Содержание к диссертации
Введение
Глава 1: Обзор литературы .11
1.1 Небактериальный остеомиелит: определение, эпидемиология, патогенез 11
1.2 Клиническая картина небактериального остеомиелита .14
1.3 Дифференциальная диагностика небактериального остеомиелита .18
1.4 Наследственные и частные формы небактериального остеомиелита .25
1.5 Осложнения небактериального остеомиелита .30
1.6 Терапия небактериального остеомиелита 31
1.7 Острый гематогенный остеомиелит .37
1.8 Туберкулезный остеит .41
Глава 2: Материалы и методы исследования
2.1 Дизайн исследования 44
2.2 Методы исследования . 45
2.3 Методы статистической обработки данных .47
Глава 3: Результаты исследования
3.1 Общая клинико-лучевая характеристика пациентов с небактериальным остеомиелитом .49
3.2 Дифференциальная диагностика небактериального остеомиелита с туберкулезным остеомиелитом
3.3 Дифференциальная диагностика небактериального остеомиелита с острым гематогенным остеомиелитом 78
3.4 Диагностический алгоритм и классификация небактериального остеомиелита у детей 86
3.5 Оценка эффективности различных схем терапии небактериального остеомиелита 86 Клинические примеры .97
Глава 4: Обсуждение .105
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список используемых сокращений 114
Список литературы
- Клиническая картина небактериального остеомиелита
- Методы исследования .
- Дифференциальная диагностика небактериального остеомиелита с острым гематогенным остеомиелитом
- Оценка эффективности различных схем терапии небактериального остеомиелита 86 Клинические примеры
Клиническая картина небактериального остеомиелита
Основной симптом заболевания – боль разной степени выраженности, от постоянной неинтенсивной до выраженной, иногда острой, «стреляющей». Боль, как правило, усиливается в ночное время, часто сочетается с отеком и повышением местной температуры в пораженном отделе скелета. Метаэпифизарные поражения трубчатых костей могут протекать с клиникой артрита и нарушением функции сустава. При вертебральных поражениях, в зависимости от пораженного отдела, боль провоцируется двигательной активностью, глубоким вдохом, поворотами головы и туловища и связана с нарушениями опорности пораженного позвонка (-ов), нередко протекающими по типу “патологических переломов”. Вертебральная форма небактериального остеомиелита является одной из самых тяжелых форм вследствие многоуровнего поражения и способствует раннему развитию инвалидизирующих осложнений, таких как компрессия спинного мозга или развитие острого сколиоза в результате патологического перелома позвоночника [42, 43, 52, 53].
Поражения поясничных позвонков и костей таза могут напоминать картину сакроилеита. Общая реакция, прежде всего симптомы интоксикации, при НБО выражены весьма умеренно, а температурная реакция, чаще субфебрильная, отмечается лишь у 1/3 пациентов [68].
Изменения в клиническом анализе крови у больных НБО варьируют от практически нормального до выраженной лабораторной воспалительной активности в виде анемии, лейкоцитоза, тромбоцитоза, ускорения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и повышения С-реактивного белка (СРБ). Кроме того, поскольку НБО является диагнозом исключения, минимальные воспалительные изменения в клиническом анализе крови позволяют дифференцировать от инфекционных остеомиелитов и других причин [96]. Диагностика НБО Лучевая визуализация имеет наибольшее значение в диагностике НБО. Для диагностики небактериального остеомиелита применяются все лучевые методы исследования: стандартная рентгенография, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, остеосцинтиграфия, МРТ в режиме «все тело» [97]. При выполнении стандартной рентгенографии выявляются очаги деструктивного поражения.
МРТ - неинвазивный метод исследования опорно-двигательного аппарата. При данном исследовании выявляются очаги измененного МР - сигнала [101, 124], обычно описываемые как «отек костного мозга в сочетании с деструктивными изменениями» [120, 127].
При анализе КТ обращают внимание на наличие участков измененной костной плотности (разрежения, деструкции), зону остеосклероза по периферии очага, гиперпластическую реакцию надкостницы, сужение костномозгового канала [97].
