Введение к работе
I.I. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В числе средств с помощью которых осущес-вляется комплекс противоэпизоотических, противопаразитарных, лечеб-о-профилактических, а также мероприятий для стимуляции роста и про-уктивности сельскохозяйственных животных, птиц, все большее значение риобретают новейшие достижения отечественной и зарубежной фармаколо-ической науки.
В арсенале лечебных препаратов, позволяющих осуществлять указание мероприятия, как в медицинской, так и в ветеринарной клинической рактике одно из важных мест занимают сульфаниламидные (СА) препараті короткого и длительного (пролонгированного) действия.
Сульфаниламиды играют значительную роль в современной химиотера-ли бактериальной инфекции, являясь весьма надежными средствами в борь-з со многими опасными инфекционными и неинфекционными заболеваниями зловека и животных (Г.Н.Перший, 1964,1982; В.А.Засосов, 1965, 1971; .Н.Падейская, Л.М.Полухина, 1972, 1974; В.А.Макаров, А.Н.Кудрин, ?78в; Р.В.Макаренкова, Ю.Д.Кашин, 1984; С.И.Ашбель, Т.С.Купрянова, 585; Е.М.Чукичев, 1987; М.В.Игнатьев, 1988; Д.Алмейда Гонсалвес Мария jec, 1990; Ф.Симао, А.Макоме, 1991).
Некоторые авторы (С.Ш.Саканян, 1980; Н.А.Ващошсова, Е.В.Лазарева >84; В.Ф.Ковалев, 1988; М.И.Рабинович, 1992; и многие другие) реко-)ндуют применять сульфаниламиды в сочетании с другими препаратами, 'о значительно усиливает их синергизм.
Удобство назначения внутрь, хорошая переносимость, способность їздазать лечебные концентрации в крови, относительно низкая токсич-ють и большая продолжительность действия, расширяют диапазон их ле-бного применения.
Однако, до сих пор полностью не изучен не только механизм влияния дельных сульфаниламидных препаратов на патогенез некоторых заболева-й, но и не установлен характер реакций здорового организма на их йствие. Это тем более важно знать, ибо без знания механизма реакций орозого организма, трудно разобраться в сущности реакций больного ганизма на действие лечебного препарата.
Помимо этого, выяснение характера действия отдельных СА препара-в на нормальные функции желудочно-кишечного тракта значительно помо-т более рациональному использованию их при различных заболеваниях ганоз и систем целостного организма как челоБСка, так и животных. Как правило, препараты назначают внутрь для резообтивного действия,
-г -
без учета характера первичной фармакологической реакции пищеварик ных органов. Кроме этого, вопрос прямого действия задаваемых внут] сульфаниламидов на функции желудка и кишок, первично контактирующі с препаратом, почти не изучен.
В свете сказанного, мы задались целью изучить в сравнительно! аспекте характер действия некоторых СА препаратов на функции оргг пищеварения.
Правомерность такой постановки вопроса полностью подтвердила! нашими экспериментальными исследованиями, показавшими активное фа] кологическое влияние СА на различные функции желудка и кишок.
1.2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ-ИССЛЕДОВАНИЙ. Целью настоящего исследоваш
является:
изучить в сравнительном аспекте характер действия некоторых СА j паратов на секреторную, моторно-эвакуаторную функции желудка, при во внутрь различных доз;
определить функции (всасывание, моторику и тонус) изолированной шечной петли на действие испытуемых препаратов в сравнительном acj те при приеме во внутрь и при перфузии в изолированную кишечную П(
выяснить некоторые стороны механизма действия стимулирующих доз сульфазола и сульфадиметоксина на секреторную функцию нелудка в з; симости от различного функционального состояния коры больших полуї рий головного мозга и вегетативной нервной системы (симпатической
на основании полученных данных, сделать соответствующие рекомен, ции для применения их при заболеваниях желудочно-кишечного тракта ловека и животных;
результаты исследований использовать в учебном процессе особенн при изложении курса фармакологии, указав на характерные свойства , ствия исследуемых препаратов на функции желудка и кишок.
