Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы смешанных сосудисто-нейродегенеративных когнитивных нарушений (обзор литературы) 19
1.1 Современные представления об этиопатогенезе сосудисто нейродегенеративных когнитивных нарушений 19
1.2. Структура клинических проявлений и нейропсихологических расстройств у больных с сосудисто-нейродегенеративными когнитивными нарушениями 27
1.3. Ранняя диагностика когнитивных нарушений нейродегенеративного, сосудистого и смешанного генеза 30
1.3.1. Нейропсихологические методы в ранней диагностике когнитивных нарушений 33
1.3.2. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации при когнитивных нарушениях 36
1.3.3. Изменение церебрального метаболизма как маркер ранней
нейродегенерации при продромальной стадии болезни Альцгеймера и сосудистой деменции 43
1.3.4. Оценка объемных показателей головного мозга в ранней и дифференциальной диагностике когнитивных нарушений 49
1.3.5. Применение протонной магнитно-резонансной спектроскопии в ранней и дифференциальной диагностике когнитивных нарушений 51
1.3.6. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития и прогрессирования когнитивных нарушений 55
1.4. Молекулярно-генетические исследования при деменции
1.5. Патоморфологические изменения головного мозга при сосудистой, нейродегенеративной и смешанной деменции 65
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методов исследования 80
2.1. Характеристика нозологических групп и критерии отбора 80
2.2. Клинико-неврологическое обследование 86
2.3. Нейропсихологическое обследование 88
2.4. Лабораторные методы исследования 94
2.4.1. Методы исследования крови 94
2.4.1.1. Биохимические методы исследования 94
2.4.1.2. Молекулярно-генетические исследования 95
2.4.2. Люмбальная пункция и методы исследования цереброспинальной жидкости 95
2.5. Нейровизуализационные исследования 97
2.5.1. Позитронно-эмиссионная томография 98
2.5.2. Магнитно-резонансная морфометрия 101
2.5.3. Магнитно-резонансная спектроскопия
2.6. Патоморфологические исследования 104
2.7. Методы математической обработки и статистического анализа результатов исследования 106
ГЛАВА 3. Результаты клинико-неврологического и нейропсихологического обследования 108
3.1. Результаты клинико-неврологического обследования 108
3.1.1. Результаты клинико-неврологического обследования больных с деменцией 108
3.1.2. Результаты клинико-неврологического обследования больных с умеренными когнитивными нарушениями 113
3.2. Результаты нейропсихологического обследования больных 116
3.2.1. Результаты нейропсихологического обследования больных с деменцией 119
3.2.2. Результаты нейропсихологического обследования больных с умеренными когнитивными нарушениями 129
ГЛАВА 4. Результаты лабораторных исследований цереброспинальной жидкости и крови 135
4.1. Оценка уровней белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в ликворе 135
4.2. Результаты биохимических и молекулярно-генетических исследований 147
4.2.1. Результаты биохимических методов диагностики 147
4.2.2. Молекулярно-генетические исследования при нарушениях когнитивных функций 155
ГЛАВА 5. Результаты нейровизуализационных исследований 160
5.1. Результаты оценки объёмных показателей головного мозга с помощью магнитно-резонансной морфометрии 160
5.2. Результаты протонной магнитно-резонансной спектроскопии 172
5.2.1. Результаты оценки спектра церебральных метаболитов при деменциях 172
5.2.2. Результаты оценки спектра церебральных метаболитов при умеренных когнитивных нарушениях 182
5.3. Результаты оценки церебрального метаболизма с применением позитронно эмиссионной томографии 184
5.3.1. Применение позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой в диагностике деменций 185
5.3.2. Применение позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой в ранней диагностике нарушений когнитивных функций 201
ГЛАВА 6. Результаты патоморфологических исследований
ГЛАВА 7. Ранняя и дифференциальная диагностика нарушений когнитивных функций 221
7.1. Оценка риска развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями 221
7.2. Прогнозирование риска развития смешанной деменции
7.2.1. Расчет риска трансформации болезни Альцгеймера в смешанную деменцию 227
7.2.2. Расчет риска развития сочетанного сосудисто-нейродегенеративного повреждения мозга при сосудистой деменции 231
7.3. Разработка модели дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции 233
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов исследования 244
Заключение 270
Выводы 275
Практические рекомендации 279
Список сокращений 281
Список литературы 283
- Ранняя диагностика когнитивных нарушений нейродегенеративного, сосудистого и смешанного генеза
- Нейропсихологическое обследование
- Результаты клинико-неврологического обследования больных с умеренными когнитивными нарушениями
- Результаты оценки спектра церебральных метаболитов при деменциях
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Несомненные успехи клинической неврологии последних десятилетий в диагностике и лечении нейродегенера-тивных и цереброваскулярных заболеваний предопределяют растущий интерес к проблеме нарушений когнитивных функций (Яхно Н.Н. и соавт., 2010; Гусев Е.И., Боголепова А.Н., 2012). Наметившаяся тенденция к увеличению продолжительности жизни, экономический рост, повышение качества медицинского обслуживания, развитие мультидисциплинарного подхода привели к интеграции этой проблемы в сферу интересов не только неврологов и психиатров, но и врачей общей практики, гериатров и терапевтов (Левин О.С., Гаврилова С.И., Жданеева Л.В., 2011; Софронов А.Г. и соавт., 2011; Литвинцев С.В. и соавт., 2012; Преображенская И.С., 2014). Этот интерес базируется на увеличивающейся распространённости как цереброваскулярной патологии, так и нейроде-генеративных болезней (Скворцова В.И. и соавт., 2013; Иллариошкин С.Н., 2014; Пирадов М.А. и соавт., 2015). По данным Всемирной организации здравоохранения в марте 2015 года количество больных с деменцией оценивалось в 47,5 млн., а к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза (до 75,6 млн.) (Dementia. Fact sheet N362, 2015). Деменция характеризуется разнообразием нейропсихиатрических симптомов и является одной из ведущих причин инвалидизации населения (Колыхалов И.В., Фёдорова Я.Б., Гаврилова С.И., 2013; Помников В.Г. и соавт., 2013; Локшина А.Б., 2014). Наиболее частыми причинами нарушений когнитивных функций и традиционно самыми актуальными для изучения являются болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция (Яхно Н.