Введение к работе
Актуальность исследований. Огромная территория, включающая континенталыгую часть азиатского материка (Иркутская, Читинская и Амурская области, Республики Бурятия, Тыва и Монголия), характеризуется недостаточностью йода в биосфере, которая является природным экологическим фактором и дана человечеству на вечные времена. Основной прігчиной указанного цефицита, который лежит в основе развития эндемического зоба (ЭЗ), является большая удаленность от морей и океанов, обеспечивающих поддержание пула этого микроэлемента его обмен в общепланетарном масштабе (А.В.Попов, 1929; В.Г.Шипачсв, 1933; Г.А.Алябьев, 1961; П.Н.Распутин, 1965; П.А.Маценко, 1965; С.С.Иринчеева, 1966; А.И.Сорокина, И.С.Петров, 1967; В.В.Ковальский, Г.А.Андриянова, 1970; М.М.Дмитриченко, 1970: В.В.Ковальский, 1972; В.В.Ковальский, Р.И.Блохипа, 1972; М.В.Каталымов, В.М.Чурбанов, 1972; ЕІ.А.Уразаев, 1982; М.А.Риш, 1983; Кононский, 1983: Ф.А.Тихомиров, 1984; Я.Т.Калюжный, 1985; В.К.Кашин, 1987; Ю.Г.Покатилов, 1993; АЛ.Авцын и др., 1991;В.А.Чхенкелиидр, 1998; О.В.Попова, 1999 и др.).
Согласно современным представлениям, увеличение размеров щитовидной железы (ЩЖ) в йоддефицитных районах обусловлено снижением уровня гиреоидных гормонов в организме, что через гипоталамус приводит к стимуляции Зиосинтеза тиреотрошюго гормона (ТТГ). Последний, стимулируя все этапы метаболизма йода, приводит на первых стадиях заболевания к компенсаторной ипертрофии железы, а затем к ее гиперплазии, часто с образованием нодозньгх зчагов (С. Вернер, 1963; Т.Берзин, 1964; Р.Р.Рачев, Н.Д.Ещенко, 1975; А.Хенниг, 1976; Б.В.Алешин, В.И.Губений, 1983; Я.Х.Туракулов, 1986; Е.А.Холодова, ЛВ.Козюк, 1989; Д.Тепперман, Х.Тепперман, 1989; И.П.Кондра\:ин, 1989; З.И.Георгиевский, 1990; R.Eckholm, 1990; АЛ.Авцын и др., 1991; И.И.Дедов и др., 1992; Basic and clinical...,1994; B.Gustavsson et al., 1994; A.Allqeier et al., 1994; Dressley et al., 1995; M.Arai et al.,
1995; А.Б.Андрусенко, 1998; Н.З.Хазипов, А.Н.Аскарова, 1999; Л.И.Дроздова, О.Г.Климов, 2000 и др.).
Говоря о дефиците йода в данной биохимической провинции, на наш взгляд, нужно иметь в виду, что данный термин отражает лишь большую или меньшую степень вероятности заболевания ЭЗ у людей и животных, которая реализуется при сочетании действия многих неблагоприятных факторов вторичной природы. В этом контексте все живые организмы, зависимые от поступления йода из окружающей среды, можно разделить иа две популяции: резистентные к дефициту йода и чувствительные к его недостатку. Такая классификация (по аналогии отношения животных к стрессу) переносит центр тяжести исследований этиопатогенеза ЭЗ на макроорганизм и особенности его функционирования в условиях определенного дефицита йода (С. Вернер, 1963; ИЛШесын, 1968; Уголев, 1977; Б.Д.Кальницкий, 1979; А.С.Авакян, 1981; ГО.И.Раецкая, 1983; А.А.Ковальчук, Г.А.Черемиссинов, 1984; А.А.Оножеев, 1984: Н.П.Алексеев и др., 1985; С.П.Седов и др., 1989; С.П.Седов и др., 1989а; Л.Г.Замарин и др., 1989; А.П.Кузьменко, Ю.П.Шорин, 1991; А.А.Алисв, 1993; Basic and clinical..., 1994; Б.Б.Буинов, 1994; A.Weetman, 1994; R.Davies et al., 1995; W.Seffner, 1995; R.Lakshmy et al., 1995; K.Erreqraqui et al., 1996: L.De Groot, H.Niepomuszcze, 1996; E.Kaptein, 1996 и др).
В целом, не подвергая радикальной ревизии концепцию "без дефицита йода эндемический зоб не бывает", исходя из общетеоретических представлений, ЭЗ можно рассматривать и как поломку молекулярных механизмов, участвующих в специфической утилизации неорганического йода, которые не могут обеспечить эутиреондный статус даже при "статистически достаточном" уровне аниона в природных средах.
