Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Боль в спине 9
1.1.1 Эпидемиология боли в спине 9
1.1.2 Биопсихосоциальная модель боли 10
1.1.3 Этиопатогенез и классификация боли в спине 10
1.1.4 Лечение боли в спине 16
1.2 Мелатонин 18
1.2.1 Мелатонин: общая информация 18
1.2.2 Биосинтез и катаболизм мелатонина 19
1.2.3 Рецепторы к мелатонину 22
1.2.4 Эффекты мелатонина. Мелатонин как антиоксидант. 23
1.2.5 Эффекты мелатонина. Мелатонин как онкостатическое вещество .24
1.2.6 Эффекты мелатонина. Иммуномодулирующая функция мелатонина 25
1.2.7 Эффекты мелатонина. Мелатонин как хронобиотическая молекула 26
1.2.8 Эффекты мелатонина. Мелатонин как регулятор сна 28
1.2.9 Эффекты мелатонина. Мелатонин и депрессия 30
1.3 Анальгетические возможности мелатонина 31
1.3.1 Роль мелатониновых рецепторов в модуляции боли 32
1.3.2 Влияние мелатонина на ионные каналы .36
1.3.3 Участие ГАМК-системы в мелатонин-индуцируемой модуляции боли 37
1.4 Экспериментальная база 38
1.4.1 Мелатонин в моделях острой боли 38
1.4.2 Мелатонин в моделях острого и хронического воспаления 39
1.4.3 Мелатонин в моделях нейропатической боли 40
1.5 Мелатонин при болевых синдромах. Клинические данные 41
1.5.1 Мелатонин и мигрень .41
1.5.2 Мелатонин и кластерная головная боль 42
1.5.3 Мелатонин и головная боль напряжения 43
1.5.4 Мелатонин и фибромиалгия .44
1.5.5 Мелатонин и синдром раздраженного кишечника 46
1.5.6 Мелатонин и ревматоидный артрит 47
1.6 Показания и противопоказания к применению мелатонина 48
Глава 2. Материал и методы исследования .50
2.1 Материал исследования. Схема проведения эксперимента 50
2.2 Методы исследования .54
2.2.1 Клинико-неврологическое обследование . 54
2.2.2 Оценка болевого синдрома. 55
2.2.3 Экспериментально-психологическое обследование .56
2.2.4 Оценка сна .56
2.3 Статистическая обработка материала 58
Глава 3. Результаты собственного исследования .59
3.1 Первая пара сравнения. АРТРА+Мелатонин/АРТРА 59
3.2 Вторая пара сравнения. АРТРА+Диклофенак+Мелатонин/АРТРА+Диклофенак 64
3.3 Третья пара сравнения. Диклофенак+Мелатонин/Диклофенак 69
3.4 Зависимость исходных факторов на результативность терапии. «Респондеры» и «Нон-респондеры» .73
3.5 Нежелательные явления 78
Глава 4. Заключение 79
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Список условных сокращений 90
Список литературы
- Мелатонин: общая информация
- Клинико-неврологическое обследование
- Вторая пара сравнения. АРТРА+Диклофенак+Мелатонин/АРТРА+Диклофенак
- Зависимость исходных факторов на результативность терапии. «Респондеры» и «Нон-респондеры»
Мелатонин: общая информация
Ноцицептивная боль возникает, когда повреждающий раздражитель действует на периферические болевые рецепторы (ноцицепторы). Таким раздражителем могут быть экзогенные факторы (механические, термические, химические) и эндогенные процессы (воспаление, мышечный спазм). При состоявшемся повреждении тканей возникает воспалительная реакция и как следствие воспалительная боль. Выделенные медиаторы воспаления воздействуют на ноцицепторы и при этом даже небольшое раздражение может восприниматься как болевой сигнал. Цель данного процесса – не допустить дополнительной травматизации и как следствие обеспечить оптимальные условия для регресса воспаления и боли. Чаще всего ноцицептивная боль острая, она является адаптивной защитной реакцией организма и быстро регрессирует после прекращения действия повреждающего фактора и после применения болеутоляющих средств. Ноцицептивная боль индуцирует работу антиноцицептивных систем, которые в свою очередь оказывают моделирующее влияние на все этапы проведения болевого сигнала и его восприятие. Однако ноцицептивная боль может быть и хронической, не выполняя защитной функции.
