Тикозные гиперкинезы: клиническая, лабораторно - нейровизуальная гетерогенность МУНАСИПОВА Сабина Эльдаровна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 8

1.1. Представления об этиологии и патогенезе тикозных гиперкинезов на основании современных методов диагностики 8

1.2. Феноменология и терапия тикозных гиперкинезов 15

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 25

2.1. Общая характеристика обследованных больных 25

2.2. Методы исследования 25

2.2.1. Клинико-анамнестический метод 25

2.2.2. Клинико-лабораторные методы 27

2.2.3. Метод нейровизуализации 33

2.2.4. Методы статистического анализа 36

ГЛАВА 3. Результаты клинико-анамнестического исследования пациентов с тиками 37

ГЛАВА 4. Результаты клинико-морфометрического исследования пациентов стиками 57

ГЛАВА 5. К вопросу о PANS 70

Обсуждение полученных результатов 91

Выводы 101

Практические рекомендации 103

Перечень условных сокращений 104

Список литературы

• Феноменология и терапия тикозных гиперкинезов
• Клинико-анамнестический метод
• Методы статистического анализа
• Практические рекомендации

Введение к работе

Актуальность проблемы. Тик - это внезапное, отрывистое, стереотипное, напоминающее произвольное, сокращение различных мышц. Тикозные гиперкинезы являются самым распространенным неврологическим заболеванием детского возраста и достигают 20% (Зыков В.П., 2003, Богданов Э.И. и соавт., 2002, Левин О.С. и соавт., 2011).

"Болезнь множественных тиков" впервые описана Жиль де ля Туреттом в 1885 году. По современной классификации синдром Туретта (СТ) - это хронические множественные моторные и вокальные тики, сопровождающиеся психическими изменениями, такими как синдром навязчивых состояний (обсессивно-компульсивный синдром) и синдром нарушения внимания и гиперактивности (Левин О.С. и соавт., 2011, Martino D et al, 2013).

Накапливаются многочисленные научные сведения и клинические наблюдения о связи стрептококковой инфекции и СТ (так называемая концепция PANDAS - педиатрические нейропсихические расстройства, ассоциированные с гемолитическим стрептококком группы А) (Анисимова Т.И. и др., 2005, Sanchez-Carpintero R. et al., 2009). Еще один термин был предложен совсем недавно -«PANS - pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome» - «педиатрический остро возникший нейропсихический синдром» (Swedo S.E., 2012). Данный термин объединяет все аутоиммунные гиперкинетические и поведенческие расстройства детского и подросткового возраста вне зависимости от этиологии. Не исключено, что каждый из данных синдромов имеет специфические лабораторные маркеры.

С появлением новых диагностических возможностей находят подтверждения сведения о морфофункциональных изменениях структур головного мозга у пациентов с тиками. По данным одних авторов, при синдроме Туретта не встречается физиологическая асимметрия базальных ганглий (Makki M.I. et al, 2009, K.R. Muller-Vahl et al, 2009). В другом исследовании описаны уменьшение объемов хвостатого ядра, скорлупы и бледного шара в левом полушарии головного мозга у пациентов с СТ (В. Peterson et al., 1993). Сведения

об изменении размеров таламуса также противоречивы (Lee J.S. et al., 2006, Makki M.I. et al., 2008). Все чаще стали публиковаться статьи о морфометрических изменениях мозолистого тела и поясной извилины у пациентов с СТ в ассоциации с синдромом гиперактивности с дефицитом внимания (СДВГ) и обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) (Baumgardner T.L. et al., 1996, Worbe Y. et al., 2010). Полученные сведения носят неоднозначный характер, не анализируется зависимость морфофункциональных изменений от клинических проявлений.

Таким образом, тикозные гиперкинезы представляют собой, неоднородную
по причине, механизму развития и фенотипу группу синдромов. Высокая
распространённость, ассоциация непроизвольных движений с

психоповеденческими расстройствами, этиологическая и клиническая гетерогенность определяют потребность дальнейшего многопрофильного анализа тикозных гиперкинезов, синдрома Жиль де ла Туретта и PANS. Выявленное патогенетическое разнообразие требует новых дифференцированных подходов к терапии.

В связи с этим представляет интерес определение лабораторных и нейровизуальных особенностей пациентов с различными по феноменологии и степени выраженности тикозными гиперкинезами.

Цель исследования: На основании изучения клинических проявлений, лабораторных и нейровизуальных особенностей разработать алгоритм диагностики и дифференцированного подхода к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами.

Задачи исследования:

1. Установить коморбидность психоневрологических расстройств у
пациентов с тиками.

2. Сопоставить МРТ-морфометрические изменения с фенотипическими
особенностями пациентов с тикозными гиперкинезами.

3. Определить значимые лабораторные маркеры у пациентов с тикозными
гиперкинезами в зависимости от клинико-анамнестических особенностей.