Н. и соавт., 2012; Дамулин И.В., 2014; Захаров В.В., Вахнина Н.В., 2014; Литвиненко И.В., Наумов К.М., Одинак М.М., 2014). В то же время, приводится все больше данных о высокой частоте встречаемости смешанной деменции (Михайлова Н.М., 2012; Чухловина М.Л., 2013). Факторы риска сосудистых и нейродегенеративных когнитивных нарушений зачастую пересекаются (Парфёнов В.А., Старчина Ю.А., 2011; Захаров В.В., 2012; Кло-чева Е.Г. и соавт., 2014). Более того, существует тесная патогенетическая взаимосвязь ухудшения интеллектуально-мнестических функций при обоих состояниях, а наличие двух процессов одновременно оказывает взаимоотягощающий клинический эффект (Левин О.С., 2014; Боголепова А.Н., 2015; Chui H.C., 2015). В наши дни в литературе представлено лишь небольшое количество эпидемиологических сведений о смешанной деменции, частота которой по разным данным колеблется в пределах 15-40% (Михайлова Н.М., Рощина И.Ф., 2012). В то же время, согласно патоморфологическим данным, до 60% пациентов с деменцией имеют признаки как сосудистого, так и нейродегенеративного процесса (Jellinger K.A., Attems J., 2010). При этом не менее половины умерших с болезнью Альцгеймера имеют цереброваскулярное повреждения, и около 80% умерших с сосудистой деменцией – признаки нейродегенерации (Zekry D. et al., 2002). Еще одной проблемой является очевидное несовершенство клинических критериев болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, ориентированных на достаточно выраженные когнитивные нарушения (Емелин А.Ю., 2011). Такой
подход лишает возможности диагностировать болезнь на додементных этапах, хотя совершенно очевидно, что именно до появления первых симптомов уже активно идет процесс нейродегенерации, на который необходимо в полной мере оказывать воздействие.
Степень разработанности темы. Вопросы диагностики и нозологиче
ской дифференциации когнитивных нарушений разрабатываются на протяже
нии многих лет, начиная с работ С.А. Белякова (1887), A. Alzheimer (1907), B.E.
Tomlinson (1968), а описание клинических случаев можно встретить во многих
произведениях литературы (Михайленко А.А. и соавт., 2013, 2015). На сего
дняшний день общепризнанно, что одним из наиболее ранних и заметных пато
логических признаков нейродегенеративной деменции является накопление
внеклеточных бляшек в головном мозге, состоящих из фибриллярных -
пептидов и деструктуризация нейронального цитоскелета с образованием
нейрофибриллярных клубков, приводящих к нейромедиаторному, преимуще
ственно холинергическому дефициту (Голубев В.Л. и соавт., 2011; Живолупов
С.А. и соавт., 2014; Незнанов Н.Г. и соавт., 2014). В практическом плане наибо
лее перспективное значение имеют методы ликворологической диагностики
(Скрипченко Н.В. и соавт., 2011). В частности, чувствительность и специфич
ность определения содержания амилоидного белка и тау-протеина в церебро
спинальной жидкости для диагностики болезни Альцгеймера может достигать
по разным данным 80-90% (Успенская О.В., Яхно Н.Н., Белушкина Н.Н., 2010;
Mattson N., 2009). С появлением современных методов инструментальной диа
гностики открываются широкие перспективы для детального изучения различ
ных видов церебральной патологии, сопровождающейся когнитивными нару
шениями (Гайдар Б.В., Парфёнов В.Е., Свистов Д.В., 1998; Щербук Ю.А. и со-
авт., 2009; Абриталин Е.Ю., Шамрей В.К., Корзенев А.В., 2011). Наиболее важ
ное значение имеет функциональная нейровизуализация, проведенная на доде-
ментной стадии заболевания (Оверченко К.В. и соавт., 2012). В исследованиях с
помощью магнитно-резонансной томографии убедительно показано, что даже
при умеренных когнитивных нарушениях значительно снижается объем медио-
базальных отделов височных долей, энторинальной коры и, в меньшей степени,
парагиппокампальной извилины (Козловский С.А., 2012; Gauthier S., 2010). При
применении позитронно-эмиссионной томографии с 18-
флюородезоксиглюкозой снижение метаболизма глюкозы в теменно-височных, лобных отделах и задней трети поясной извилины является высокоспецифичным признаком болезни Альцгеймера (Лупанов И.А., 2014; Shaffer J.L., 2013). Важная роль в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений отводится и спектроскопическим методикам, способным выявлять специфические нейромедиаторные изменения (Кудяшева А.В., 2013; Воробьёв С.В., 2015).
Одним из установленных факторов риска болезни Альцгеймера является генетическая предрасположенность, обусловленная мутацией гена аполипопро-теина Е (4) на 19-й хромосоме (Суханов А.В. и соавт., 2011). Роль 4 аллеля в манифестации болезни Альцгеймера весьма неоднозначна, его наличие связано, в том числе и с риском развития цереброваскулярной патологии, что не исклю-
чает наличия некоторых общих механизмов в патогенезе сосудистых и нейро-дегенеративных когнитивных расстройств (Mielke M.M. et al., 2011).
Существуют доказательства прямо-пропорционального уровень-
зависимого соотношения содержания гомоцистеина в плазме крови и риска болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, инсульта и деменции при болезни Паркинсона (Литвиненко И.В., 2008; Полушин А.Ю. и соавт., 2013). Представленные в настоящее время сведения подтверждают, что уровень гомоцистеина в плазме крови может служить ценным прогностическим биомаркером нейро-дегенеративной и смешанной деменции (Madsen S.K. et al., 2015).
В нашей стране традиционно сосудистая деменция диагностируется чаще, что справедливо трактуется многими исследователями как следствие высокой распространенности цереброваскулярной болезни (Густов А.В., Антипенко Е.А., 2013; Скоромец А.А. и соавт., 2013; Хасанова Д.Р., Житкова Ю.В., Гаспа-рян А.А., 2015). В то же время, учитывая, что в повседневной деятельности врачей психоневрологических диспансеров отсутствуют современные методы инструментальной диагностики, нейровизуализация пациентам почти не проводится, а ставшие уже рутинными нейропсихологические исследования зачастую не выполняются, реальная частота нейродегенеративных и смешанных форм деменции гораздо выше (Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., 2014). Кроме того, по данным патоморфологических исследований также имеет место клиническая гипердиагностика сосудистой деменции, что подтверждается наличием специфических морфологических маркеров болезни Альцгеймера при аутопсии или, как правило, их сочетанием с очаговыми ишемическими изменениями.