Нейропатическая боль развивается при повреждении или органическом заболевании периферических или центральных звеньев соматосенсорной нервной системы. Причинами нейропатической боли могут быть повреждения афферентной соматосенсорной системы на любом уровне, от периферических чувствительных нервов до коры больших полушарий, а также нарушения в нисходящих антиноцицептивных системах. При поражении периферической нервной системы боль называют периферической, при поражении центральной нервной системы – центральной. Нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной, не имеет защитной функции и развивается из-за патологических изменениях в самой нервной системе.
Дисфункциональная боль возникает без активации ноцицепторов и без видимого повреждения структур нервной системы. Она обусловлена изменением функционального состояния в церебральных системах которые участвуют в контроле боли. Такие нарушения принято называть «нарушением обработки сенсорной информации» или «синдромом центрального усиления боли». Особенность такого типа боли заключается в том, что установить причину боли или выявить органическое заболевание, которое может объяснить происхождение боли, в данном случае невозможно, так как основными предпосылками здесь являются психологические и социальные факторы, а также эмоциональный стресс. В следствии воздействия таких факторов нарушается адекватная работа антиноцицептивных систем и неболевой стимул воспринимается организмом как болевой. Следует отметить, что термин «дисфункциональная боль» до настоящего времени не общепризнан. Сложность в данном вопросе заключается в том, что по мере совершенствования методов диагностики граница между «функциональным» и «органическим» заболеванием становится все менее очевидной. Безусловно, в своей основе дисфункциональная боль имеет биологическую природу (нарушение работы нейротрансмиттерных систем, изменение синаптической передачи и т.д.), однако опираться только на биологические факторы в анализе данного типа боли приведет к неправильному пониманию механизмов и как следствие к неэффективности лечения дисфункциоанльной боли.
Наконец, следует отметить, что существует целый ряд заболеваний, где боль по своим патофизиологическим механизмам является смешанной. К таким заболеваниям относится хроническая абдоминальная боль, хроническая тазовая боль, комплексеый регионарный болевой синдром, хроническая боль после оперативных вмешатеств различного рода и хроническая БС. В таком случае дисфункциональные нарушения антиноцицептивной системы могут возникать как первично, так и вторично наряду с ноцицептивными и нейропатическими компонентами боли [6].
Традиционно по своей длительности боль принято разделять на острую (менее 6 недель), подострую (от 6 до 12 недель) и хроническую (более 12 недель). Однако не только временной фактор является здесь основополагающим. Дело в том, что если острая боль (ОБ) это симптом, то ХБ становится уже по своей сути самостоятельным заболеванием. ОБ возникает в результате повреждения тканей и уменьшается при заживлении, она обычно непродолжительна и имеет четкую локализацию. ОБ – симптом какого-либо заболевания. Роль ОБ защитная, она мобилизует защитные силы организма, что приводит к устранению повреждения. В случае же если боль сохраняется после прекращения действия повреждающего фактора и после завершения процесса заживления, ее называют хронической. В основе такой трансформации от острой боли к хронической лежат определенные патофизиологические механизмы и при адекватном лечении боли в остром периоде такой трансформации не произойдет [2,7].