1.3. НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В эксперименте впервые в сравнительной
пекте изучена возбудимость секреторных желез желудка на действие
личных доз СА препаратов (норсульфазола, фталазола, сульфадииетокі
и сульфапиридазина).
Впервые в условиях хронических опытов изучены особенности ха; теристики процесса всасывания, моторики и тонуса изолированной киї ной петли на действие исследуемых препаратов, при даче их во внут и при перфузии в изолированную кишечную петлю (ИКП).
Эти исследования являются новыми и оригинальными, так как о; проведены на целостном организме, с учетом исходного функциональнс состояния функций ИКП.
Новым является также изучение некоторых сторон нервного механизма влияния стимулирующих доз норсульфазола и сульфадиыетоксина на желудочную секрецию, и поскольку она оказалась более чувствительной к действию исследуемых препаратов при оральной даче, то мы сочли необходимым именно этот тест использовать для выяснения вопроса об участии коры больших полушарий головного мозга и вегетативной (симпати-їєской) нервной системы в реализации стимулирующего действия сульфа-їиламидов на желудочную секрецию.
І.4.' ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНЕСЕННЫЕ НА ЗАЩИТУ: - характеристика показателей секреторной реакции желудка на дачу раз-шчных доз норсульфазола, фталазола, сульфадиметоксина и сульфапирида-жна при даче во внутрь;
моторная реакция желудка на действие различных доз испытуемых СА ірепаратов при даче натощак и после дачи корма;
характеристика эвакуаторной функции желудка на дачу во внутрь раз-:ичных доз испытуемых препаратов;
характеристика всасывательной, моторной функции и тонуса ИКП на дей-твие испытуемых препаратов при даче во внутрь и при непосредственном онтакте их со слизистой оболочкой ИКП;
роль коры больших полушарий головного мозга и вегетативной нервной истемы (симпатической) при различном функциональном состоянии (воз-укдении и угнетении) в реализации стимулирующего действия норсуль-ззола и сульфадиметоксина на желудочную секрецию; аспекты клинического применения исследуемых СА препаратов, а также ззультаты исследований использовать в учебном процессе при изложении /рса "сульфаниламидные препараты", указаз на характер действия их на 'нкции желудка и кишок.
1.5. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Диссертационная работа явля-'ся'исследованием, содержащим ряд новых теоретических обоснований вменения во внутрь исследуемых нами сульфаниламидов, при нарушениях ятельности желудочно-кишечного тракта.
Практическая ценность работы заключается в возможности исполь-вания этих препаратов в клинической практике при некоторых наруше-ях секреторной, моторно-эвакуаторной функций желудка, с учетом вида тологии и механизма действия их на секреторную функцию желудка.
Установленные нами различия в действии препаратов на функции ки-чнкка, дает основание рекомендовать их применение при некоторых рушениях основных функций кишечника, назначая препараты целенаправ-ю, в соответствующих дозах.
- ч -
1.6. АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. Основные положения ді
сертации доложены и обсуждены на научных конференциях ЕрЗВИ, поев?
ценных итогам выполнения научно-исследовательских планов, конферені
ях посвященных знаменательным датам (Ереван, 1967, 1975, 1977,1979,
1980,1987, 1988,1991); XI Всесоюзной конференции по физиологии к пе
логии пищеварения (Львов, 1971); на научной конференции, посвящение
международному Году женщин (Ереван, 1975); конференции ученых кешр
Советской Армении, (Ереван, 1977); У Всесоюзном съезде фармакологої
(Ереван, 1982); I межвузовской научно-практической конференции,(Леь
град, 1989).
Диссертационная работа апробирована на объединенном заседании сотрудников клинических кафедр: терапии, клинической диагностики и фармакологии, эпизоотологии и паразитологии Ереванского зоотехниче ветеринарного института (1993).
-
ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. По теме диссертации опубликовано 23 работ, в которых отражено основное содержание работ
-
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 22 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2.Ц- таблицами, 52 ким граммами. Список использованной литературы включает 4-69 наименовани работ, из них 367 отечественных и 102 иностранных.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, объекта и методов исследований, результатов собственных исследовани обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы
2.1. Характеристика подопытных животных.