Таким образом, совершенно очевидно, что в настоящее время существует множество нерешенных вопросов в патогенезе болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Диагностика деменций возможна лишь на их клинически развернутой стадии, когда уже явно прослеживаются признаки социальной, бытовой и трудовой дезадаптации, а медикаментозная терапия часто оказывается малоэффективной. Вместе с тем в литературе приводятся сведения о возможности ранней диагностики с использованием ликворологических и функциональных нейровизуализационных методов исследования, комплексное применение которых может способствовать верификации диагноза на том уровне функционирования пациента, когда еще слабо выражены когнитивные нарушения. С другой стороны, существующая в настоящее время в нашей стране гипердиагностика сосудистой деменции также требует более тщательного пересмотра в сторону нейродегенеративной или смешанной патологии. Большинство работ, посвященных изучению проблемы сосудистых, нейродеге-неративных или смешанных форм когнитивных нарушений, сосредоточены на оценке больных на стадии деменции. Не разработаны критерии ранней диагностики изучаемой нозологической формы. Отсутствуют четкие определяющие признаки общности патогенеза и взаимной потенциации нейродегенеративного и цереброваскулярного повреждения. Решение проблемы ранней диагностики когнитивных нарушений, как при цереброваскулярной болезни, так и при раз-
вивающейся болезни Альцгеймера может способствовать своевременному назначению рациональной терапии, уменьшению частоты инвалидизации и повышению качества жизни таких больных.
Цель исследования
Уточнить патогенез формирования и усовершенствовать диагностику когнитивных нарушений при смешанном (сосудисто-дегенеративном) поражении головного мозга с применением комплекса современных клинико-нейропсихологических, лабораторных, нейровизуализационных и патоморфо-логических методов исследования.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-нейропсихологический профиль больных с нейроде-генеративными, сосудистыми и смешанными когнитивными нарушениями.
-
Оценить диагностические возможности определения уровня бета-амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости у пациентов с различными стадиями болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции.
-
Выявить особенности изменений церебрального метаболизма, объемных показателей в значимых для развития когнитивных нарушений зонах головного мозга с использованием позитронно-эмиссионной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии и морфометрии у больных на стадии умеренных когнитивных нарушений и деменции различного генеза.
-
Определить значение гипергомоцистеинемии и генотипа АПОЕ4 в развитии и прогрессировании когнитивных нарушений.
-
Провести сопоставление данных клинико-нейропсихологических, лабораторных, нейровизуализационных методов диагностики у пациентов с когнитивными расстройствами различной этиологии.
-
Охарактеризовать нейродегенеративные и цереброваскулярные изменения при помощи иммуногистохимического исследования у умерших с диагностированной болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией.
-
Разработать клиническую систематизацию, критерии диагностики смешанной деменции и алгоритм ранней диагностики когнитивных нарушений сосудистого и нейродегенеративного генеза.
-
Установить наиболее информативные клинико-нейропсихологические, лабораторные и нейровизуализационные признаки для ранней дифференциальной диагностики когнитивных расстройств.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное кли-нико-нейропсихологическое, ликворологическое и нейровизуализационное исследование при смешанных сосудисто-нейродегенеративных когнитивных нарушениях. Впервые определены и проанализированы значения уровней -амилоидного белка и тау-протеина, а также их соотношение в цереброспинальной жидкости у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза. Установлено значение метаболических изменений цингулярной, височно-теменной и лобной коры в манифестации и прогрессировании когнитивных нарушений. Показано, что носительство патологической изоформы 4 гена АПОЕ влияет на интенсивность амилоидогенеза, нейродегенерации, нарушения
церебрального метаболизма и перфузии, что приводит, в конечном счете, к более выраженным интеллектуально-мнестическим нарушениям. При патомор-фологическом исследовании у умерших с сосудистой деменцией обнаружены амилоидные бляшки в паренхиме мозга, а при болезни Альцгеймера – отложения амилоида в церебральных сосудах. Впервые показано, что апоптоз является основным механизм гибели нейронов не только при болезни Альцгеймера, но и при сосудистой деменции. Установлено, что сосудистые факторы риска потенцируют развитие нейродегенерации при смешанной деменции. Доказано негативное воздействие гипергомоцистеинемии на когнитивные функции. Выявлены ключевые особенности нейропсихологического дефицита у больных со смешанными формами когнитивных нарушений. Разработана дискриминантная модель, позволяющая с высокой точностью дифференцировать болезнь Альц-геймера, сосудистую и смешанную деменцию.
Теоретическая значимость исследования. На основе анализа данных литературы и результатов собственных исследований определены особенности патогенеза когнитивных нарушений при сочетанном (цереброваскулярном и дегенеративном) повреждении головного мозга. Установлена роль сосудистых факторов риска в прогрессировании амилоидогенеза и нейродегенеративных изменений. Определены основные патофизиологические механизмы, подтверждающие взаимосвязь цереброваскулярного и дегенеративного повреждения головного мозга. Установлены основные принципы ранней диагностики когнитивных нарушений при цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии. Проведена клиническая систематизация и разработаны диагностические критерии смешанной деменции.
Практическая значимость исследования. Полученные результаты и
методология исследования могут быть использованы в оценке когнитивных
нарушений различного генеза у лиц различного возраста (в том числе у военно
служащих при воздействии неблагоприятных факторов военного труда). Выяв
лены нейропсихологические методики, наиболее информативные для диагно
стики умеренных когнитивных нарушений амнестического, нейродинамическо-
го типа, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и смешанной деменции на
различных стадиях заболевания. Установлены особенности неврологической
симптоматики, интеллектуально-мнестических расстройств, изменений крови и
специфических белков ликвора, объемных показателей головного мозга и цере
брального метаболизма при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной
деменции с учетом тяжести интеллектуально-мнестических расстройств. Пока
зана роль клинических, лабораторных и инструментальных методов в оценке
развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, а
также развития смешанной деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера или
сосудистой деменцией. Одним из важных направлений работы является ранняя
диагностика когнитивных расстройств на додементной стадии по результатам
нейропсихологического, ликворологического и нейровизуализационного ис
следования. Предложен алгоритм обязательного клинико-
нейропсихологического и лабораторно-инструментального обследования паци-
ентов с когнитивными нарушениями нейродегенеративного и цереброваску-лярного генеза.
