинами
Следующей составляющей частью нашего исследования стало изучение возможности присоединения гидрофосфорильных соединений по активированным тройным углерод-углеродным связям в условиях катализа третичными фосфинами [127, 128, 130-134].
Обычно присоединение нуклеофилов к электрон-дефицитным углерод-углеродным кратным связям в присутствии основных катализаторов протекает по -углеродному атому с образованием аддуктов Михаэля. Известно также, что третичные фосфины обладают необычной особенностью менять селективность реакций присоединения с классического -присоединения на присоединение по -углеродному атому за счет генерации в ходе реакции винилфосфониевой соли. Кроме того, третичные фосфины могут выступать и в качестве катализаторов классического присоединения по типу Михаэля по тройным углерод-углеродным связям. В этой связи представлялось интересным выяснить, какое направление присоединения - - или -присоединение будет реализовываться в реакции гидрофосфорильных соединений с эфиром фенилпропиоловой кислоты, катализируемой третичными фосфинами (Схема 2.14).
При проведении литературного поиска нами была найдена работа Тарана с соавторами, в которой опубликованы результаты исследования фосфин 85 катализируемого присоединения гидрофосфорильных соединений по тройной связи [97], активированной фосфорильной группой (Схема 1.68, стр. 54).
Известно, что успех фосфин-катализируемых реакций во многом зависит от эффективности нуклеофильного присоединения фосфина по электрофильной кратной связи, в результате чего образуется высоко реакционноспособный цвиттер-ионный интермедиат. В этиловом эфире фенилпропиоловой кислоты в качестве заместителя при тройной связи присутствует карбонильная группа, которая проявляет более сильные акцепторные свойства по сравнению с фосфорильной. Это должно способствовать более быстрому присоединению фосфина по тройной связи и, следовательно, более быстрому последующему -присоединению гидрофосфорильных соединений по сравнению с алкинами с фосфорильным заместителем, использованные в работе Тарана [97]. С другой стороны, увеличение электрофильности тройной связи в алкине способствует и нуклеофильному присоединению по -положению, и генерируемый фосфит-анион, как известно, взаимодействует с пропиолатами, давая моно- и бис-фосфорилированные производные по реакции Пудовика [135, 136]. Поэтому вопрос относительно региоселективности данной реакции оставался открытым, и синтетический результат должен зависеть от термодинамический и/или кинетической предпочтительности образования продукта - или -присоединения.
Мы начали работу в данном направлении с исследования реакции диэтилфосфита 2.6 с этиловым эфиром фенилпропиоловой кислоты 2.57, поскольку оба возможных продукта реакции (как -, так и -присоединения), полученные иными способами, были описаны ранее в литературе [137-141]. Первоначально реакцию провели в ацетонитриле в присутствии 20 мольных % трибутилфосфина (Схема 2.15) [130]. Анализ спектра ЯМР 31Р{1H} реакционной смеси после 1 ч показал, что присоединение протекало полностью региоселективно (о чем свидетельствовало появление синглета при 13.5 м.д.) и с 69%-ной конверсией диэтилфосфита. Более длительное выдерживание реакционной смеси не привело к значительному увеличению степени конверсии.
При катализе реакции трибутилфосфином был получен продукт, спектральные характеристики которого оказались полностью идентичными (E)-этил-2-(диэтоксифосфорил)-3-фенилакрилату 2.58, т.е. присоединение прошло по -атому углерода. В частности, в спектре ЯМР 1Н продукта винильный протон сильно дезэкранирован (сигнал при 7.66 м.д., 3JPH = 24.1 Гц), что свидетельствует о его геминальном расположении относительно фенильного заместителя (Рисунок 2.9). В случае -фосфорилирования соответствующий сигнал должен быть смещен в сторону сильных полей более чем на 1 м.д. Небольшое количество (Z)-изомерного продукта -присоединения – (Z)-этил-2-(диэтоксифосфорил)-3-фенилакрилата – было также зафиксировано в реакционной смеси (4%), этот изомер присутствовал и в выделенном продукте.
На следующем этапе исследования мы провели оптимизацию условий проведения данной реакции (Таблица 2.11). Увеличение количества катализатора с 20 до 30 мольных % повысило конверсию диалкилфосфита в продукт реакции на 10%, однако дальнейшее увеличение концентрации катализатора не сказывалось на эффективности реакции. При замене PBu3 на менее нуклеофильный PPh3 протекания реакции не наблюдалось даже при длительном выдерживании реакционной смеси.