1. Установить комплексные клинические и лабораторно-нейровизуальные критерии диагностики PANS-синдрома.

2. Разработать алгоритм диагностики и ведения пациентов с тикозными гиперкинезами.

Научная новизна полученных результатов. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная клиническая оценка тикозных гиперкинезов и сопутствующих им психоневрологических расстройств с анализом значимых лабораторных показателей.

Впервые выявлена корреляция между фенотипическими проявлениями и МРТ-морфометрическими показателями у пациентов, включая тикозные гиперкинезы, обессивно-компульсивные нарушения и синдром гиперактивности и дефицита внимания.

Впервые проведен сравнительный анализ эпидемиологии по данным Клинико-диагностического центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (РКДЦЭПиБТ), феноменологии тикозных гиперкинезов и выраженности поведенческих расстройств, клинико-лабораторных и клинико-морфометрических особенностей пациентов с «PANS» и пациентов с тиками без иммунологических отклонений, а также разработан алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами.

Теоретическая и практическая значимость. Уточнение клинических особенностей тикозных гиперкинезов позволит предположить природу заболевания без дополнительных обследований в практике невролога. Выявленные психические и поведенческие расстройства в легкой и субклинической форме у пациентов с хроническими тиками (не только с синдромом Туретта) позволят оценить их влияние на повседневную активность, а своевременная коррекция этих расстройств улучшит адаптацию и прогноз течения заболевания.

Установленные клинические, МРТ-морфометрические и лабораторно-иммуннологические показатели могут служить диагностическими маркерами синдрома «PANS» и должны учитываться при выборе лечебной тактики.

Разработанный алгоритм позволит проводить дифференцированный подход к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами с назначением специфической этиологической, патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Численно преобладают пациенты с синдромом Туретта с учетом обращаемости по данным РКДЦЭПиБТ, реже встречаются пациенты с транзиторными тиками. Вне зависимости от феноменологии, во всех подгруппах пациентов с тикозными гиперкинезами прослеживается семейный анамнез.

2. Обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) и синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СДВГ) характерны не только для пациентов с синдромом Туретта, но и встречаются у пациентов с тиками в целом. Существует прямая зависимость тяжести тиков от выраженности ОКР и СДВГ.

3. Существует корреляция между фенотипическими проявлениями тикозных гиперкинезов и МРТ-морфометрическими показателями.

4. Имеется целый ряд значимых эпидемиологических, феноменологических, лабораторных и нейровизуальных критериев, характеризующих пациентов с «PANS.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на

Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология» (Казань, 24-25 мая 2013 года), Республиканской научно-практической конференции «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 16 октября 2013 г.), 20-м Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Женева, Швейцария, 8-11 декабря 2013 г., постерный доклад), Всероссийской

научно-практической конференции 10 лет организации службы оказания помощи пациентам с болезнью Паркинсона и другими расстройствами движения в республике Татарстан «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 21 ноября 2014 г.), III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (Москва, 2014 г.), 17-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Сидней, Австралия, 16-20 июня 2013 г., постерный доклад), Конгрессе Европейской неврологии (Стамбул, Турция, 31 мая - 3 июня 2014 г.), 18-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Стокгольм, Швеция, 2014, постерный доклад).

Апробация работы была проведена на заседании научно-проблемной комиссии «Неврология, нейрохирургия, психиатрия и реабилитация» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29.04.2015г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 7 - в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел МРТ-морфометрию структур головного мозга и статистическую обработку полученных данных, сформулировал основные научные положения работы, выводы и представил практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу неврологического отделения для лечения больных с поражением ЦНС, с нарушением психики ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ».

Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре неврологии и реабилитации ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» МЗ РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует формуле специальности 14.01.11 нервные болезни - область медицинской науки, занимающаяся изучением этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы. Диссертация соответствует областям исследования: пункты № 1, 2 и 21.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 208 источников, в том числе 44 отечественных и 164 зарубежных авторов. Все разделы диссертации выполнены лично автором.

Феноменология и терапия тикозных гиперкинезов

В настоящее время медиаторами заболевания считаются антинейрональные антитела. При функциональных антитело-зависимых заболеваниях ЦНС, таких как хорея Сиденгама (ХС), возможно полное выздоровление (в отличие от цитотоксического Т-клеточно-опосредованного иммунного ответа, при котором происходит постоянное разрушение ткани) [77]. Экспериментально антинейрональная гипотеза была впервые продемонстрирована Husby, он определял эти антитела с помощью иммунофлюоресцентных методик у 46% больных с ХС (п=30), у 14% больных ревматизмом (без хореи п=50) и только у группы здоровых лиц (п=203) [57, 58, 61, 62, 202].