Экспериментальные исследования проводились на 102 интактных со баках-самцах, преимущественно аналогах, весом стЛ4 до 20 кг.
При подготовке к опытам собаки подвергались общему клиническом, и лабораторному обследованию и при обнаружении инвазии-дегель:.:интиз. ровались.
За весь период экспериментальных исследований собаки находилис: на одинаковом смешанном пищевом рационе (хлеб+супімясо), который по< лучали раз в день, в одно и тоже время, за 18-20 часов до начала ош тов.
Собаки содержались в отдельных денниках и в течение всего опыт' ного периода находились в удовлетворительном состоянии, сохраняя сві первоначальный вес.
Опыты ставились в комнате, специально отведенной для этой цели
2.2. Схема опытов и использованные методы исследования
Изучение секреторной функции желудка проводилось на собаках с изо-ірованньїм желудочной по И.П.Павлову.Подопытных животных подготавлива-[ к хроническим опытам, пользуясь методикой операций на пищеваритель-ш тракте (Е.Н.Сперанская, 1952).
Опыты ставились утром, натощак, на фоне щелочной или нейтральной іакции слизистой желудка. Возбудителем секреции желудка служил пробій корм, состоящий из: 100 г сухарей 85$ хлеба, 50 мл молока и 200-250 [ водопроводной воды комнатной температуры. Выбор указанного корма )тивируется тем, что все собаки поедали его охотно, и на него выделя-юь достаточное количество желудочного сока, необходимое для исследо-
ІНИЯ.
Опыты показали, что исследуемые нами препараты, заданные во внутрь ітощак, не возбуждают желудочную' секрецию. Поэтому действие их на секторную функцию желудка изучалось в условиях сочетанного их применения кормом.Вначале задавалась собаке через рот соответствующая доза испы-'емого препарата, а затем, через 15-20 минут, проводилось её кормление.
Секреция желудка определялась общепринятыми показателями. После
тановления длительности латентного периода желудочной секреции ( в
нутах), собирался желудочный сок за каждые 15 минут, в течение всего
:ыга, который длился в пределах от 1,5 до 2,5 часов. В каждой порции
дудочного сока определялись: количество, свободная соляная кислота и
іщая кислотность, титруя его п/10 раствором едкого натрия, с одновре-
нным использованием индикатора диметидамидоазобензол и фенолфталеина,
слотность выражалась в титрационных единицах, т.е. в количестве мл
лочи потраченной на нейтрализацию 100 мл желудочного сока (Ф. М.Ор-
в, 1953)
Переваривающая активность белкового фермента-пепсина (мг%) в желу-чноы соке определяли по методу В.Н.Туголукова, (1962).
Моторная функция желудка изучалась на собаках с басовской фистулой, ллонографичееким методом, который является одним из старейших, простых ступных методов записи, с помощью которого выявлены многие закономер-сти моторной деятельности желудочно-кишечного тракта (А.И.Мордовцев, 52; Ю.М.Гальперин, Г.Г.Рогацкий, 1971; В.М.Мостун, 1956;). Следует ыетить, что этот метод вполне приемлем для качественной характеристи-ыоторяой деятельности пищеварительного тракта.Запись моторной деятель сти желудка проводилась на закопченной ленте кимографа, со скоростью ащения барабана 1,5 см в минуту, при помощи резинового баллона, введен го в полость желудка и соединенного с капсулой Марея через водно-воз-
.-6-
душну» передачу. Запись проводилась натощак, после дачи препарата и не дачу корна.
Эвакуаториая функции желудка изучалась на собаках с фистулой п Басову по динамике дефицита, заданиогв внутрь, разбавленного водой молока (100 г молока, 200 мл воды) в желудке. Для этой цели наружны коней резиновой трубки, введенной через пробку басовской фистулы в полость желудка, соединялась с- градуированным цилиндром емкостью 50 мл. Затем собаке задавалась 300 мл смеси молока с водой температуры 37*С, которую она принимала охотно за 1-2 минуты. Принятая жидкость тут же выливалаеь через резиновую трубку в цилиндр, измерялась и ср же вводилась обратив в желудок. Время обратного введения жидкости о мечалоеь и на резиновой трубке, вблизи от пробки фистулы накладывал зажим для предотвращения стекания жидкости из полости желудка обрат в цилиндр. Далее, через каждые 15 минут, в течение одного часа, жид кость выпускалась из желудка в цилиндр, определялся её дефицит за и текшее время и обратно тем же способом вводилась в желудок.