Методология и методы исследования. Методология исследования основана на системном структурно-функциональном подходе, направленном на определение взаимозависимых факторов, определяющих закономерности развития нарушений когнитивных функций при сочетанном цереброваскулярно-нейродегенеративном поражении головного мозга. Исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе выполнялся анализ данных литературы, посвященной теме исследования. На втором этапе производился отбор больных с учетом критериев включения в исследование. На третьем этапе выполнялось клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследование пациентов с различными формами и степенью тяжести когнитивных нарушений. На четвертом этапе пациенты оценивались при помощи лабораторных (биохимических, молекулярно-генетических) методов диагностики крови и методов оценки специфических белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в ликворе отдельно по группам с учетом паттерна и степени тяжести интеллектуально-мнестических нарушений. На пятом этапе пациентам выполнялись инструментальные методы диагностики для определения объёмных показателей головного мозга, церебрального метаболизма глюкозы и уточнения соотношений церебральных метаболитов. На шестом этапе полученные результаты анализировались, устанавливались закономерности развития когнитивных нарушений при различных факторах риска. Отдельно на седьмом этапе на аутопсийном материале умерших с цереброваскулярной и нейродегенеративной патологией выполнялось иммуногистохимическое исследование головного мозга.
Положения, выносимые на защиту
-
Нарушения когнитивных функций при смешанной деменции являются следствием первичного нейродегенеративного либо цереброваскулярного повреждения, взаимодействующих по механизму отягощения в результате комплексного воздействия различных факторов, что приводит к развитию более тяжелых интеллектуально-мнестических расстройств.
-
В основе патогенеза смешанной деменции лежат общие генетические особенности, влияние сосудистых факторов риска на амилоидогенез и тау-патию, а также прогрессирование церебральной гипоксии и ишемии вследствие отложения амилоида в стенках церебральных артерий различного калибра.
-
Модальность нарушений высших корковых функций, нарушения метаболизма и выраженность церебральной атрофии при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции определяются стадией заболевания.
-
Определение паттерна нейропсихологических нарушений на додемент-ных стадиях болезни, применение биохимических, молекулярно-генетических, ликворологических и нейровизуализационных методик позволяет повысить точность диагностики нозологической принадлежности умеренных когнитивных нарушений с целью своевременного назначения адекватной патогенетической терапии.
Достоверность и обоснованность результатов исследования. Результаты диссертационного исследования являются достоверными и обоснованными, что обеспечивается репрезентативными выборками, использованием комплекса валидных методов исследования, соответствующих поставленной цели и задачам исследования, корректным применением современных математико-статистических методов обработки данных.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней имени М.И. Аствацатурова, клиники психиатрии и кафедры рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, ФГКУ «442 Военный клинический госпиталь» МО РФ, неврологических отделений центральных и окружных лечебно-диагностических учреждений МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре нервных болезней и кафедре рентгенологии и радиологии со слушателями факультетов подготовки и усовершенствования врачей при изучении вопросов сосудистой патологии головного мозга, нейро-дегенеративных заболеваний, ранней диагностики и лечения когнитивных нарушений. Материалы исследования нашли отражение в планах научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, методических рекомендациях по ранней диагностике когнитивных нарушений, а также по диагностике, лечению и военно-врачебной экспертизе дисциркуля-торной энцефалопатии, утвержденных начальником Главного военно-медицинского управления МО РФ.
Апробация работы. Материалы научных исследований доложены и об
суждены на Всероссийской научно–практической конференции «Актуальные
проблемы клинической неврологии» (г. Санкт–Петербург, 2009), конгрессе
нейрохирургов и неврологов г. Санкт–Петербурга и Северо–Западного Феде
рального Округа РФ «Актуальные проблемы клинической неврологии и нейро
хирургии» (г. Санкт–Петербург, 2009), на заседаниях общества неврологов
Санкт–Петербурга (2009, 2011, 2013), научно-практической конференции
«Междисциплинарная помощь больным инсультом. Проблемно-
ориентированный подход» (Санкт-Петербург, 2010), Международной Российско-Французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Ежегодные Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские чтения») (Санкт-Петербург, 2014), 30 Международном конгрессе по клинической нейрофизиологии (Берлин, Германия, 2014), Невском радиологическом форуме—2014 (Санкт-Петербург, 2014), XIII научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2014), Конгрессе Европейской
ассоциации неврологических обществ EFNS-ENS (Стамбул, Турция, 2014), 16-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2014), Международной конференции по болезни Альцгеймера AAIC-2014 (Копенгаген, Дания, 2014), III Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 2014), Всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в Вооруженных Силах Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2014), 12 Международной конференции по болезни Альцгеймера и болезни Паркин-сона (AD/PD 2015) (Ницца, Франция, 2015), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии и психиатрии» (Санкт-Петербург, 2015). Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр нервных болезней, психиатрии, рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ 10 ноября 2015 года, протокол № 11.
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликованы 70 научных работ, в том числе 29 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, получено приоритетное право на изобретение (заявка № 2015106766, приоритет 26.02.2015 г.), удостоверения на 5 рационализаторских предложений. Диссертационное исследование выполнялось в рамках 2 плановых научно-исследовательских работ: НИР № VMA.03.12.08.0810/0075, НИР № VMA.03.12.13.1214/0075.
Личный вклад автора. Автор подготовил план и программу работы, сформулировал цель и задачи, разработал критерии отбора пациентов в проведенное исследование. Лично производил клинико-неврологическое и нейро-психологическое обследование всех пациентов, участвовал в выполнении пато-морфологического исследования. Всем пациентам, у которых изучена цереброспинальная жидкость, автор собственноручно выполнял люмбальную пункцию для забора необходимого биоматериала. Результаты лабораторных исследований крови и ликвора интерпретировались совместно с врачами-лаборантами. Данные патоморфологических исследований оценивались совместно с нейроги-стологом. Выполнение нейровизуализационных исследований осуществлялось совместно с врачами-рентгенологами. Математико-статистическая обработка данных проведена лично автором настоящего исследования. Суммарно личный вклад автора в проведенное исследование составляет более 90%. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста (из них аналитического текста – 270 страниц), состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 113 отечественных и 316 иностранных источников, пяти приложений. Работа содержит 53 таблицы и 49 рисунков.