Husby продемонстрировал потенциальную корреляцию между реактивацией антител и клиническим статусом. Антитела (AT) исчезали после выздоровления больных хореей. Два дальнейших исследования выявили антитела к базальным ганглиям в остром периоде ХС в 100% наблюдений. Меньшее количество AT выявлялось в хронической стадии. Таким образом, антинейрональные антитела могут считаться аутоиммунным маркёром психоневрологических расстройств у данного контингента больных [62].

Хотя, методы иммунофлюоресценции имеют весьма весомое значение в определении антинейрональной гипотезы, метод иммуноблотинга позволил определить существование аутоантигенов, связывающихся с аутоантителами. Аутоантигены имеют молекулярные массы 40, 45 и 60 кДА, соответственно, и они скапливаются в базальных ганглиях. Подобные исследования у больных с PANDAS показали повышение уровня антинейрональных антител (AT к ДНК) и положительные серологические результаты на стрептококк у больных с тиками и хореиформными гиперкинезами. Иммунофлюоресцентная структура АТ-связывающего маркёра у пациентов с PANDAS была такой же, как и при ХС. Были обнаружены подобные антинейрональные антитела и при постстрептококковой аутоиммунной дистонии, что послужило поводом предположить патогенетическую роль идентичных аутоантигенов постстрептококковых синдромов ЦНС (хорея, тики, дистонии и аутоиммунные энцефалиты). Структура этих антигенов в настоящее время неизвестна. Дальнейшие исследования не выявили других аутомаркёров при ХС и PANDAS [58].

Антитела в сыворотке пациентов с постстрептококковыми синдромами выявляются не всегда. Антитела могут быть и результатом повреждения ткани [ 179].

Существуют и альтернативные гипотезы патогенеза, такие как, опосредованный Т-клеточный цитотоксический иммунный ответ [179, 180].

Хотя, стрептококк считается медиатором развития ХС и PANDAS, он также способен вызывать иммунопотенциированные заболевания головного мозга. Остается открытой гипотеза, по которой антитела перекрёстно реагируют между стрептококковым и мозговым эпитопами (молекулярная мимикрия) [46, 59, 85, 140]. Поверхность М протеина стрептококков группы А рассматривают в качестве главного фактора вирулентности. Иммунизация крыс белками Мб привела к выработке перекрёстных антител против головного мозга. Кроме того, синтетические эпитопы белковых последовательностей белка Мб были способны ингибировать антитела против мозга у больных с ХС [57, 61]. Проведённые Husby эксперименты показали, что антитела против нейронов хвостатого ядра перекрёстно реагируют с эпитопами постстрептококковых мембран группы А. Авторы и предположили, что перекрёстная реактивность антител является специфичной для стрептококка. Существование феномена молекулярной мимикрии требует дальнейших исследований [95, 96, 119, 156, 186, 180].

Обусловленность аутоиммунных процессов остается спорной. У большинства больных с ревматизмом и постстрептококковым гломерулонефритом определялся в большом количестве В-лимфоцитарный маркерный ген (аллоантиген В - лимфоцитов D8/17). Этот же маркёр превалировал у больных с PANDAS [46, 96, 109].

Клинические проявления синдрома PANDAS вариабельны и характеризуются гиперкинетическими и психическими расстройствами в виде: тиков, навязчивых движений, хореиформных гиперкинезов, двигательной гиперактивности, обсессивно-компульсивных нарушений, эмоциональной лабильности, импульсивности, рассеянности, нарушений внимания [86,96, 119, 129].

В течение 10 лет PANDAS синдром рассматривали как родственный ревматической лихорадке и особенно хорее, что подтверждалось сопряженностью с инфекцией Р" гемолитическим стрептококком группы А (БГСГА) и эффективностью антиревматической терапии. Однако продолжавшиеся поиски иммунологических маркеров синдрома PANDAS давали противоречивые результаты. Американские ученые провели уникальное лонгитудинальное исследование детей, страдающих PANDAS синдромом, с целью изучить взаимосвязь между иммунными факторами и изменением клинической симптоматики [ 170].

В результате такого тщательного серийного клинико-иммунологического сравнительного исследования не выявлено ни одной корреляции между клиническими обострениями PANDAS синдрома и аутоиммунными маркерами. Не было отмечено различий между пациентами, у которых PANDAS синдром имел взаимосвязь с БГСГА инфекцией и пациентами, не имеющими данную зависимость. Исследование подтвердило наличие аутоиммунных антител (AHA) у детей с синдромом PANDAS. Однако, подобные аутоантитела ранее выделялись и у здоровых детей [114, 175]. По мнению авторов более важным явилось то, что не было выявлено явной взаимосвязи между обострением БГСГА-инфекции и увеличением уровня аутоантител. Серийный анализ цитокинов не показал отчетливого увеличения маркеров воспаления при обострении БГСГА-инфекции.