Как уже упоминалось выше, одним из самых часто встречаемых болевых синдромов является боль в нижней части спины – в области, ограниченной реберными дугами и ягодичными складками. Такая высокая частота встречаемости данного заболевания обусловлена целым рядом факторов, в первую очередь биомеханическими особенностями позвоночника – максимальная нагрузка приходится именно на поясничный отдел позвоночника, а значительная амплитуда разнонаправленных движений в этом отделе (наклоны вперед-назад, в стороны, ротация) является предрасполагающим к травматизации фактором [14]. Предрасполагающими факторами также являются характер, интенсивность и регулярность физических нагрузок, индивидуальные особенности строения позвоночника (в частности аномалии развития позвонков и дисков), дегенеративные возрастные изменения в костной и хрящевой ткани [9]. Причины БС могут быть различными - изменения самого позвоночного столба (позвонки и межпозвонковые диски, фасеточные суставы, свочный аппарат), патология мышечной системы (повреждение, растяжение, воспаление), поражение центральной и периферической нервной системы (спинной мозг и спиномозговые корешки, нервные сплетения, периферические нервы), патология внутренних органов грудной клетки и брюшной полости, полости малого таза (такая боль называется отраженной) и психические расстройства. Чаще всего причиной боли в спине является скелетно-мышечная патология (травматизация, растяжение, перегрузка мышц позвоночника, связочного аппарата или суставов позвоночного столба) [159]. Долгое время остеохондроз позвоночника считался основной причиной боли в нижней части спины, однако в настоящее время такая концепция существенно пересмотрена [21]. Так, считается, что перестройка костной и хрящевой ткани, возникающая при остеохондрозе, не является непосредственной причиной боли, а по своей сути представляет собой компенсаторные изменения, которые развиваются в организме человека с течением времени [13]. Так же как и грыжа межпозвонкового диска не всегда является причиной возникновения болевого синдрома [16]. Именно в силу своей гетерогенности боль в спине является междисциплинарной проблемой – в настоящее время ее лечением занимаются неврологи, мануальные терапевты, ревматологи, травматологи-ортопеды, терапевты, врачи общей практики [10].
Клинико-неврологическое обследование
В экспериментальных работах продемонстрировано, что анальгетический эф ф ект мелатонина, по край ней мер е частично , об усло влен активацией калиевых каналов. А именно на клеточном уровне, мелатонин активирует G – белок парных каналов Kir3, что в свою очередь ингибирует серию потенциалов действия в нейронах. В клетках мозжечка, супрахиазмальном ядре и некоторых других зонах нервной системы мелатонин активизирует выход ионов K + [156]. При обсуждении влияния мелатонина на ионные каналы следует также отметить его взаимоотношения с кальциевыми каналами. Известно, что кальциевые каналы играют важную роль в развитии и поддержании феномена центральной сенситизации, которая ассоцирована с нейропатической болью. Ayar и др. (2001) продемонстрировал, что мелатонин способен ингибировать вход Са2 + внутрь нейронов задних спинальных ганглиев. Это происходит путем блокирования Са2 + каналов и, как следствие, уменьшением внутриклеточной концентрации свободного Ca2 +. [42]. Весьма интересно то, что габапентин, широко применяемый для лечения нейропатической боли, имеет аналогичный механизм действия.
Существуют все основания полагать, что центральные эффекты мелатонина включают облегчение ГАМК-ергической передачи путем модуляции ГАМК-рецепторов [157]. Эпифиз имеет афферентные связи с супрахиазмальным ядром, которое, в свою очередь, связывается – с субпаравентрикулярной зоной и дорсомедиальным ядром. Нейроны супрахиазмального ядра способны обеспечивать одновременно и возбуждение, и торможение паравентрикулярного ядра и вентролатерального преоптического ядра (эти механизмы опосредованы соответственно глутаматом и ГАМК) [157]. Мелатонин ингибирует серию потенциалов действия в нейронах супрахиазмального ядра, что может привести либо к потери торможения (и, как следствию, к увеличению возбуждения тех структур, которые получают иннервацию от супрахиазмального ядра) или потере возбуждения (что приводит к торможению). Кроме того, вполне возможно, что мелатонин способен модулировать функции ГАМК-рецепторов [157]. В экспериментальной работе на крысах было продемонстрировано, что мелатонин увеличивает сродство ГАМК к рецепторам в головном мозге [57] . Известно, что сам мелатонин и его аналоги способны связываться с ГАМК-рецепторами. Кроме того, мелатонин также увеличивает концентрацию ГАМК на 50% [160]. Таким образом, обобщая полученные данные, можно предполагать, что существует значимая взаимосвязь между мелатониновой и ГАМК-ергической системами, и некоторые из нейрофармакологических эффектов мелатонина (в том числе его гипнотическая активность) по всей видимости, опосредована через ГАМК -рецепторы и может быть заблокирована применением ГАМК-антагонистов.