Для выявления участков повышенного костного метаболизма выполняют радиоизотопное сканирование (РИС) скелета – остеосцинтиграфию [28]. Наиболее информативным в настоящее время считается магнитно-резонансная томография в режиме «всё тело» («total body» или «whole body» MRI). МРТ в режиме «все тело» имеет высокую чувствительность и успешно используется как для диагностики (выявление мультифокальности поражения), так и для оценки эффективности терапии [100, 67]. Иммунологические исследования:
Специфических маркеров нарушения аутоиммунитета при НБО не существует, однако возможно повышение уровня антинуклеарного фактора (АНФ), особенно при наличии сопутствующего ревматического заболевания, а также позитивность по HLA B27 антигену у детей с сопутствующим энтезит-ассоциированным артритом, псориатическим артритом и воспалительным заболеванием кишечника. Уровни иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), компонентов комплемента (С3, С4), как правило в пределах нормы, либо повышены, ревматоидный фактор -отрицательный, возможно повышение уровня фактора некроза опухолей - (ФНО -) в крови.
Доказательство (верификация) НБО
Основным доказательством наличия у пациента НБО является доказательство воспалительного характера изменений в костной ткани при подтверждении отсутствия локального инфекционного процесса путем бактериологического исследования крови и содержимого из очага деструкции [63]. Именно поэтому проведение биопсии костной ткани является необходимым и должно быть выполнено всем пациентам с целью исключения, как онкологического заболевания, так и инфекционного, чаще специфического поражения (туберкулез, грибковая инфекция), имитирующих клиническую картину НБО. При планировании костной биопсии у детей предпочтение должно отдаваться малоинвазивным методикам (трепанбиопсии). В морфологической картине чаще определяется дезорганизация костных балок (уменьшение их количества), инфильтрация костной ткани лимфоцитами, иногда в сочетании с полиморфно-ядерными нейтрофилами, гистиоцитами, плазмоцитами. В поздних стадиях отмечается замещение разрушенных костных балок соединительной тканью с формированием участков костного фиброза. Иммуногистохимически показано преобладание CD3(+), CD45RO(+) Т-клеток, CD20(+) B – клеток и CD68(+) макрофагов [50]. Алгоритмы диагностики
Группой авторов предложены критерии и алгоритмы, среди которых оптимальный, на наш взгляд, сформулирован A. Jansson и соавт. [54] Определены следующие критерии и решающее правило для постановки диагноза НБО (таблица 1).
Методы исследования .
Ретроспективно-проспективное мультицентровое исследование проведено за период с 2009 по 2016 гг. на базе педиатрического отделения №3, хирургических отделений №2 и №3 ФГБОУ ВО СПБГПМУ, клиники детской хирургии и ортопедии ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации» и отделения старшего возраста КОГБУЗ «Кировская детская областная клиническая больница» с набором пациентов в соответствии с критериями включения/исключения.
Критерии включения в исследование: возраст пациентов до 18 лет наличие очагового характера костной деструкции наличие данных о бактериологическом и морфологическом исследовании материала из очага костной деструкции; в группу специфических инфекционных поражений включались только больные с бактериологическим подтверждением диагноза, полученным в результате любых микробиологических исследований - бактериоскопии, культурального (посев) или молекулярно-генетического исследований (полимеразная цепная реакция). Критерии исключения из исследования: невоспалительный характер костной деструкции, подтвержденный морфологическими данными; поражения костей при метаболических системных заболеваниях скелета; поражения костей любой этиологии при костных опухолях или системном опухолевом поражении; на этапах исследования из анализа исключены также пациенты без бактериологического доказательства диагноза с типичным для туберкулеза грануляционно-некротическим поражением с казеозным некрозом, соответствующие установленному, но не доказанному туберкулезу” (Рекомендации ВОЗ, 2011).