Таким образом, исследование не подтвердило роль аутоантител, изменения цитокинового профиля в реализации PANDAS синдрома, связанного и не связанного с БГСГА -инфекцией. Авторы ставят под сомнение аутоиммунные механизмы PANDAS синдрома [170].

Отсутствие взаимосвязи между клиническим обострением PANDAS и количественными изменениями аутоантител показано и в других исследованиях [58, 60, 64, 114, 171, 172, 175].

В литературе описаны случаи остро возникших тиков и обсессивно-компульсивных расстройств без предшествующей БГСГА-инфекции. Уже в 1929 году Selling описал 3 случая выздоровления пациентов с остро возникшими тиками после проведения этиологического лечения хронического синусита [168]. В 1931 году Economo представил несколько пациентов с постэнцефалитическим синдромов в форме тиков, гиперактивности и ОКР [203]. Другие исследователи описали детей, у которых острое начало или обострение тиков и ОКР возникло после перенесенной инфекции - вирусной и/или бактериальной [52].

В связи с этим появились первые предложения обозначить иначе синдромы, ассоциированные с тикозными гиперкинезами предположительного аутоиммунного генеза, не связанного с БГСГА-инфекцией. Один из таких синдромов «PITANDS» («pediatric infection triggered autoimmune neuropsychiatric disorders»), что в переводе означает «педиатрическая инфекция, вызывающая аутоиммунные нейропсихический расстройства» [114]. Еще один подобный термин был предложен совсем недавно - «PANS - pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome» - «педиатрический остро возникший нейропсихический синдром» [182]. Данный термин в настоящее время является обобщающим и наиболее приемлемым с целью интерпретации гиперкинетических и поведенческих расстройств детского и подросткового возраста предположительно аутоиммунного генеза вне зависимости от этиологического фактора.

Клинико-анамнестический метод

На каждого пациента заполнялась специально разработанная медицинская карта, включающая паспортные и анамнестические данные, данные клинических и инструментальных методов исследования. При сборе анамнеза обращалось внимание на давность развития гиперкинезов, характер течения, возраст начала гиперкинезов, частоту гиперкинезов, связь с простудными заболеваниями и возможными провоцирующими факторами.

Клинико-неврологическое исследование проводилось по стандартной методике [27]. Тикозные гиперкинезы оценивались согласно Международной принятой Классификации тиков, в которой тики подразделяются на: 1) первичные (первичные (идиопатические): спорадические или семейные; 2) транзиторные тики; 3) хронические тики (моторные или вокальные); 4) хронические моторные и вокальные тики (синдром Туретта); 5) вторичные (наследственные, приобретенные) [118]. При клинической оценке состояния больных помимо уточнения клинической формы оценивались тяжесть тиков, сопутствующие им обсессивно-компульсивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

Международная Йельская шкала тяжести тиков - полуструктурированный метод оценки, с помощью которого оценивалась природа моторных и вокальных тиков за предыдущую неделю [190]. Первоначально отмечали присутствие моторных и вокальных тиков, опираясь на информацию, полученную от ребенка, родителей или взрослых пациентов, а также на присутствие нарушений поведения у пациента; в последующем оценивалась выраженность проявлений моторных и вокальных тиков по пяти отдельным критериям: количество, частота, выраженность, сложность и интерференция. Также шкала включала оценку влияния тиков на социальные, семейные отношения, трудности самооценки, проблемы в школе и на работе (Приложение 1).

Международная шкала оценки обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна, разработанная в 1997 году Вейном Гудманом (англ. Wayne Goodman) и его коллегами определяет степень тяжести обсессивных и компульсивных симптомов (Приложение 2) [191]. Шкала является широко используемым и имеющим высокую валидность клиническим пособием.

По данной шкале определялась степень выраженности симптомов вне зависимости от формы обсессий и компульсий. Шкала состоит из 10 пунктов, 5 из которых рассматривают степень выраженности обсессивных симптомов, 5 выраженность компульсий [83].

Все 10 пунктов шкалы заполнялись в ходе проведения клинического интервью, после чего подсчитывался общий балл. Каждый из пунктов оценивался по 5-ти бальной системе от 0 до 4-х баллов. По каждому пункту определялась средняя степень выраженности симптомов в течение последней недели.

При оценке состояния пациента степень выраженности обсессивных и компульсивных симптомов определялась по 5-ти следующим критериям: продолжительность симптомов в течение суток, степень нарушения жизнедеятельности, уровень психологического дискомфорта, сопротивление симптомам и контроль над ними.

Проводилась оценка суммарного балла: 0-7 - субклиническое состояние; 8-15 -обсессивно-компульсивное расстройство легкой степени выраженности; 16-23 - обсессивно-компульсивное расстройство средней степени тяжести; 24-31 - обсессивно-компульсивное расстройство тяжелой степени; 32-40 - обсессивно - компульсивное расстройство крайне тяжелой степени тяжести.