Мелатонин эффективен в моделях острой боли, что было доказано в ряде экспериментальных работ - мелатонин производит значительное ослабление ноцицептивного ответа на различные болевые раздражители. В исследованиях на грызунах с использованием различных моделей острой боли оказалось, что мелатонин обладает мощным и долговременным антиноцицептивным действием. Причем в темное время суток, когда уровень мелатонина в плазме был выше, животные были менее чувствительны к болевому раздражению и лучше отвечали на морфин [100]. При этом после удаления эпифиза разница в болевом пороге в зависимости от времени суток исчезала, однако, что более важно, введение экзогенного мелатонина было способно вновь увеличить болевой порог. Так же интересен тот факт, что анальгезия, вызванная мелатонином прекращается при введении налоксона, что впервые позволило предположить участие опиоидных рецепторов в анальгетических способностях мелатонина [91].
В 1991 г. в работе D. Golombek и соавт. [76] на ноцицептивной болевой моделе выявил, что мелатонин в дозе 20—40 мг/кг внутрибрюшинно оказывает максимальное обезболивающее действие при введении в вечернее время. При этом достигнутый анальгетический эффект существенно снижался при введении антагониста опиоидных рецепторов налоксона или центрального бензодиазепинового антагониста флумазенила, что вновь доказывает вовлеченность в реализацию анальгетического действия опиоидных и бензодиазепиновых (BZD) рецепторов.
В другой работе также на модели ноцицептивной боли C. Yu и соавт. [161] доказали дозозависимый антиноцицептивный эффект мелатонина на группе крыс, которым интраперитонеально вводили мелатонин в трех различных дозах (30, 60, 120 мг/кг) и одновременно выполняли болевую стимуляцию. В ходе проведенной работы было установлено, что через 15 минут после инъекции 60—120 мг/кг мелатонина начиналось обезболивающее действие, которое достигало пика через 30 мин и продолжалось в течение 100 мин. Внутривенное введение налоксона нейтрализовывало анальгетическое действие мелатонина в течение 10 мин после инъекции [161]. Ряд последующих работ еще больше укрепил понимание, что мелатонин может быть эффективен в отношении ноцицептивной боли. S. El-Shenawy и соавт. [66] в 2002 г. , M. Mantovani и соавт. [106] в 2003 г. и E. Esposito и соавт. [67] в 2010 г. доказали в своих экспериментах анальгетические возможности мелатонина в отношении ноцицептивной боли.
Вторая пара сравнения. АРТРА+Диклофенак+Мелатонин/АРТРА+Диклофенак
Рассмотрим последнюю пару сравнения. Обе группы – основная и сравнения получали Диклофенак в дозировке 25 мг 3 раза в день, однако лишь основная группа дополнительно получала Мелаксен (мелатонин 3 мг) за 30-40 минут до сна. Исследование продолжалось 1 месяц – визит 1 на момент включения в исследование и визит 2 через 1 месяц приема препаратов. В группе, где дополнительно пациенты получали Мелаксен было отмечено достоверно более выраженное снижение интенсивности боли, чем в контрольной группе ( р0,05). Так, средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе на визите 1 (до начала терапии) составила 5.14 + 1.41, на визите 2 (через 1 месяц терапии) – 2.0 + 2.2 (снижение интенсивности на 61%). В группе сравнения средняя интенсивность боли в покое по ВАШ на визите 1 составила 5.44 + 1.76, на визите 2 – 3.44 + 1.62 (снижение интенсивности на 37 %) (Рисунок 15).
Динамика средней интенсивности боли по ВАШ в покое (средние значения до начала терапии (Визит 1), через 1 месяц (Визит 2). -достоверные различия на визите между средними значениями в группах, р 0. 6,00 -5,00 -4,00 - 5,44 5,14 3,00 -2,00 1,00 -0,00 - 1 Визит 1 Визит Диклофенак Мелаксен + Диклофенак Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе на визите 1 (до начала терапии) составила 6.86 + 1.79, на визите 2 (через 1 месяц) – 2.57 + 2.41 (снижение интенсивности на 63 %) (р0,05). В группе сравнения средняя интенсивность боли при движении по ВАШ на визите 1 составила 6.44 + 1.54, на визите 2 – 4.56 + 1.76 (снижение интенсивности на 29 %) (р0,05) (Рисунок 16).
