Введение к работе
Актуальность исследования
Важность изучения проблемы эпилепсии и эпилептических синдромов в значительной степени обусловлена высоким уровнем заболеваемости, медико-социальной значимостью этих состояний не только для больного и его родственников, но и для общества в целом (Гусев Е. И., 2005; Авакян Г. Н., 2010). В последние годы большое внимание уделяется изучению хронобиологических аспектов эпилепсии, так как эпилептические припадки склонны к повторению в определенное время дня; в зависимости от времени суток изменяется паттерн припадков, патофизиология эпилептических синдромов (дневные, ночные, диффузные). Имеются неоспоримые доказательства причастности циркадной ритмичности к некоторым типам судорожных припадков (Авакян Г. Н., Денисова С. В., Олейникова О. М., 2007).
В экспериментальных исследованиях было показано, что на фоне постоянного режима фотопериодичности в феврале-апреле и июле-сентябре изменяется судорожный порог (Locher W., Faedler M., 1996). Фокальные (парциальные) припадки при экспериментальной эпилепсии складываются в правильный циркадный паттерн. Припадки у человека также соответствуют точным критериям циркадных процессов, большинство эпилептических статусов происходит в дневное время (Quigg M., 2000; Waterhaus E. J. et al., 1996).
Самая низкая эффективность противоэпилептических препаратов при экспериментальных исследованиях также отмечается в марте-апреле. Предполагается, что сезонные изменения противосудорожных эффектов карбамазепина связаны с изменениями метаболизма препарата, что приводит к снижению их уровня в мозге в период весна-лето. Сезонные изменения препаратов вальпроевой кислоты обусловлены не изменением содержания препарата, а, по-видимому, измененной его фармакологической активностью (Locher W., Faedler M., 2002).
В клинических работах (Авакян Г.Н. и соавт., 2008) на примере 150 вторичных генерализованных тонико-клонических приступов (ВГТКП) была выявлена четкая зависимость обострения заболевания от времени года с аггравацией приступов весной и осенью.
Однако клинических исследований по изучению сезонного содержания концентрации антиконвульсантов в сыворотке крови с оценкой их эффективности ранее не проводилось. Это определило цель настоящего исследования.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности противоэпилептических препаратов при различных формах течения эпилепсии в зависимости от времени года.
Задачи исследования
-
Изучить особенности колебаний концентрации противоэпилептических препаратов пролонгированного действия (карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты) в сыворотке крови в осенне-весеннее время у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсий.
-
Сопоставить результаты ЭЭГ-исследований и сезонных колебаний концентраций противоэпилептических препаратов в крови у больных эпилепсией.
-
Оценить сезонные изменения аутохронометрии у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами.
Научная новизна
Впервые детально рассмотрены сезонные колебания содержания карбамазепинов в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии в зависимости от исходно примененной дозы. Впервые определены сезонные колебания концентрации препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными, генерализованной эпилепсиями в зависимости от исходно примененной дозы.
Впервые дана клиническая оценка и определены возможности достижения оптимальной концентрации карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты с минимальными сезонными колебаниями на фоне различных доз изучаемых препаратов.
Впервые проведена оценка сезонных изменений аутохронометрии у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами.
Практическая значимость работы
Степень сезонного снижения содержания карбамазепина зависит от индивидуально подобранной исходной дозы. Доза препарата менее 400 мг в сутки коррелирует с появлением эпилептиформных паттернов на ЭЭГ, является наиболее чувствительной к сезонному риску обострения заболевания и указывает на изначально неправильно выбранную суточную дозу препарата. Это требует индивидуальной коррекции и титрации суточной дозы антиконвульсанта (из расчета 20 мг/кг массы тела), с последующим определением содержания концентрации препарата в сыворотке крови.
Прием средних оптимальных доз от 800 до 1200 мг/сут с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл вызывало менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови с тенденцией к уменьшению в весеннее время года.
Степень сезонного снижения содержания препаратов вальпроевой кислоты зависит от индивидуально подобранной исходной дозы. Доза препарата менее 800 мг в сутки является неадекватно подобранной дозой: она может привести к появлению эпилептиформных паттернов на ЭЭГ, сезонным обострениям заболевания и требует индивидуальной коррекции и титрации суточной дозы препаратов вальпроевой кислоты (из расчета 20 мг/кг массы тела), с последующим определением содержания концентрации препарата в крови.
В результате проведенной компьютеризированной обработки ЭЭГ, с расчетом соотношений быстрых волн к медленным ритмам, получена достоверная разница у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами, как в весеннее, так и в осеннее время года, что объясняет повышение риска сезонных обострений эпилепсии.
Аутохронометрия – расчет индивидуальной хрономинуты у больных с фокальными симптоматическими, криптогенными и генерализованными формами эпилепсии, может быть использован, как дополнительный метод диагностики сезонных обострений.
Положения, выносимые на защиту
Компьютеризированное ЭЭГ-исследование и оценка эффективности ПЭП с определением концентрации противоэпилептических препаратов (карбамазепина и вальпроевой кислоты) в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими, криптогенными и идиопатическими формами эпилепсии выявили сезонное учащение частоты и тяжести припадков согласно шкале NHS3 в весенне-осенний период с максимальным количеством приcтупов в весеннее время года. Весной количество приступов было в 1,5 раза больше, чем осенью, в 2 раза больше, чем летом, и в 3 раза чаще, чем зимой. Максимальная сумма баллов оценки тяжести приступов была весной и осенью и достигала, по сравнению с летом и зимой, достоверных различий.
Сезонные изменения в крови концентрации карбамазепинов и препаратов вальпроевой кислоты коррелируют с учащением и утяжелением приступов весной. Прием средних оптимальных доз карбамазепина от 800 до 1200 мг/сут, с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл, вызывает менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови. Определяется статистически достоверное преимущество в достижении ремиссии при дозах от 1000 мг/сут до 1500 мг/сут и концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови 80 мкг/мл и выше.
Сезонные колебания концентраций антиконвульсантов в крови у больных с эпилепсией сопоставимы с эквивалентными изменениями на ЭЭГ в те же периоды. Сезонные изменения аутохронометрии у больных эпилепсией также коррелирует с учащением приступов. Имеются достоверные различия (р0,05) между хрономинутой, определенной у больных в течение первых суток после приступа (72,26±8,7 сек) по сравнению с средней хрономинутой в группе больных с медикаментозной ремиссией 6 и более месяцев.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу окружного неврологического отделения ГБУЗ «ГП №107 ДЗМ», неврологического отделения ГБУЗ «ГП №68 ДЗМ».
Апробация диссертации
Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России и врачей неврологических отделений №12 и №13 ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе в 5 ведущих рецензируемых научных журналах.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, иллюстрирована 54 рисунками и 17 таблицами. Указатель литературы содержит 304 источника (183 отечественных и 121 зарубежных).