Адаптированный опросник «SNAP-IV» (сокращенное название в честь трех авторов -Swanson J., Nolan Е., Palham W., 1983) направлен на выявление признаков синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (Приложение 3) [87].

Опросник состоит из 30 утверждений, часть из которых описывает проявления невнимательности, часть - проявления гиперактивности и часть - проявления импульсивности. Опросник заполнялся родителями и пациентами. Заполняющему опросник предлагалось оценить, как часто можно наблюдать каждое поведенческое проявление у ребенка: 3 - очень часто, 2 - довольно часто, 1 - нечасто и 0 - никогда. По каждому проявлению: невнимательности, гиперактивности и импульсивности испытуемый мог набрать от 0 до 3 баллов.

При интерпретации учитывались индексы для здоровых: невнимательность - от 0,40 до 1,82; импульсивность - от 0,26 до 1,52; гиперактивность - от 0,27 до 1,59. Если были выявлены показатели только по одной из шкал выше верхней границы, то это интерпретировалось как преобладание этого состояния у ребенка; если показатели по двум или трем шкалам выше верхней границы - о смешанном типе СДВГ.

Лабораторные исследования пациентов проводились на базе поликлиник по месту жительства по направлениям из ЦЭПиБТ РТ, которые включали: общеклинический анализ крови с учетом общего числа лейкоцитов и лейкоформулы; биохимический анализ крови на антистрептолизин - О, ревматоидный фактор, С-реактивный белок, циркулирующие иммунные комплексы; смыв из носоглотки на бета-гемолитический стрептококк; ряд значимых иммунологических показателей: антинейрональные антитела и иммуноглобулины А, М ,G, Е методом иммуноферментного анализа (ИФА); параметры клеточного звена иммунитета методом проточной цитометрии: CD4, С08-лимфоциты.

Общеклинический анализ крови (OAK) проводился на базах поликлиник по месту жительства с определением уровня лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Забор капиллярной крови производился по стандартной методике [16]. Исследование и подсчет форменных элементов крови проводилось с помощью автоматического гематологического анализатора Hematology System AD VIA 2120І.

Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) - грамположительные, факультативно-анаэробные, неподвижные бактерии; устойчивы во внешней среде, хорошо приспосабливаются к различным условиям макроорганизма (человека). В отличие от прочих бактерий стрептококк А имеет особые антигены, способные вызывать неадекватный иммунный ответ, сопровождающийся мощным выбросом цитокинов. Цитокины оказывают мощное системное воздействие на организм человека, с чем и связано развитие многих постстрептококковых осложнений, в том числе с аутоиммунным компонентом патогенеза (например, ревматизм) [30, 33].

Идентификация бета-гемолитического стрептококка группы А путем забора мазка из носоглотки проводилась стандартным микробиологическим методом [30, 33, 73]. Мазки брали отдельно из носа и зева.

Антистрептолизин-0 (АСЛ-О) представляет собой антитела к антигену (стрептолизину) бета-гемолитического стрептококка группы А. Повышение данного показателя свидетельствует о перенесенной стрептококковой инфекции и сенсибилизации организма к стрептококковым антигенам. Уровень АСЛ-0 увеличивается через 1 неделю после инфекции, достигает пика через 3-5 недель, и снижается через 6 месяцев - 1 год. Стойкое повышение уровня АСЛ-0 увеличивает вероятность возникновения осложнения инфекции. При благоприятном течении процесса к 4-8-му месяцу активность АСЛ-0 снижается до нормы. Под влиянием проводимой терапии эти сроки могут сократиться. Отсутствие снижения активности антистрептолизина-0 к 6-му месяцу заболевания позволяет предположить возможность рецидива. Титр АСЛ-0 может быть повышен и у здоровых носителей стрептококка [25]. Референтные значения: 14 лет: 150 Ед/мл; 14 лет: 200 Ед/мл (Таблица № 2.2.1).

Ревмофактор (ревматоидный фактор) — это иммуноглобулины, специфичные к Fc-участку IgG, является показателем ревматоидного артрита. Среди различных изотипов преобладают ревматоидный фактор изотипа IgM. Ревматоидный фактор применяют для диагностирования ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, острых воспалительных процессов, системных заболеваний, гепатита, саркоидоза [25]. Референтные значения: до 14 МЕдДмл. (Таблица № 2.2.1).