По опроснику Спилбергера в основной группе происходило более выраженное уменьшение реактивной тревожности по сопоставлению с группой сравнения. В основной группе на визите 1 среднее количество баллов составило 40.28 + 6.63, на визите 2 – 34.07 + 5.5 (р0,05). В группе сравнения на визите 1 среднее количество баллов составило 40.72 + 6.65, на визите 2 – 41.67 + 5.53 (р=0,72) (Рисунок 17).
В отношении изменения качества сна по опроснику Левина в основной группе происходило более выраженное улучшение сна по сопоставлению с группой сравнения. В основной группе на визите 1 среднее количество баллов составило 19.57 + 3.48, на визите 2 – 23.0 + 1.52 (р0,05). В группе сравнения на визите 1 среднее количество баллов составило 19.22 + 1.31, на визите 2 – 21.61 + 2.3 (р0,05) (Рисунок 18).
Рисунок 18 Динамика изменения качества сна по опроснику Левина (средние значения до начала терапии (Визит 1), через 1 месяц (Визит 2). - достоверные различия между средними значениями, p 0,005
В отношении изменения качества сна по Питтсбургскому опроснику в основной группе происходило более выраженное улучшение сна при сопоставлении с группой сравнения. В основной группе на визите 1 среднее количество баллов составило 6.79 + 3.75, на визите 2 – 3.93 + 1.86 (р0,05). В группе сравнения на визите 1 среднее количество баллов составило 6.11 + 1.75, на визите 2 – 5.5 + 1.54 р=0,78) (Рисунок 19). Рисунок 19 Динамика изменения качества сна по Питтсбургскому опроснику (средние значения до начала терапии (Визит 1), через 1 месяц(Визит 2). - достоверные различия между средними значениями, p 0,005
В ходе выполнения работы стало очевидно, что некоторые пациенты из основных групп, где дополнительно к стандартной терапии использовался мелатонин, продемонстрировали чрезвычайно высокую откликаемость болевого синдрома на терапию. У таких пациентов интенсивность боли в покое и при движении на последнем визите снизилась от исходного уровня до 0 -1 баллов по ВАШ. Другие же пациенты, которые также получали дополнительно мелатонин в той же дозе, не продемонстрировали значимого снижения интенсивности болевого синдрома. Эти наблюдения натолкнули нас на мысль, что имеют место исходные факторы, предопределяющие анальгетические возможности мелатонина у конкретного пациента. Так, среди всех пациентов основных групп были выделены две подгруппы -пациенты, условно хорошо отреагировавшие на терапию или «респондеры» и пациенты, условно неудовлетворительно отреагировавшие на терапию или «нон-респондеры». Респондерами считались те пациенты, которые на последнем визите имели интенсивность болевого синдрома в покое и при движении 0-1 балл по ВАШ. Нон-респондерами признавались пациенты, которые на последнем визите имели интенсивность боли в покое и при движении 4 и более баллов по ВАШ. В общей сложности 14 пациентов составили группу респондеров и 12 пациентов вошли в группу нон-респондеров. По средним значениям в группах респондеров и нон-респондеров статистически значимых отличий по большинству шкал на момент включения в исследование определено не было (Таблица 4). Ожидаемо выше уровень боли при движении и в покое, а так же влияние боли на качество жизни у нон-респондеров. Однако обращает на себя внимание, что эти две группы отличались по среднему значению шкалы Бека, которое было статистически значимо выше в группе респондеров.