Ранняя диагностика когнитивных нарушений нейродегенеративного, сосудистого и смешанного генеза
Старение мозга характеризуется прогрессирующими изменениями как альцгеймеровского, так и сосудистого типа (Jellinger K.A., Attems J., 2010). На сегодняшний день существует немало доказательств того, что каскад патологических изменений, приводящих к возникновению амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков при БА может быть обусловлен прогрессирующей ишемией головного мозга (de la Torre J.C., 2002; Honig L., 2003; Сasserly I., Topol E., 2004). Однако в нескольких патоморфологических исследованиях представлены данные о том, что нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки встречаются в коре головного мозга даже при отсутствии когнитивных нарушений (Price J.L., 1999; Knopman D.S. et al., 2003). Связь генотипа АПОЕ4 с риском развития как БА, так и сердечно-сосудистой патологии, может объяснять потенциальную взаимозависимость атеросклероза, ЦВБ и БА (Haan M.N. et al., 1999). Установлено, что выраженность церебрального атеросклероза коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений у пациентов с БА (Altman R., Rutledge J.C., 2010).
Роль сосудистых изменений в манифестации когнитивных нарушений также не до конца изучена (Мартынов М.Ю. и соавт., 2010). Так, например, большие постинсультные очаги не всегда приводят к развитию когнитивных нарушений, но, в то же время, лакуны, корковые микроинфаркты и лейкоареоз могут обусловливать тяжесть нарушений интеллектуально-мнестических функций (Gold G., 2007). Концепция СмД подразумевает широкий спектр комбинаций между БА и СоД, причем охватывает как случаи с минимальной нейродегенерацией при достаточно выраженных цереброваскулярных изменениях, так и случаи выраженных морфологических изменений альцгеймеровского типа с достаточно скудными сосудистыми признаками (Мацкевич О.Р., 2010; Чухловина М.Л., 2010). Jellinger K.A. et al. (2010) определил СмД как деменцию с изменениями нейродегенеративного типа в сочетании с обширными инфарктами. Однако это представляется не совсем верным, поскольку в таком определении не учитывается роль поражения белого вещества, лакунарных инфарктов и болезни малых сосудов в манифестации и прогрессировании когнитивных нарушений. В крупном патоморфологическом исследовании секционного материала 1355 умерших с деменцией различного генеза было показано, что лакуны в белом веществе головного мозга, перивентрикулярный лейкоареоз и фокальный или диффузный кортикальный глиоз у пациентов с БА не оказывали значимого влияния на когнитивные функции. В то же время, такие сосудистые и нейродегенеративные изменения как амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки, корковые микроинфаркты, а также лакунарные инфаркты в области таламуса и базальных ганглиев были достоверно связаны с тяжестью деменции (Gold G., 2007).
При БА наблюдается прогрессирующая атрофия головного мозга, в основном, в теменно-височных отделах коры, что сопровождается воспалительными изменениями в нейронах и астроцитах, так же как и отложением амилоида в виде бляшек и формированием нейрофибриллярных сплетений. Интерес представляют сведения о роли ГЭБ в патогенезе БА. ГЭБ является важным звеном в гомеостазе амилоидного белка и регулирует его транспорт через два основных рецептора – липопротеин-рецепторный белок-1 (LRP-1) и рецептор для расширенного гликозилирования конечных продуктов (RAGE). В соответствии с нейроваскулярной гипотезой БА, нарушение клиренса -амилоида через ГЭБ при нарушении функционирования LRP1/RAGE – транспорта, аберрантный ангиогенез и эндотелиальная дисфункция могут инициировать нейроваскулярное разъединение, накопление А, гипоперфузию головного мозга и нейроваскулярное воспаление. В конечном итоге, эти изменения приводят к глиальному дисбалансу и как следствие к тотальной синаптической и нейрональной дисфункции (Deane R. еt al., 2007). Такие результаты могут быть поводом для дискуссии о потенциальном терапевтическом направлении в лечении БА посредством влияния на транспортный белок.
Астроциты являются ключевыми клетками в функционировании ГЭБ, тесно окружают и поддерживают эндотелиальные клетки, формируя так называемую «астроцитарную муфту». Кроме того, астроциты связаны с образованием сенильных бляшек в головном мозге, а воспалительные изменения в астроцитах и эндотелиальных клетках являются еще одним патоморфологическим признаком СмД (Altman R., Rutledge J.C., 2010; Minagar A. et al., 2002). Нейроваскулярная единица, состоящая из клеток эндотелия, астроцитов и собственно нейрона, регулирует проницаемость ГЭБ. В исследовании с участием больных с легкой/умеренной БА было показано, что увеличение проницаемости ГЭБ значительно ускоряет процессы нейродегенерации (Bowman G.L. et al., 2007). По-видимому, это обусловлено действием попадающих в мозг нейротоксичных цитокинов и липопротеидов (Bell R.D., 2009).