Всего в окончательный анализ включены данные о 171 пациенте в возрасте от 8 месяцев до 18 лет, включая 91 больного с небактериальным остеомиелитом, 33 - с туберкулезным остеитом (ТБО) и 47 - с острым гематогенным остеомиелитом (ОГО). 1. Клинико-анамнестические. Анализируемыми признаками явились пол, возраст дебюта заболевания, длительность диагностики, количество и локализацию очагов воспаления, наличие температурной реакции. Отдельно изучали наличие в семейном анамнезе, а также у пробанда ревматического (ревматоидный артрит, спондилоартрит, псориатический артрит, системные васкулиты, ювенильный артрит) или иммунопатологического заболевания (увеит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника). 2. Лабораторные методы исследования. В клиническом анализе крови оценивали острофазовые воспалительные изменения: абсолютное число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ); в биохимическом анализе крови - уровень С - реактивного белка. 3. Клинические методы исследования. Клиническую активность небактериального остеомиелита оценивали до начала и на фоне проводимой терапии на основании 100-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), где 0 соответствует отсутствию активности заболевания, а 100 – очень тяжелому состоянию пациента. Оценка проводилась раздельно пациентом /родителем ребенка и врачом. 4. Инструментальные методы исследования. Рентгенография пораженного отдела скелета проведена в 100% случаев. При отсутствии информативной рентгенограммы, либо при подозрении на многофокусное поражение проводили КТ, МРТ (в том числе в режиме «все тело»), остеосцинтиграфию. При исследовании оценивали наличие/отсутствие следующих признаков: отек костного мозга, остеосклероз, периостальная реакция, деструктивные очаги; при остеосцинтиграфии - гиперфиксацию РФП в области патологического очага (в процентах от фона). Верификацию инфекционных остеомиелитов осуществляли по данным морфологических и микробиологических исследований ткани из очага костного воспаления, забор материала проводили в ходе закрытой костной биопсии или лечебно-диагностической операции. Общая схема исследования представлена на рисунке 2.
Группа пациентов с небактериальным остеомиелитом разделена на 2 подгруппы в зависимости от вовлечения осевого скелета в патологический процесс: вертебральная форма НБО и невертебральная.
После получения основных результатов исследования, проведен сравнительный анализ клинико-лучевых и лабораторных изменений небактериального и инфекционных (туберкулезного и острого гематогенного) остеомиелитов с последующим выполнением анализа сенситивности и специфичности наиболее значимых признаков, получены диагностические критерии, позволяющие дифференцировать НБО от инфекционных остеомиелитов, а также разработано диагностическое правило, позволяющее с высокой долей вероятности диагностировать небактериальный остеомиелит.
Дифференциальная диагностика небактериального остеомиелита с острым гематогенным остеомиелитом
Способ дифференциальной диагностики остеомиелита у детей основан на использовании клинических, лабораторных и лучевых диагностических критериев. При отрицательном результате бактериологического исследования биоптата из зоны костного поражения или при сочетании не менее двух из четырех предложенных признаков: моносегментарного поражения позвоночника, числа костных очагов поражения в скелете более 1,0, абсолютного количества палочкоядерных нейтрофилов периферической крови 120,0 в 1 мкл и относительного числа лимфоцитов периферической крови 52,0 % диагностируют небактериальный остеомиелит, а при моноочаговом поражении в сочетании с абсолютным количеством палочкоядерных нейтрофилов периферической крови 120,0 в 1 мкл и относительного числа лимфоцитов периферической крови 52,0 % диагностируют туберкулезный остеомиелит. Особенностью туберкулезного воспаления следует считать формирование эпителиоидной гранулемы, состоящей из лимфоцитов, в связи с этим для туберкулезного воспаления является типичным лифоцитоз и отсутствие нейтрофилеза. В связи с этим, диагностические критерии, содержащие данные о числе нейтрофилов и лимфоцитов позволяют дифференцировать туберкулезный и небактериальный остеомиелит в совокупности с другими признаками.
Данный способ диагностики апробирован на 124 пациентах, из них 91 установлен диагноз небактериального остеомиелита, 33 –туберкулезный остеит. Эффективность применения способа диагностики продемонстрированы в клинических примерах. Пример 1. Девочка 2010 г.р. Дебют заболевания в возрасте 4 года и 3 месяца. В дебюте лихорадка, боли в области правого коленного сустава, припухлость, нарушение походки. При рентгенологическом исследовании выявлен очаг деструкции в дистальном эпифизе правого бедра, получала антибактериальную терапию без эффекта. Выполнено оперативное лечение дренирование патологического очага. Гистологически признаки туберкулезного воспаления, в посевах из очага на неспецифическую флору - роста возбудителя нет. Посев и ПЦР на микобактерию туберкулеза из очага деструкции по месту жительства не проводили. Диагностирован костно-суставной туберкулез, начата противотуберкулезная терапия. На фоне проводимой противотуберкулезной терапии произошло два обострения заболевания с вовлечением в патологический процесс проксимального эпифиза большеберцовой кости слева, кубовидной кости справа, ладьевидной кости слева и правой локтевой кости. На рентгенограммах и компьютерных томограммах очаги деструкции. Девочка была позже госпитализирована в СПбГПМУ. В анализе крови гемоглобин 119 г/л, тромбоциты 226,0 109/л, лейкоциты 5,2 109/л (палочкоядерные нейтрофилы 1% или 52 в 1 мкл, сегментоядерные 48%, лимфоциты 46%, моноциты -5%, СОЭ 19 мм/ч.).