Зависимость исходных факторов на результативность терапии. «Респондеры» и «Нон-респондеры»
Обсуждая механизмы реализации мелатонином анальгетических свойств, следует коснуться описанных в литературе его возможностей снижать уровень тревоги и депрессивных проявлений. Такие эффекты мелатонина еще раз подтверждаются тем, что и в зарубежной, и в российской клинической практи ке достаточно широко сейчас применяется мелатонинергический антидепрессант агомелатонин, рекомендованный для лечения депрессивного расстройства, который также продемонтрировал свои анксиолитические способности. Снижая уровень тревоги и вегетативных реакций, улучшая настроение и адаптивные возможности организма, мелатонин способствует повышению болевого порога [157]. Полученные в настоящей работе данные в отношении депрессивных проявлений и тревоги несколько неоднозначны - не во всех группах пациентов, которые дополнительно принимали мелатонин к стандартной терапии отмечалось статистически значимое снижение депрессии и тревоги. В двух из трех основных групп наблюдалось значительное снижение реактивной тревожности – у пациентов, получающих нестероидный противоспалительный препарат и мелатонин и у пациентов с комбинацией всех трех препаратов (диклофенак, АРТРА и мелатонин). Выраженность же депрессивных проявлений статистически значимо снизилась лишь в одной из трех основных группах – где пациенты получали комбинацию нестероидного противовоспалительного препарата симптом–модифицирующего препарата замедленного действия и мелатонина. Исходя из таких данных можно было бы ошибочно сделать вывод, что значимость анксиолитического и нормотического эффектов мелатонина сильно преувеличена, если бы не результаты, которые были нами получены при оценке предикторов эффективности терапии. Разделив пациентов на «респондеров» (пациенты, условно хорошо отреагировавшие на терапию и продемонстрировавшие значительное снижение боли) и «нон-респондеров» (пациенты, условно неудовлетворительно отреагировавшие на терапию, с низким снижением интенсивности боли), мы получили, что эти две группы отличались лишь по одному критерию – уровень депрессивных проявлений. Так, в группе респондеров выраженность депрессии была статистически выше, чем в группе нон-респондеров. Ко второму визиту выраженность депрессии у респондеров снижалась и показатель приблизился к таковому в группе нон-респондеров. Такой факт позволяет предполагать, что нормотимическое действие мелатонина определенно вносит свой вклад в реализацию мелатонин-индуцированной анальгезии и более высокий уровень депрессивных проявлений на момент включения в терапию может предопределять более значимый клинический эффект в отношении боли.
Эффективность мелатонина как препарата, восстанавливающего циркадианные ритмы и нормализующего сон, не представляет сомнений, в настоящее время именно по этому назначению его принято применять в клинической практике. Более того, история открытия этого вещества и интерес к нему начался именно с изучения хронобиотических и сомногенных его возможностей. Однако лишь несколько позже было высказано предположение, что анальгетические возможности мелатонина отчасти могут быть обусловлены его способностью восстанавливать циркадианные ритмы, нарушенные при хронической боли и улучшать сон, что повышает адаптивные возможности организма [35]. В настоящей работе были получены несомненные данные об улучшении качества сна от визита к визиту у пациентов основных групп, в которых к стандартной терапии был добавлен мелатонин. Однако, интересен тот факт, что группы респондеров и нон-респондеров на момент включения в исследование не отличались по уровню нарушения сна, улучшение сна происходило одинаково в обеих этих группах. Такое наблюдение позволяет предположить, что нарушение сна не является несомненным предопределяющим фактором и анальгетические эффекты мелатонина не могут быть ограничены лишь опосредованным влиянием нормализации сна на боль у пациента.
Таким образом, полученные в данной работе результаты позволяют всерьез обсуждать анальгетические свойства мелатонина. Безусловно, пока его рано рассматривать как непосредственный анальгетик. Вместе с тем на данный момент накоплено много данных, указывающих на его комплексный механизм действия при болях. С одной стороны, восстанавливая циркадианные ритмы, нарушенные при хронической боли, мелатонин улучшает сон, нормализует адаптивные возможности организма [35]. С другой стороны, мелатонин обладает антитревожным действием, способствует снижению тревоги и вегетативных реакций, а также нормотимическим действием, что вкупе повышает болевой порог [157]. Кроме этого в настоящее время уже не представляют сомнений и собственные анальгетические возможности мелатонина, которые реализуются через ряд нейротрансмиттерных систем (бензодиазепиновую, опиоидную, серотонинергическую, дофаминергическую, глутаматергическую системы) и путем взаимодействия с собственными мелатониновыми рецепторами [107].