Методы статистического анализа

Все больше используют знания функциональной нейроанатомии в понимании патогенетических механизмов развития неврологических заболеваний. В последние годы встречаются сообщения о заинтересованности базальных ганглиев, таких как, хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, таламус, а также мозолистого тела и поясной извилины в развитии и выраженности тикозных гиперкинезов и поведенческих расстройств, таких как, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром гиперактивности с дефицитом внимания [90, 113, 177, 178].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была проведена 86 пациентам, из них: 46 пациентов с тиками, 20 пациентов с «хроническим очагом инфекции» и 20 «относительно здоровых лиц». Группу пациентов с тиками составили 31 пациент мужского пола (67,4%) и 15 пациентов женского пола (32,6%); средний возраст пациентов составил - 17,5±6,8 лет. У 32 пациентов с тиками (70% от основной исследуемой группы) в анамнезе прослеживались хронические заболевания ротоглотки и ЛОР-органов; из них 23 пациента мужского пола и 9 пациентов женского пола. Группу пациентов с «хроническим очагом инфекции» составили 10 пациентов мужского пола (50%) и 10 пациентов женского пола (50%); средний возраст составил - 19,3±7,7 лет. Группу «относительно здоровых лиц» составили 14 пациентов мужского пола (70%) и 6 пациентов женского пола (30%); средний возраст составил -17,2±6,5 лет (Таблица 4.1). Таким образом, сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Примечание: Достоверной разницы по возрасту и полу между группами нет. Средние баллы общей оценки тяжести тикозных гиперкинезов по международной шкале YGTSS у пациентов с тиками составили: 26,1±8,6 баллов (вариация значений от 5 до 48 баллов); в подшкале тяжести моторных тиков составили - 16±4,2 балла (вариация значений от 5 до 25 баллов); в подшкале тяжести вокальных тиков составили - 18,3±2,7 балла (вариация значений от 3 до 20 баллов).

Учитывая многочисленные сведения заинтересованности ОКР от размеров изучаемых нами структур головного мозга [70, 79, 110, 113], при дальнейшем сопоставлении морфометрических показателей мы решили подразделить пациентов с тиками на следующие подгруппы: подгруппа пациентов с тиками и ОКР - 30 пациентов (65,2% от исследуемой группы), из них 21 пациент мужского пола и 9 пациентов женского пола; средние баллы общей оценки ОКР по шкале Y-BOCS составили: 12,6±5,6 баллов, что соответствует обсессивно-компульсивному расстройству легкой степени выраженности; подгруппа пациентов с тиками и без ОКР - 16 пациентов (34,8 % от исследуемой группы), из них 10 пациентов мужского пола и 6 пациентов женского пола.

Среди пациентов исследуемой группы с тиками «СДВГ» диагностировался у 12 пациентов (26,1% от общего числа пациентов исследуемой группы), из них 11 пациентов мужского пола и 1 пациент женского пола. У одной пациентки диагностировался «СДВГ с преобладанием импульсивности» с превышением значений по данному показателю (1,6 баллов), у 11 пациентов диагностировался «СДВГ с преобладанием гиперактивности» с превышением значений по данному показателю (от 1,6 до 2,8 баллов). Средние баллы общей оценки СДВГ по опроснику SNAP-IV у пациентов исследуемой группы с тиками составили по показателям невнимательности - 1,2±0,3, импульсивности - 1,0±0,4, гиперактивности - 2,1±0,5. В мировой литературе описаны случаи связи выраженности СДВГ от параметров поясной извилины и мозолистого тела и практически ни в одном случае не было найдено доказательной базы влияния базальных ганглиев на его развитие [93, 94, 159, 201]. В связи с этим мы рассмотрим корреляцию данного синдрома при морфометрии лишь поясной извилины и мозолистого тела.

При общем анализе МРТ головного мозга у пациентов с тиками отмечались следующие изменения: у 6 пациентов мужского пола (13% от исследуемой группы) была выявлена аномалия Арнольда-Киари I типа; у 4 пациентов (8,7% от исследуемой группы), из них 1 пациент женского пола и 3 пациента мужского пола, были выявлены мелкие кисты шишковидной железы (до 0,2-0,3 см); у 6 пациентов мужского пола (13%) были выявлены различные синусопатии, воспаление околоносовых пазух, мастоидитов, пансинуситы. У 32 пациентов с тиками никаких изменений со стороны ЛОР-органов, вещества головного мозга выявлено не было. У всех 20 пациентов группы контроля с «хроническим очагом инфекции» по данным MPT головного мозга отмечались те или иные проявления хронического воспаления: синуситы, кистозные образования пазух черепа, гипертрофии лимфоидной ткани ротоглотки и т.д.

У 86 пациентов была проведена морфометрия следующих структур головного мозга: поясной извилины (высоты передней трети, средней трети и задней трети поясной извилины); мозолистого тела (8 проекционных размеров); таламуса, базальных ганглиев (бледного шара, скорлупы, хвостатого ядра - в обоих полушариях определялись переднезадние, поперечные, дорсовентральные размеры, рассчитаны объемы данных структур).