Таким образом, у пациентки на основании данных гистологического исследования кости исходно был диагностирован костно-суставной туберкулез. Бактериологическое исследование биопатата на наличие возбудителя туберкулеза выполнено не было. У девочки имело место отсутствие эффекта от противотуберкулезной терапии. В связи с невозможностью применения большого критерия (не было выполнено бактериологическое исследование), применялись малые диагностические критерии. На основании данных обследования у девочки имело место наличие 3 малых критериев: - число клинических очагов 1,0 (5 у пациентки) - количество палочкоядерных нейтрофилов периферической крови 120,0 в 1 мкл (52,0 у пациентки) - число лимфоцитов периферической крови 52% (46,0% у пациентки) Диагноз костно-суставного туберкулеза был пересмотрен, диагностирован небактериальный остеомиелит.
Пример 2. Девочка 2014 г.р. Дебют заболевания в возрасте 1 года 3 месяцев. В дебюте заболевания боль, отек в области правого коленного сустава, изменение походки. При рентгенологическом исследовании деструктивный очаг в области проксимального метаэпифиза правой большеберцовой кости.
В анализе крови: гемоглобин 110 г/л, тромбоциты 308,0 109/л, лейкоциты 7,1 109/л (палочкоядерные нейтрофилы 4% или 284,0 в 1 мкл, сегментоядерные 19%, лимфоциты 71%, моноциты -5%, СОЭ 23 мм/ч. Выполнено оперативное лечение – некрэктомия проксимального метаэпифиза правой большеберцовой кости с пластикой послеоперационного дефекта аллотрансплантантами. При гистологическом исследовании признаки туберкулезного воспаления, продуктивно- некротическая форма. При люминесцентной микроскопии микобактерии туберкулеза не выявлены, при посеве на неспецифическую флору роста микрофлоры нет. Взят посев на микобактерии туберкулеза, результат в работе. На основании жалоб, данных гистологического исследования был заподозрен костно-суставной туберкулез. На этапе ожидания результатов микробиологического исследования применялись малые диагностические критерии. На основании данных обследования у ребенка имело место: - число клинических очагов - 1,0 - количество палочкоядерных нейтрофилов периферической крови 120,0 в 1 мкл - число лимфоцитов периферической крови 52% (71% у пациентки) Таким образом, у пациентки отсутствовали большие диагностические критерии, позволяющие выставить диагноз небактериального остеомиелита. На основании наличия 3 малых диагностических критериев выставлен диагноз: Туберкулезный остит правой большеберцовой кости. На фоне проводимой противотуберкулезной терапии положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома, нормализации клинического анализа крови. Через 3 месяца от начала терапии диагноз костно-суставного туберкулеза подтвержден микробиологически.
Оценка эффективности различных схем терапии небактериального остеомиелита 86 Клинические примеры
Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит. Ребенку назначена базисная противовоспалительная терапия: Метотрексат 15 мг/м2/неделю, индометацин 25.0 мг/сутки, терапия препаратом костного метаболизма Памидронат 10 мг внутривенно №3, ежеквартально, препараты кальция, витамин Д. На фоне лечения отмечается купирование лихорадки, болевого синдрома. Ребенок продолжает наблюдаться в СПБГПМУ. Данный клинический случай наглядно показывает позднюю диагностику заболевания, необоснованное назначение антибактериальной и противотуберкулезной терапии, отсутствие адекватной патогенетической терапии, развитие осложнений заболевания, требующих неоднократного оперативного лечения заболевания.