Чрезвычайно важно отметить, что, по мнению крупнейших американских специалистов в области патологии ЩЖ (P.Larsen, W.Inglar, 1992), дефицит йода даже при легкой степени его выраженности может служить триггерным механизмом многих болезней этого гормонального органа, а через него приводит к нарушению функционирования всей эндокринной системы. Иными словами, эндемия как внешний фактор, подобно лакмусовой бумажке, выявляет
дискоординацшо внугренних механизмов, надежность которых в отношении утилизации следовых количеств йода была сформирована еще в период выхода живых существ из моря насушу (Д.Тепперман, Х.Тештерман, 1989).
Косвенным подтверждением высказанного выше предположения является хорошо известный в ветеринарной практике случаи, когда в эндемических по йоду регионах даже в пределах одного производственного помещения наряду с тяжелыми формами ЭЗ могут находиться клинически здоровые животные с лабораторно подтвержденным нормальным тиреоидным статусом. Исходя только из привычной схемы "дефицит йода - гормональный сдвиг - гипертрофия -гиперплазия ЩЖ", нельзя объяснить вовлеченность в патологический процесс таких сопутствующих факторов, как вид животного, пол, характер кормления, влияние микро- и макроэлементов, экологические нагрузки (природные и антропогенные), генетические и иммунологические факторы.
Такой подход к проблеме наиболее отчетливо отражен в определении ЭЗ, данном В.В.Талаїгговьш в 1989 году, которое можно считать наиболее точной, хотя и пространной дефиницией этого заболевания: "Эндемический зоб -это гипотиреоз, часто латентный, аугокомпенсированный, вызванный, как правило, дефицитом йода, усиленный другими химического и генетического характера повреждениями тиреосинтеза, и компенсаторная гиперплазия щитовидной железы, провоцируемая рядом экологических и эндогенных факторов, увеличивающих потребность организма в тиреоидных гормонах, претерпевающая в зависимости от характера, силы, постоянства и длительности действия струмогенов, преходящую, прогрессирующую, стабильную и осложненную фазы развития с образованием перенхиматозного микро- и макрофолликулярного, кистозного, узлового зоба с компрессионным, рефлекторным и другими синдромами".
В этом определении, а также в работах многих других исследователей подчеркивается важность изучения этой геохимической патологии с точки зрения исследования биосинтеза тиреоидных гормонов, их биологических эффектов,
наиболее важным из которых является анализ биоэнергетических механизмов, лежащих в основе функциональных и системных изменений организма.
В связи с этим большую актуальность ігредставляют исследования у
ц-ингутш.ту г ^1 тяк-иу биоэнергетических ПРОЦЄССОВ, КЭК ГЛИКОЛИЗ И ДЫХаНИе,
отражением которых является содержание их метаболитов, а из них наибольшую информационігую ценноегьпредставляютлимонная, молочная и янтарная кислоты.
Неизученной остается проблема возможности позитивного влияния на биоэнергетику животных с целью стимуляции биосинтеза тиреоидных гормонов и получения терапевтического эффекта.
До сих пор остается практически не исследованным при ЭЗ такой раздел патологии, как процессы, происходящие в сычуге у телят, в первый наиболее критический месяц жизни. В частности, это касается таких важных процессов, как секреция желудочного сока и моторика, тесно связанные с биоэлектрической активностью сычуга.
Весьма своевременным являются также разработки некоторых экспериментальных моделей (моделирование гипофункции щитовидной железы, оценка потенциального дефицита йода, анализ эффективности действия органических соединений йода нового поколения), которые позволяют углубить наши знания о ключевых звеньях патогенетических механизмах этого заболевания.
В связи с вышеизложенным, мы поставили перед собой цель исследования - изучить эпизоотологические и региональные клинические признаки ЭЗ крупного рогатого скота, а также исследовать некоторые патогенетические механизмы, лежащие в основе этой патологии, для фармакологической коррекции тиреоидного статуса.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Проанализировать эпизоотологические и клинические особенности течения
эндемического зоба у крупного рогатого скота в Иркутской области.
2. Определить содержание гормонов щитовидной железы при эндемическом
зобе крупного рогатого скота и экспериментальных животных.
-
Разработать методику определения обеспеченности йодом у экспериментальных животных по показателям энергетического метаболизма митохондрий печени.
-
Изучить состояние эндогенной интоксикации по уровню содержания молекул средней массы (МСМ).
-
Оценить состояние энергетического метаболизма по содержанию субстратов аэробного и анаэробного обмена у животных.
-
Оценить секреторную и моторную функцию сычуга у телят при эндемическом зобе.
-
Разработать в экспериментальных условиях коррекцию функций ЩЖ при помощи йодсодержагдего препарата с четвертичным атомом азота-йодид 3 (2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты ( МДИ).
-
Дать оценку влияния МДИ на энергетический метаболизм, тиреоидный и морфофункциональный статус лабораторных животных.