У пациентов с тиками без ОКР высоты передней трети поясной извилины (р=0,0003) и средней трети поясной извилины (р=0,005) меньше, чем у группы волонтеров с «хроническим очагом инфекции». Также высота передней трети поясной извилины у пациентов без ОКР меньше, чем у группы «относительно здоровых лиц» (р=0,007).

В целом, у всех пациентов с тиками, высота передней трети поясной извилины оказалась меньше, чем у групп контроля с «хроническим очагом инфекции» (р=0,0005) и «относительно здоровых лиц» (р=0,01) (Таблица 4.2).

Корреляции между выраженностью ОКР, показателями невнимательности, импульсивности и гиперактивности и значениями высоты передней трети, средней трети и задней трети поясной извилины выявлено не было.

В нашем исследовании определялись 8 размеров мозолистого тела: АВ (продольный размер головного мозга от фронтального до затылочного полюса), CD (расстояние от верхней до нижней поверхности вещества головного мозга, включая мозжечок), АЕ (расстояние от фронтального полюса головного мозга до колена мозолистого тела), BZ (расстояние от затылочного полюса головного мозга до валика мозолистого тела), EZ (длина от передней максимальной точки мозолистого тела до задней максимальной точки мозолистого тела), EZ/3 (длина колена мозолистого тела), EZ/5 (длина валика мозолистого тела), FG (ширина мозолистого тела в вертикальном срезе полушарий головного мозга).

У всех пациентов с тиками расстояние от фронтального полюса головного мозга до колена мозолистого тела (АЕ-размер) и расстояние от затылочного полюса головного мозга до валика мозолистого тела (BZ-размер) оказались достоверно меньше аналогичных размеров мозолистого тела группы «относительно здоровых лиц» (р 0,05) (Таблица 4.3).

Расстояние от затылочного полюса головного мозга до валика мозолистого тела (BZ-размер) у группы с ОКР и у группы пациентов с тиками без ОКР оказалось меньше, чем у группы «относительно здоровых лиц» (р 0,05).

Практические рекомендации

Тикозные гиперкинезы, являющиеся одними из самых распространенных и дезадаптирующих заболеваний детского возраста, активно изучаются в последние годы. В то же время, научные сведения о причинах, механизмах развития, терапии содержат противоречивые мнения [4, 26, 28, 182].

Неоднозначные представления о природе тиков, существование сложностей в клинической, лабораторной, нейровизуальной дифференциальной диагностики тиков, трудности терапии послужили для нас аргументами для проведения настоящего исследования.

В нашем исследовании приняли участие 111 пациентов с тиками и 56 человек группы контроля. Средний возраст пациентов с тиками составил 19,07 ± 8,3 лет. Среди них было 78 пациентов мужского пола (71,6%) и 31 пациент женского пола (28,4%).

Численно преобладали пациенты с синдромом Туретта (33%), на втором месте пациенты с хроническими простыми моторными тиками (31%), на третьем - пациенты с хроническими простыми и сложными моторными и вокальными тиками (17%), на четвертом - пациенты с хроническими простыми моторными и вокальными тиками (15%), и на последнем месте -пациенты с транзигорными тиками (4%), с учетом обращаемости в РКДЦЭПиБТ.

По данным клинико-анамнестического исследования (Глава 2) пациенты с СТ встречались чаще (до 33%), реже всего встречались пациенты с транзиторными тиками (4%). По данным литературы в результате проведения многоцентровых исследований за рубежом, пациенты с СТ встречались также достоверно чаще (в среднем 3-10 случаев на 1000 населения) [80, 121, 125, 128, 155, 157, 162, 196]. Численное преобладание пациентов с СТ в исследуемой нами группе, скорее всего объясняется более частой обращаемостью пациентов с выраженными клиническими проявлениями.

Выявилось, что тяжесть тиков у пациентов с СТ преобладает в сравнении с хроническими простыми и сложными моторными и вокальными тиками (р=0,03), а также у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными и вокальными тиками в сравнении с пациентами с хроническими простыми моторными и вокальными тиками (р=0,002). Преобладание тяжести тиков у пациентов с СТ и пациентов с хроническими простыми и сложными моторными и вокальными тиками, вероятнее, связано с сопутствующими поведенческими расстройствами и прямой зависимостью тяжести тиков от выраженности ОКР иСДВГ.

ОКР встречались у 60 пациентов с тиками (54,1%). Чаще всего ОКР встречались у пациентов с СТ (97,3% от данной подгруппы); средние баллы составили - 15,6±5,5, что соответствовало «обсессивно-компульсивному расстройству средней степени выраженности». Обсессивно-компульсивное расстройство легкой степени выраженности встречалось у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками у 57,9%; у пациентов с хроническими простыми моторными тиками у 23,5%; у пациентов с хроническими простыми моторными и вокальными тиками в 29,4% случаев.