На сегодняшний день гипотезой развития когнитивных расстройств нейродегенеративного генеза, разделяемой большинством исследователей, является теория -амилоидного каскада с формированием склонного к агрегации -амилоида в коре головного мозга (Armstrong R.A., 2014). Синтез -амилоида происходит посредством протеолитического расщепления белка предшественника амилоида - и -секретазами, приводящего к образованию -амилоидных пептидов А-40, А-42 и А-43, содержащих 40, 42 и 43 аминокислотных остатка соответственно, которые в определенных условиях агрегируются в амилоидные бляшки (Saido T.C., 2006). Интересен тот факт, что -амилоид является естественным компонентом плазмы крови здорового человека, однако происхождение его до конца не известно. Некоторые исследователи полагают, что в синтезе амилоида плазмы принимают активное участие клетки тромбоцитарного ряда (Skovronsky D.M. et al., 2001). Помимо этого существуют данные о высоких значениях А42 в плазме крови у больных с БА (Mayeux R.M. et al., 1999), но они прослеживаются только в публикациях прошлого века и нуждаются в подтверждении. -амилоид проникает через ГЭБ при помощи двух важных транспортных рецепторных систем: рецепторов сложного гликозилирования конечных продуктов и липопротеин-связанного белка низкой плотности (Zlokovic B.V., 2004). Поступление -амилоида из крови в мозг обеспечивается первой транспортной системой, а обратный захват из мозга в кровь – при помощи второй. Равномерность этих двух процессов чрезвычайно важна для нормальной кинетики амилоида. Накопление амилоида в виде бляшек в головном мозге является следствием дисбаланса между синтезом и клиренсом амилоида через поврежденный ГЭБ (Thal D.R., 2015). Однако точный механизм того, почему -амилоид индуцирует клеточную гибель, в настоящее время неизвестен. Существует гипотеза, основанная на изменении ионных каналов, заключающаяся в том, что определенные фибриллярные формы пептидов вызывают нейродегенерацию посредством формирования деформированных ионных каналов, увеличенных в размере, менее селективных и зарядонезависимых (Marchesi V.T., 2005). Кроме того, уровень растворимого -амилоида коррелирует со степенью синаптического повреждения при деменции (Sornentino P. et al., 2014). Аксональная дегенерация зависит от уровня -амилоида, но совершенно не зависит от отложения бляшек определенной локализации, а повреждение нейронов и, в особенности, холинергических, происходит еще до скопления бляшек (Humpel C., 2011).
Нейропсихологическое обследование
Исследование состояния интеллектуально-мнестических функций выполнялось всем пациентам основных и контрольной групп. Обследование проводилось в утренние часы в отдельном помещении при достаточном освещении и исключении внешних звуковых раздражителей. Необходимым условием для обследованных лиц была способность слышать, понимать обращенную речь, иметь остроту зрения, достаточную для восприятия заданий (допускалось использование очков для чтения). При жалобах пациента на слабость, сонливость или другие признаки, временно ограничивающие выполнение заданий, больному предоставлялся отдых достаточной продолжительности или исследование переносилось на другой день. Все нейропсихологические исследования, в том числе проведенные в динамике, выполнялись лично автором настоящего исследования, что исключало какие-либо различия и погрешности в методике проведения и результатах тестов.
Для объективизации когнитивных нарушений всем пациентам выполнялось обширное комплексное нейропсихологическое обследование, направленное на оценку памяти, внимания, мышления, речи, зрительно-пространственных и регуляторных функций. Применялись следующие методики:
1) Клиническая рейтинговая шкала оценки деменции (Clinical Dementia Rating, CDR) – основной инструмент в нашем исследовании для верификации степени тяжести когнитивных нарушений. Шкала предназначена для оценки функционального состояния пациента и степени тяжести деменции (Morris J.C., 1993) на основании комплексного нейропсихологического обследования с участием лица, ухаживающего за пациентом или его ближайшего родственника. Методика позволяет оценить сферы когнитивной деятельности и функциональную независимость больного (память, ориентировку, суждение и способность решать текущие задачи, внешнюю активность, повседневную домашнюю деятельность и увлечения), а также дает возможность охарактеризовать способность к самообслуживанию больного. При проведении последующего математико-статистического анализа различные нозологические группы пациентов с деменцией анализировались, в том числе, и в зависимости от тяжести нарушений интеллектуально-мнестических функций по данной шкале.
2) Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (англ. – Mini– Mental State examination – MMSE) (Folstein M. et al., 1975) – наиболее широко известная во всем мире и в последние годы в нашей стране методика для короткого, скринингового, обследования пациентов с нарушениями когнитивных функций. Методика содержит набор заданий, предназначенных для выявления нарушений ориентировки во времени и месте, восприятия, памяти, счета, узнавания предметов, письменной и разговорной речи. Максимальное количество баллов – 30. Шкала является обязательным инструментом нейропсихологической диагностики когнитивных нарушений у военнослужащих в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации №565 – 04.07.2013 г. «Об утверждении положения о военно-врачебной экспертизе» и применяется при установлении диагноза дисциркуляторной энцефалопатии. Условным является использование показателей шкалы для установления тяжести когнитивных нарушений: 28–30 баллов – норма, 24–27 баллов – умеренные когнитивные нарушения, 20–23 – легкая деменция, 11–19 – умеренная деменция, менее 10 баллов – тяжелая деменция.