Клинический пример №2 Больная Г., 2004 г.р. Считает себя больной с января 2012г, когда впервые появились жалобы на боли в правом тазобедренном суставе, отечность нижней трети левой голени. На рентгенографии и КТ в дистальном метаэпифизе левой большеберцовой кости выявлен очаг деструкции с неровными контурами, отмечается тонкий ободок склероза, кортикальный слой нечеткий . Рентгенография тазобедренных суставов без патологии. Госпитализирована в ДГБ №5. При обследовании СОЭ 18 мм/ч, проба Манту 10 мм, ДСТ 10 мм. При МСКТ выявлена реакция со стороны внутригрудных лимфатических узлов и подозрения на очаговые изменения в лёгочной ткани. За время нахождения в стационаре периодические жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника. Заподозрен хронический остеомиелит левой большеберцовой кости. Обследование в НИИФ, г. Санкт-Петербург в марте – апреле 2012 года. На МСКТ – КТ признаков увеличения или обызвествления лимфатических узлов не получено высота тела Th12 снижена, определяется округлой формы деструкция до 9.6 мм в диаметре, с выраженной зоной склероза вокруг, окружающие мягкие ткани не изменены. На рентгенографии правой бедренной кости нечеткость и склерозировние в зоне роста. В левом тазобедренном суставе зона склероза. С целью исключения туберкулезного процесса выполнена трепанбиопсия дистального метафиза левой бедренной кости. Гистологически данных за специфический процесс не выявлено, морфологическая картина хронического остеомиелита (в межкостных ячейках фиброзированный костный мозг с очаговой слабо выраженной лимфо плазмоцитарной инфильтрацией). Остеосцинтиграфия: незначительная гиперфиксация РФП в области голеностопного сустава и костей предплюсны левой стопы, гиперфиксация в области тазобедренного и коленного суставов, в области бедренной кости и костях голени, незначительная гиперфиксация препарата в области 11-12 грудных позвонков. Выставлен диагноз: Хронический мультифокальный остеомиелит. Лечение не назначалось. Впервые направлена на обследование, определение тактики ведения в педиатрическое отделение СПбГПМУ в 2014 году. На МРТ – признаки мультифокального остеомиелита таранной, пяточной, большеберцовой костей, признаки перелома Th12. Учитывая отсутствие жалоб, воспалительных изменений в клиническом анализе крови, отсутствие отрицательной динамики по МРТ от назначения терапии решено воздержаться. Повторная госпитализация в педиатрическое отделение №3 СПБГПМУ в ноябре 2015 года для оценки динамики по МРТ. Жалоб при госпитализации не предъявляет. Соматический статус без особенностей. В клиническом анализе крови – гемоглобин 134 г/л, эритроциты 4.82 1012/л, тромбоциты 167 109/л, СОЭ 2 мм/ч, СРБ 1 мг/мл. На МРТ левого голеностопного сустава – МР - признаки изменений МР - сигнала по диффузно-очаговому типу от костей голеностопного сустава, синовит, теносиновит длинного сгибателя пальцев стопы. При сопоставлении с МРТ от 24.11.2014 года без значимой динамики. В связи с отсутствием жалоб, признаков активного воспалительного процесса решено о динамическом наблюдении. В апреле 2016 года экстренная госпитализация в педиатрическое отделение СПБГПМУ, при поступлении предъявляет жалобы на увеличение объема дистального метаэпифиза правой ключицы, изменение осанки установочного характера, вынужденная поза тела в течение дня и при нагрузке. Утреннюю скованность, боли в суставах отрицает. Объективно: Состояние средней степени тяжести, обусловлено болевым синдромом. Телосложение правильное, нормостенической конституции. Рост 164 см, вес 44 кг. Кожные покровы чистые, физиологической окраски. Видимые слизистые бледно- розовые, чистые, высыпаний нет. Периферические лимфатические узлы до 10 мм, подвижные, безболезненные, не спаянные с кожей. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 18 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, патологических шумов нет, ЧСС 92 в минуту. АД 100/60 мм рт ст. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень, селезенка не увеличены. Местный статус: увеличение объема дистального метаэпифиза правой ключицы, без локальной температурной реакции, кожные покровы над суставом не изменены, перкуссия сустава безболезненна. Движения в суставах в полном объеме.