Таким образом, клинические проявления ОКР встречались не только у пациентов с синдромом Туретта, но и характерны для пациентов с тиками (54,1%). В изученной нами литературе зависимость ОКР от феноменологии тиков не описана. У пациентов с СТ ОКР оказались достоверно выраженнее в сравнении с пациентами с хроническими простыми моторными тиками ( р=0,001) и пациентами с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками (р=0,001). Была выявлена прямая зависимость тяжести тикозных гиперкинезов от выраженности обсессивно-компульсивных расстройств у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками (г=0,61, р 0,01) и синдромом Туретта (г=0,54, р 0,01), что соответствует умеренной корреляции. То есть, у пациентов с СТ степень выраженности ОКР выше, чем у пациентов с хроническими простыми моторными тиками и пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками.

Среди пациентов с синдромом Туретта «СДВГ» диагностировался у 54,1%; у пациентов с хроническими простыми моторными тиками СДВГ - в 26,5% случаев; у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками СДВГ - в 31,6%; у пациентов с хроническими простыми моторными и вокальными тиками СДВГ - в 29,4%. То есть, СДВГ чаще встречался при СТ, реже - у пациентов с простыми моторными тиками.

Среди группы пациентов с синдромом Туретта была выявлена прямая зависимость выраженности тиков и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания по всем показателям - невнимательности, импульсивности и гиперактивности (rAtt=0,51, rImp=0,54, 1 =0,53, р 0,001, соответственно).

Таким образом, вне зависимости от структурной и феноменологической характеристики тикозных гиперкинезов они почти всегда ассоциировались с СДВГ. В большинстве случаев у пациентов с тиками СДВГ характеризуется преобладанием гиперактивности, что согласуется с мировыми данными [40, 67, 123, 143, 184]. Гиперактивность чаще всего проявлялась в виде неусидчивости, отвлекаемости, постоянной двигательной активностью.

При анализе анамнестических данных хронический очаг инфекции прослеживался у 64 пациентов с тиками (57,7% от исследуемой группы). Пациенты с тиками группы «с хроническим очагом инфекции» и группы «соматически здоровых пациентов» были сопоставимы по возрасту и полу, а также не отличались по клиническим проявлениям.

Резюмируя клинико-анамнестические данные, отметим, что тики встречаются чаще у лиц мужского пола (в 71,6% случаев), а также численно в исследуемой группе с учетом обращаемости преобладают пациенты с синдромом Туретта, что и прослеживается по данным мировой практики [80, 121, 125, 128, 155, 157, 162, 196]. Нами впервые выявлено, что наличие хронического очага инфекции не влияет на феноменологию тиков. ОКР встречались не только у пациентов с синдромом Туретта, но и в принципе сопутствовали 53,2% пациентам с различной тяжестью и феноменологией тикозных гиперкинезов, что ранее в изученной нами литературе мы не встречали. Вне зависимости от структурной и феноменологической характеристики тикозных гиперкинезов, они почти всегда ассоциировались с СДВГ с преобладанием гиперактивности. Учитывая, что ОКР и СДВГ чаще встречаются у пациентов с СТ, имеется «тонкая грань» между проявлениями сложных тиков и компульсий [198], преобладание тяжести тиков у пациентов с СТ, можно предположить, что тяжесть клинических проявлений СТ обусловлена преимущественно коморбидными расстройствами, в частности, ОКР И СДВГ. Описание зависимости тяжести тикозных гиперкинезов от выраженности ОКР и СДВГ встречается и в мировой литературе [98, 131]. Являются ли тики и такие коморбидные расстройства, как СДВГ и ОКР, родственными по генезу или клиническими составляющими различных по феноменологии тикозных гиперкинезов, остается открытым. В патогенезе тиков, СДВГ и ОКР прослеживается сочетанная дисфункция или нарушение взаимодействия нескольких фронтостриарных кругов: дисфункция не только моторного, но также латерального орбитофронталного и лимбического кругов, что вызывает недостаточность работы дофаминергической системы и приводит к нарушениям внимания, несостоятельности саморегуляции и поведенческого торможения, снижению контроля двигательной активности и появлению избыточных, неконтролируемых движений. Данная связь свидетельствует о сложной психомоторной природе тиков и логичности сочетания с психическими изменениями [21, 132].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была проведена 86 пациентам, из них: 46 пациентов с тиками, 20 пациентов с «хроническим очагом инфекции» и 20 «относительно здоровых лиц».

В литературе встречались противоречивые сведения об изменении размеров, мозолистого тела, поясной извилины, базальных ганглий, таламуса у пациентов с тиками, в генезе которых «ключевую роль» играет расстройство функционирования кортико-стриато-таламо-кортикального взаимодействия [70, 108, 116, 122, 132, 137, 165, 185, 194]. В изученной нами литературе мы не встречали сведений об изменении форм этих структур у пациентов с тиками, что было впервые определено в нашем исследовании.