3) Шкала деменции Маттиса (ШДМ) (Mattis S., 1976) – наиболее полная и объективная шкала для оценки когнитивных функций у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями. Методика направлена на исследование различных сфер интеллектуально-мнестической деятельности и включает в себя тесты на исследование внимания, конструктивного праксиса, активность и персеверации, концептуализации, памяти. Суммарная оценка составляет от 0 до 144 баллов, где максимальный балл соответствует норме. 4) Монреальская Шкала оценки когнитивных функций (MoCA) (Nasreddine Z. et al., 2005) предложена в качестве скринингового теста, более чувствительного для диагностики нарушений цереброваскулярного генеза, в том числе на стадии УКН. Представляет собой своеобразный, но весьма удобный симбиоз различных методик для оценки разных доменов когнитивной деятельности. Норма: 26 баллов;
5) Для исследования произвольного внимания применялись: – повторение цифр в прямом и обратном порядке (Wechsler, D., 1945). Пациенту предлагают повторить за врачом серию из цифр вначале в прямом порядке, а затем – в обратном. Оценка соответствует максимальной длине цифрового ряда. Методика характеризует концентрацию внимания и способность к сосредоточению. – тест слежения (англ. – Trail Making Test), адаптированный для пожилых пациентов (Reitan R.M., 1958). Метод позволяет оценивать нейродинамические характеристики когнитивной деятельности: внимание, скорость мыслительных процессов, зрительно–моторную координацию, а также регуляторную функцию. В части задания «А» пациенту дается указание соединить линией 25 чисел по порядку. В части «В» чередуются цифры и буквы в порядке возрастания, которые пациент должен соединять последовательно. Фиксируется время выполнения задания в двух тестовых сессиях. Максимальное время - 300 секунд, после чего выполнение задания прекращается. - методика «таблицы Шульте» предназначена для оценки устойчивости и истощаемости внимания, эффективности работы, степени врабатываемости и психической устойчивости. Представляет собой набор таблиц с цифрами от 1 до 25, расположенными в произвольном порядке. Пациенту предлагается последовательно найти цифры в таблице. Всего предъявляют 5 таблиц. Оценивается время для каждого задания;
5) Для исследования памяти применялись: - тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (Free and Cued Selective Reminding Test – Immediate Recall, FCSRT), являющийся одним из самых современных методов для диагностики нарушений памяти. Тест вошел в клинические рекомендации Национального института здоровья 2011 г. в качестве обязательного инструмента – нейропсихологического биомаркера для диагностики продромальной БА. Методика предложена для диагностики нарушений памяти, в том числе амнестического синдрома гиппокампального типа (Grober E. и соавт., 1988, 2000). Пациенту предлагают запомнить 4 слова на каждой из 4 предъявляемых карточках с применением категориального усиления консолидации, а затем исследуют отсроченное воспроизведение, используя, в том числе, и категориальные подсказки (Приложение 1); – тест «5 слов», заключающийся в предъявлении пациенту для запоминания списка из 5 категориально независимых слов, с последующим усилением консолидации с помощью категориального кодирования (Grober E. et al., 1988). Оценивалось непосредственное и отсроченное воспроизведение (самостоятельное и с категориальной подсказкой). Между оценкой непосредственного и отсроченного воспроизведения выполнялось интерферирующее задание - тест рисования часов. Суммарная оценка составляла 5 баллов для непосредственного и 5 баллов для отсроченного воспроизведения. Тест является высокоинформативным инструментом диагностики амнестических когнитивных нарушений и позволяет дифференцировать первичные нарушения памяти гиппокампального характера и вторичные нарушения памяти. – тест «10 слов» представляет собой 3–кратное последовательное предъявление списка из 10 слов с непосредственным воспроизведением после каждой демонстрации (Лурия А.Р., 1969). Оценивается количество слов в каждой серии с вычислением среднего показателя, а также отсроченное воспроизведение после интерферирующего задания, в качестве которого в нашем исследовании использовался символьно-цифровой тест. Методика позволяет оценить кратковременную и отсроченную память, а также получить представление о способности к обучению и истощаемости психических процессов.
Результаты клинико-неврологического обследования больных с умеренными когнитивными нарушениями
По результатам оценки уровня гомоцистеина в зависимости от стадии заболевания были выявлены существенные различия, которые могли иметь важное прогностическое значение. Оказалось, что у обследованных контрольной группы, не имевших нарушений когнитивных функций, выявляли достоверно более низкую концентрацию гомоцистеина (8,32±2,39 мкмоль/л), чем у больных всех исследовательских групп. При наличии умеренных когнитивных нарушений уровень гомоцистеина был значительно выше, хотя и находился в пределах референтных значений (12,33±3,48 мкмоль/л). На стадии легкой деменции средние значения концентраций исследуемого промежуточного продукта синтеза метионина колебались в пределах 15,76±5,20 мкмоль/л, что существенно превышало как его уровень в контрольной группе (p 0,001), так и при УКН (p 0,01). При умеренно тяжелой деменции значения гомоцистеина были еще выше (16,35±3,56 мкмоль/л), но, в то же время, не отличались от таких показателей при деменции различной тяжести. И, наконец, при тяжелой деменции уровень гомоцистеина оказался равен 15,89±3,47 мкмоль/л, что было сопоставимо с данным показателем на более легких стадиях деменции, однако существенно превышало установленные для контрольной группы (p 0,001) и группы пациентов с УКН (p 0,05) значения. Таким образом, как видно на рисунке, прослеживается достаточно явная закономерность к повышению плазменного уровня гомоцистеина от здоровых лиц и пациентов с УКН до стадии деменции, а у пациентов с деменцией последующего ожидаемого роста концентраций не происходит. В целом можно предположить, что элевация гомоцистеина является одним из факторов риска развития УКН и деменции. Расчет рисков приведен отдельно в главе 7.
В дальнейшем по результатам оценки уровня гомоцистеина все больные были разделены на две группы: с концентрацией меньше и больше 15 ммоль/л. Группа пациентов с УКН с баллом 0,5 по шкале тяжести интеллектуально-мнестических расстройств (CDR) имела достоверно меньшую продолжительность заболевания (3,60±2,73 лет) при уровне гомоцистеина более 15 ммоль/л, в то время как при нормальных его значениях такая продолжительность была выше (5,35±2,88 лет). Таким образом, длительность наличия когнитивных расстройств до развития деменции (CDR1) была меньше при гипергомоцистеинемии (p 0,01). То есть высокий уровень гомоцистеина в плазме крови, по всей вероятности, был способен потенцировать скорость прогрессирования УКН в деменцию или, как минимум, сопровождал такое клиническое ухудшение. При оценке интеллектуально-мнестических расстройств с различными методами нейропсихологического анализа был выявлен ряд закономерностей, наиболее значимые из которых представлены в Таблице 4.5.
У пациентов с наличием гипергомоцистеинемии, в целом, наблюдались более тяжелые когнитивные нарушения, что подтверждалось результатами обследования по большинству комплексных оценочных нейропсихологических шкал. Изменения затрагивали самые различные интеллектуально-мнестические функции, в том числе расстройства затрагивали кратковременную память и зрительно-пространственные функции. Однако вполне разумно предполагать, что при более тяжелой деменции будут отмечаться значительные нарушения по нейропсихологическим шкалам, поэтому было проведено сопоставление уровня гомоцистеина в плазме крови и результатов оценочных методик. Проведенный анализ показал наличие средней силы корреляционных связей для большинства комплексных методов. В частности повышение уровня гомоцистеина коррелировало со снижением общего балла по шкале MMSE (r = -0,43), тесту рисования часов (r = -0,37), батарее тестов для оценки лобной дисфункции FAB (r = -0,44), символьно-цифровому тесту (r = -0,52), шкале деменции Маттиса (r = -0,49). Одновременно с этим, связь тяжести расстройств высших корковых функций и гипергомоцистеинемии также подтверждалась наличием средней силы положительной корреляционной связи с баллом по шкале CDR (r = 0,44).