-
Осуществить коррекцию течения эндемического зоба с помощью влияния на энергетическийстатус животного введением фумаровой кислоты.
Научная новизна. В работе была показана высокая заболеваемость эндемическим зобом у телят, которая в ряде хозяйств Иркутской области принимает форму вспышек с высокой степенью летальности (до 60%); у взрослых животных эндемический зоб, как правило, протекает в латентной форме, которая проявляется снижением продуктивности и плодовитости. Развитию эндемического зоба в Иркутской области потенцируют такие факты, как повышение содержания кальция и стронция, дефицит селена в почвах, природные (климато-географические) и антропогенные (тяжелые металлы, нитраты и нитриты, органические антитиреоидные соединения) факторы.
Впервые в ветеринарной медицине разработан способ выявления дефицита йода у клинически здоровых и экспериментальных животных путем определсігая функционального состояния митохондрий печени.
Установлено, что при эндемическом зобе у крупного рогатого скота наблюдаются изменения в содержании метаболитов энергетического обмена,
которые свидетельствуют о торможении аэробного метаболизма с компенсаторной стимуляцией анаэробного обмена. Сдвиг метаболизма в сторону гипоксических условий приводит к активации протеолитических процессов, что сопровождается пппмітірцием содержания молекул средней массы, а значит - к повышению уровня эндогенной интоксикации.
Показано, что введение коровам фумаровой кислоты (50 мг/кг) в течение 10 дней при неизменном поступлении йода приводит к повышению функционального статуса щитовидной железы.
Впервые установлено, что между функциональным статусом щитовидной железы, состоянием энергетического метаболизма и могорно-секреторпой функцией сычуга у телят при эндемическом зобе имеется тесная взаимосвязь.
Введение экспериментальным животным (крысам) с пониженной функцией щитовидной железы йодид-3-(2,2,2-гримстилгидразиний) пропионовой кислоты (МДИ) приводит к повышению уровня метаболизма секреторных клеток щитовидной железы, оцениваемое по активности сукщшатдегидрогеназы (СДГ). Анализ полученных результатов позволяет рекомендовать указанный препарат для клинического применения, поскольку он является структурным аналогом многих биологически активных соединений (карнитин, холин, "витал-1").
Теоретическая значимость и практическая ценность работы. Полученные материалы существенно расширяют наши представления о значении эндогенных физиологических и метаболических процессах в развитии эндемического зоба, который традиционно связывают только с дефицитом йода в окружающей среде. Выявленные в работе новые звенья патогенетических механизмов эндемического зоба нацеливают научных работников и практических ветеринарных врачей к разработке способов воздействия на эти механизмы с целью получения клинически значимого результата. О реальной возможности получения такого результата говорят данные по активации функций щитовидной железы у ггаготиреоидных экспериментальных животных при применении йодсодержащего препарата МДИ и использовании фумаровой кислоты у коров при гипотиреозе.
Положения, выносимые на зашиту. 1. Эндемический зоб у крупного рогатого скота в Иркутской области имеет эпизоотологические и клинические особенности.
-
Латентную форму дефицита йода можно выявить по реакции изолированных митохондрий печени у экспериментальных животных.
-
Эндемический зоб характеризуется нарушением аэробного метаболизма, который сопровождается повышением уровня эндогенной интоксикации
-
Эндемический зоб характеризуется нарушением секреции, моторной функции сычуга телят и патоморфологическими изменениями в щитовидной железе.
-
Введение йол-гранспортного препарата (МДИ) вызывает нормализацию функции щитовидной железы и печени у лабораторных животных.
-
Применение фумаровой кислоты оказывает стимулирующий эффект на функцию щитовидной железы у коров.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на: -научных конференциях Иркутской ГСХА (Иркутск, 1989-2000 г.г.);
-Всероссийской научно-практической конференции "Экологозависимые заболевания (биохимия,фармакология,клнника)"(Чита, 1997);
-Международной конференции морфологов (Улан-Удэ, 1998); -Международной конференции посвященной 125-летию Казанской иет.академии (Казань, 1998);
-Международной конференции (Благовещенск, 1999). -Материалы работы доложены на НТС главного управления с/х Иркутской области (от 28.02.2000, протокол № 5).
-Получена заявка на изобретение №2000125446 от 13.10.2000 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 работ в материалах Международных, Всероссийских и региональных конференций, сборниках научных трудов Иркутской ГСХА, Бурятской ГСХА, Казанской ветеринарной академии
(Казань), в журнале "Ветеринария" (Москва), информационом листке Иркутского ЦНТИ, по теме диссертации опубликована монография (Иркутск).
Структура и обьем диссертации. Диссертация изложена на 301 странице и включает введение, обзор литературы, материаты и методы исследовании, результаты исследования, обсуждение, заключение, выводы, практические предложения, Оиолиографию и-приложение. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 35 рисунками; список литературы включаег 630 источников, га f шх 220 - иностранных автора.