Общая методика фосфин-катализируемой реакции гидрофосфорильных соединений с этилтетролатом
Эти данные указывают на то, что вторая стадия протекает медленнее первой, поэтому и удается зафиксировать интермедиат 2.71. Однако выделить его из реакционной смеси в индивидуальном виде нам не удалось. Чтобы ускорить присоединение второй молекулы дифенилфосфиноксида, мы увеличили концентрацию трибутилфосфина до 60 мольных %. Как следует из наших данных, скорость сопряженного присоединения гидрофосфорильных соединений к активированным алкенам гораздо более чувствительна к увеличению концентрации катализатора по сравнению со скоростью -присоединения к активированным алкинам. В присутствии 60 мольных % РВи3 бисприсоединение дифенилфосфиноксида к этиловому эфиру фенилпропиоловой кислоты заканчивается за 1 час при комнатной температуре. Поскольку в продукте присоединения двух молекул фосфиноксида присутствуют два асимметрических атома углерода, это дает возможность существования двух пар диастереомеров. В результате в спектре ЯМР 31Р{!Н} присутствуют два набора дублета дублетов от двух диастереомеров, дублеты обусловлены спин-спиновым взаимодействием между атомами фосфора через три связи с константой 3/РР=18.6 Гц для одного изомера и 3/РР=39.1 Гц - для другого. Соотношение диастереомеров в реакционной смеси примерно одинаково и составляет 55:45. За счет различной растворимости диастереомеров нам удалось провести их разделение и провести полную индивидуальную спектральную идентификацию. Кристаллический осадок, выпадающий по мере протекания реакции, является одним диастереомером, а второй диастереомер остается при этом в растворе.
Отличительной особенностью реакции дифенилфосфиноксида с этиловым эфиром фенилпропиоловой кислоты является также то, что она протекает и при использовании трифенилфосфина в качестве катализатора, давая продукт бисприсоединения. Однако скорость такой реакции даже при использовании эквимолярного количества катализатора оказывается довольно медленной: за 72 часа наблюдалась лишь 50%-ная конверсия.
Образующиеся в реакции дифенилфосфиноксида с этиловым эфиром фенилпропиоловой кислоты бисфосфиноксиды представляют интерес в качестве комплексообразователей для лантаноидов и актиноидов [148, 149]. Кроме того, они могут выступать прекурсорами третичных бисфосфинов, нашедших широкое применение в качестве лигандов в металлокомплексном катализе [150].
В продолжение исследования фосфин-катализируемых реакций фосфорилирования активированных алкинов в реакцию с гидрофосфорильными соединениями был вовлечен этиловый эфир тетроловой кислоты 2.73, содержащий в -положении метильную группу. При проведении реакций в присутствии трибутилфосфина оказалось, что независимо от молярного соотношения реагентов преимущественным продуктом всегда является продукт виц-присоединения двух молекул гидрофосфорильного соединения (Схема 2.23) [131, 134]. Нужно отметить, что в данном случае диалкилфосфиты, как и дифенилфосфиноксид, реагируют с образованием биспродуктов вицинального присоединения. При этом оказалось невозможным остановить данную реакцию на стадии образования продукта моноприсоединения. Оптимальным растворителем в этом случае также оказался ацетонитрил, а катализатором – трибутилфосфин. При этом все реакции протекают с высоким выходом. Образование продуктов бисприсоединения в реакциях с диалкилфосфитами можно объяснить меньшим стерическим эффектом метильной группы тетролата в -положении при тройной связи по сравнению с фенильным заместителем в эфире фенилпропиоловой кислоты. Это согласуется с данными по реакциям дифенилфосфиноксида с метилкротонатом и метилциннаматом, где присоединение к кротоновому эфиру протекает намного быстрее и в присутствии меньшего количества катализатора, чем к коричному эфиру. В алкинах замена -заместителя с фенильной группы на метильную дает возможность получения продуктов бисприсоединения с участием диалкилфосфитов. Конверсия и выходы продуктов представлены в таблице 2.13.
На протекание данной реакции значительное влияние оказывает используемое количество катализатора и скорость прибавления раствора алкина к реакционной смеси. Так, увеличение количества катализатора c 30 мольных % до 60% в реакции с дифенилфосфиноксидом увеличивает конверсию в целевой продукт с 45 до 92%. При быстром добавлении алкина к реакционной смеси увеличивается доля побочных процессов, что связано с высокой реакционной способностью тетролата, это снижает выход целевого продукта. Далее в реакцию с гидрофосфорильными соединениями был вовлечен незамещенный активированный алкин - метилпропиолат 2.77 (Схема 2.24) [127, 130, 134]. Оказалось, что в данном случае использование трибутилфосфина в качестве катализатора не эффективно, так как высоко реакционноспособный алкин в присутствии данного фосфина быстро вовлекается в побочные реакции (например, димеризацию [3]), чего невозможно избежать даже при медленном добавлении пропиолата к реакционной смеси. Более эффективным оказалось использование в качестве катализатора менее нуклеофильного трифенилфосфина. На увеличение выхода продукта присоединения гидрофосфорильных соединений к незамещенному алкину сильное влияние оказало и изменение природы растворителя. Так, в ранее использовавшемся и показавшем отличные результаты ацетонитриле, данная реакция идет с образованием большого числа побочных продуктов (даже при использовании трифенилфосфина). Мы предположили, что использование в этом случае протонодонорного растворителя поможет минимизировать побочные процессы за счет «перехвата» слишком активного цвиттер-ионного интермедиата протонным растворителем. Действительно, использование изопропилового спирта в качестве растворителя позволило увеличить конверсию до 82% и более (Таблица 2.14).