При сопоставлении клинических и лабораторных данных установлены интересные особенности. Так общий и церебральный атеросклероз у больных с гипергомоцистеинемией регистрировался достоверно чаще (p 0,01), а уровень холестерина в плазме крови был выше (6,8±1,2 ммоль/л), чем в группе с нормальными показателями гомоцистеина в плазме крови (6,0±0,9 ммоль/л) (p 0,05). При этом уровень гомоцистеина коррелировал как с выраженностью атеросклероза (r = 0,43), так и с уровнем холестерина в крови (r = 0,45). Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывала влияние собственно на факторы риска цереброваскулярной болезни – гиперхолестеринемию и церебральный атеросклероз. Традиционные взгляды о токсическом действии гипергомоцистеинемии на сосудистую стенку дополнены встречающимися в литературе данными о взаимосвязи гипергомоцистеинемии с непосредственным токсическим действием на головной мозг, что может быть обусловлено деметилированием, оксидативным стрессом и образованием тиолактоновых соединений (Nicolia V. et al., 2010). Учитывая возможную связь с процессом нейродегенерации представлялось целесообразным сопоставить результаты изучения уровней гомоцистеина и уровня А-42 и тау-протеина в цереброспинальной жидкости, как у пациентов в СоД, так и с БА (Таблица 4.6).
В массиве полученных данных прослеживатеся закономерность к более низкому содержанию А-42 в ЦСЖ при всех нозологических формах когнитивных нарушений. Однако такие различия в большинстве случаев не были значимыми.
Результаты оценки спектра церебральных метаболитов при деменциях
Первоочередной задачей при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании являлось количественное и качественное определение отложений амилоидного белка у пациентов с прижизненным диагнозом «болезнь Альцгеймера» и «сосудистая деменция» как в нейронах, так и в глии, а также в стенках сосудов различного калибра. Отложения -амилоида в ткани головного мозга были отмечены у всех умерших, как с БА, так и с прижизненным диагнозом «сосудистая деменция», кроме одного умершего в возрасте 55 лет с диагностированной СоД.
Одной из основных гипотез в развитии БА на сегодняшний день является гипотеза амилоидогенеза и тау-патии, основанная на интрацеребральном отложении агрегированных фрагментов амилоидного белка. Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга с формированием так называемых «сенильных бляшек». При этом отложение нерастворимых форм амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками, как вследствие его прямого цитотоксического действия, так и включения ряда опосредованных механизмов, в том числе стимуляции деструкции внутренней мембраны нейрона с развитием так называемых «нейрофибриллярных клубков» (Nagy Z., 2005). Длительное время полагали, что отложение амилоида ограничивается внеклеточным пространством, однако в ряде патоморфологических исследований была обнаружена и внутриклеточная локализация бета-амилоида (Гайкова О.Н. и др., 2012). В нашем исследовании отложения амилоидного белка как при БА, так и при СоД также выявлены внеклеточно и внутриклеточно в некоторых крупных нейронах лобной и височной коры головного мозга и представлены не только сформированными амилоидными бляшками, но и небольшими диффузными (префибриллярными) амилоидными нитями (Рисунок 6.1). Средний показатель содержания амилоидных бляшек колебался у умерших с разными видами деменции. При БА в 1 мм2 среза ткани головного мозга обнаруживали в среднем 8,0±1,36 бляшек, в то время как при СоД – 1,5±0,63.
Безусловно, при БА, верифицированной прижизненно, интенсивность накопления А-амилоида была выше, но, в то же время, его обнаружение при СоД могло свидетельствовать в пользу смешанной природы заболевания. При оценке различий по областям коры головного мозга было показано, что во всех ее отделах концентрация амилоидных бляшек ниже (3,8±0,99 в 1 мм2), чем в зоне гиппокампа (7,0±1,91 в 1 мм2). Таким образом, безусловно, медио-базальные отделы височных долей, играя ведущую роль в механизмах консолидации информации, в большей степени страдают при деменциях, что связано, в основном, с интенсивным накоплением агрегированного амилоида в этих структурах. Кроме того, именно в проекции гиппокампа чаще встречались префибриллярные отложения амилоида, что, возможно, подтверждает их особую высокую токсичность (Walsh D.M. et al., 2002).
Взаимосвязь сосудистого и нейродегенеративного процессов сегодня не вызывает сомнений и подтверждена в клинических и патоморфологических исследованиях (Korczyn A.D., 2002). Патоморфологическое исследование материала, полученного нами от умерших в специализированном психиатрическом стационаре с прижизненным диагнозом «сосудистая деменция», обнаружило отложения А-амилоидного белка в стенках сосудов. Вместе с тем, накопление этого белка в стенках сосудов микроциркуляторного русла наблюдалось также и при БА, причем более интенсивно (Рисунок 6.2).
Скопление амилоидного (А-амилоид) белка (коричневое окрашивание) в интиме сосудов микроциркуляторного русла ткани коры головного мозга у умершей Л., 80 лет с прижизненным диагнозом «болезнь Альцгеймера». ИГХ метод, DAB. Ув. Х1000.
В ходе исследования изучалось состояние микроциркуляторного русла при деменции. Достоверная визуализация сосудов микроциркуляторного русла по экспрессии СD31 эндотелием в зонах расположения амилоидных бляшек позволила осуществить сравнительный анализ их количественного содержания у разных пациентов. Маркер CD31 обеспеил возможность визуализировать эндотелиальную выстилку сосудов и, соответственно, ее изменения, проявляющиеся в набухании эндотелиальных клеток с неравномерным изменением просвета сосудов капиллярного типа, как при БА, так и при СоД, без существенных различий между группами по их выраженности. Кроме того, удалось установить зависимость между интенсивностью васкуляризации в зоне амилоидных бляшек и состоянием астроцитарной глии: интенсивность CD31-экспрессии сильно коррелировала с выраженностью гиперплазии GFAP-позитивных астроцитов (r=0,83; p 0,05). Васкуляризация мозговой ткани вокруг амилоидных бляшек была фокально снижена, а сами белковые отложения слабо экспрессировали (гранулярно-глыбчатая экспрессия) CD31, по всей видимости, маркирующего обломки разрушенных эндотелиальных клеток в зоне расположения амилоидной бляшки (Рисунок 6.3).