Установив таким образом норму эвакуаторной функции желудка, мы приступили к изучению характера влияния исследуемых препаратов на этот процесс. С этой целью собаке на язык насыпали препарат в испытуемой дозе и через 15-20 минут задавали смесь молока с водой, а за тем же способом определяли динамику изменения эвакуации этой смеси желудка в кишечник и делали соответствующее заключение.
Изучение функций кишечника (всасывание, моторику, тонус) прово дили на собаках с изолированной по И.П.Павлову кишечной петлей в на чальной части тонкой кишки. Длина изолированной кишечной петли (МП в наших опытах варьировала от 30 до 40 см, что обеспечивало ёмкость кишечной петли до 100-120 мл, а кнгда и больше.
В наших бйытах мы сочли целесообразным использовать предложена С.Ш.Саканяном,(1957,1964) метод графической регистрации функций киш ника, который позволяет определить всасывание 15 раствора глюкозы, перфузируемую в ИКП при температуре тела животного, с одновременной графической записи моторики ИКП, определением всасывания и тонуса е в объемных величинах, в различных условиях хронического опыта. Сост яние функций ИКП в каждом опыте определяли четырехкратно, по 10 мин с интервалом в 15-20 минут. Вначале выводили исходный уровень состо яния ИКП в течение 2-3 дней, а затем изучали изменения их состояний под действием заданных препаратов. Десятиминутное испытание состоян функций ИКП мотивировалось тем, что всасывание из кишечной петли ин тенсивно происходит в течение первых 4-5 минут с максимумом 10 мину
і за этот промежуток времени можно легко определить изменения его фуи-:ций. И поскольку всасывательная функция кишечника, обычно, воэвращает-я к исходному уровню через 15-20 минут, то опыты повторялись через :акой же интервал в течение более 3 часов.
Изучение действия препаратов на функции кишечника проводили в івух вариантах: а) при перфузии раствора или суспензии исследуемого пре-іарата в соответствующих'концентрациях в ИКП, т.е. в условиях непосред-твенного контактного действия препаратов на кишечную стенку и б) при ;аче во внутрь стимулирующей желудочную секрецию доз препаратов.
В опытах первого варианта изучение функций ИКП определяли в исход-юм состоянии при перфузии 1% раствора глюкозы, затем через 15-20 ыи-іут двукратно при перфузии раствора или суспензии соответствующего прэ-іарата и в конце опыта перфузировали раствор глюкозы.
При втором варианте функции ИКП определяли в исходном состоянии іерез 15-20 минут после дачи препарата внутрь и повторяли запись через ;аждые 20 минут.
Изучение некоторых сторон механизма действия норсульфазола и суль-іадиметоксина на желудочную секрецию проводилось на собаках с изолиро-іанннм желудочком по И.П.Павлову.
Руководствуясь высказыванием И.П.Павлова,(1951) о том, что "...хи-іические вещества представляют собой тончайшие аналитические методы іизиологии", при помощи которых "делят, изолируют то, чего нельзя раз-;елить никакими инструментами", мы прибегли к помощи различных фарма-;ологических анализаторов: кофеина, бромистого натрия, адреналина и миназина. Опыты характеризуйся следующими методическими особенностя-:и: вначале устанавливалась картина желудочной секреции на действие 'бычного пищевого раздражителя, затем пищевой раздражитель ( пробный :орм) задавали на фоне действия фармакологического анализаторами спус- , я день или два, в зависимости от полученного эффекта, на фоне дей-твил анализатора задавали испытуемый препарат и затем через 15-20 инут проводили кормление животного.
Качественные показатели желудочной секреции изучались выше описаними методами.
Цифровой материал, приводимый в работе статистически обработан етодом М.Л.Беленького, (1963).