Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Наследственные заболевания нервной системы как медико-социальная проблема 10
1.2. Эпидемиология и клинико-генетический полиморфизм НБНС 11
1.2.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания .12
1.2.1.1. Наследственные моторно-сенсорные невропатии 12
1.2.1.2. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера .15
1.2.1.3. Конечностно-поясные мышечные дистрофии 16
1.2.1.4. Наследственные миотонии 19
1.2.1.5. Спинальные мышечные атрофии .22
1.2.2. Наследственные заболевания центральной нервной системы 24
1.2.2.1. Наследственные спастические параплегии 24
1.2.2.2. Наследственные мозжечковые атаксии 27
1.3. Пути оптимизации медико-генетического консультирования и организации помощи больным с НЗНС 30
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 33
2.1. Историко-географическая справка Гиссарского района Таджикистана 33
2.2. Методика исследования
2.2.1. Сбор информации о больных .36
2.2.2. Клинико-генеалогический метод 37
2.2.3. Молекулярно-генетические методы анализа
2.2.3.1 ДНК - диагностика при болезни Фридрейха .40
2.2.3.2 ДНК - диагностика спиноцеребеллярных атаксий .41
2.2.3.3. ДНК - диагностика спастической параплегии 4-ого типа 43
2.3. Статистические методы .45
2.3.1. Сегрегационный анализ 45
2.3.2. Расчет значений отягощенности населения 46
Глава III. Особенности распространенности и фенотипических проявлений НЗНС 47
3.1. Оценка отягощенности НЗНС населения Гиссарского района Республики Таджикистан 47
3.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика НЗНС в Гиссарском районе 51
3.2.1. Конечностно-поясные мышечные дистрофии .54
3.2.2. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера .59
3.2.3. Миотонии 61
3.2.4. Наследственные моторно-сенсорные невропатии .64
3.2.5. Наследственные спастические параплегии 69
3.2.6. Наследственные мозжечковые атаксии 71
Глава IV. Молекулярно-генетические особенности НЗНС в популяции Гиссарского района Таджикистана 73
Заключение. Обсуждение результатов исследования .80
Выводы .88
Практические рекомендации .90
Список литературы .
- Эпидемиология и клинико-генетический полиморфизм НБНС
- Наследственные мозжечковые атаксии
- ДНК - диагностика при болезни Фридрейха
- Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера
Эпидемиология и клинико-генетический полиморфизм НБНС
Среди наследственных нервно-мышечных заболеваний наиболее распространнным является наследственная моторно-сенсорная нейропатия, также называемая болезнью Шарко-Мари-Тута. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, по частоте встречаемости НМСН занимают одно из первых мест среди всех наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. Частота встречаемости составляет от 1 : 10 000 до 1 : 2500 населения в различных популяциях [157]. В США с фенотипом наследственной мотосенсорной нейропатии наблюдается более 150 000 человек, в Японии частота встречаемости НМСН составляет 10,8 на 10 000 населения, в Норвегии – 3,6, в Испании – 2,8 на 10 000 [72]. В Таджикистане показатель распространенности этого заболевания составила 2,7 на 100 000 населения [1,57].
Во многих регионах России проведены исследования, посвященные изучению распространенности НМСН. В Амурской области распространенность болезни Шарко-Мари-Тута составляет 10,7 [66]. Распространенность НМСН в республике Башкортостан составляет 10,3. НМСН IX типа составляют 13,7% от общего количества всех форм НМСН [5,65], на территории Республики Саха (Якутия) – 11,8 на 100000 населения [22], в Новокузнецке составляет 4,0 на 100 000 населения [40].
Фенотипически у больных наблюдается симметричная дистальная мышечная слабость и сенсорные нарушения, преимущественно в области голени и, в меньшей степени, в руках и предплечьях. В результате прогрессирующей атрофии мышц дистальных отделов конечностей происходит изменение походки по типу «степпаж» и вторичные деформации стоп, что может привести к грубой инвалидности. [147,173].
В соответствии с данными электрофизиологических и морфологических методов исследования, характера поражения периферических нервов можно четко дифференцировать два основных типа НМСН [30,46]: - первый тип – миелинопатии (НМСН типа 1), характеризующиеся по данным электронейромиографии (ЭНМГ), значительным снижением скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным (менее 38 м/с) и чувствительным волокнам периферических нервов, а морфологически – сегментарной гипертрофической демиелинизацией нервов с формированием «луковичных головок»; - второй тип – аксонопатии (НМСН типа 2), характеризующиеся первичным поражением аксонов периферических нервов, при этом скорость проведения импульса по периферическим нервам в пределах нормы или умеренно снижены, а на биопсии – структура миелина остается сохранной [42].
К настоящему времени картировано более 40 локусов, отвечающие за наследственные моторно-сенсорные нейропатии, идентифицировано более 20 генов, мутации в которых приводят к развитию клинического фенотипа НМСН [178]. Клинические симптомы всех генетических вариантов НМСН имеют существенное сходство, и их диагностика осуществляется на основании проведения ДНК-анализа, направленного на идентификацию мутаций в различных генах [52].
Наиболее распространенной формой является НМСН 1А с аутосомно доминантным типом наследования (MIM 118220) [30,34,90,92], причиной которой является мутация в гене PMP22 (peripheral myelin protein). Основной тип мутации в этом гене – дупликация 1,5 Мб (Мегабаза) в области хромосомы 17p11.2-12 [90,99], что приводит к увеличению структурного белка периферического миелина PMP22 и увеличению количества слоев миелиновой оболочки вокруг аксона с формированием демиелинизированных участков.
Возраст начала заболевания, его тяжесть и прогрессирование зависят от типа нейропатии, но могут сильно варьировать даже в пределах одной семьи. Наиболее часто встречается форма болезни НМСНIA – от 50 до 70% всех случаев НМСН 1 типа в различных популяциях. В 10% случаев выявляются Х-сцепленные формы НМСН, среди которых преобладает форма с доминантным типом наследования – НМСН1Х, составляющая 90% от всех Х-сцепленных полинейропатий [178]. Что касается НМСН 2 типа, то в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению частот встречаемости отдельных генетических вариантов невральных аксонопатий. К настоящему времени известно 11 генов, мутации которых ответственны за развитие данного фенотипа [179,180]. Продуктами этих генов являются белки, участвующие либо в построении нейронального цитоскелета и аксональном транспорте, либо принадлежащие к семейству динаминов, обеспечивающих процессы слияния и разделения клеточных мембран. Исследованиями ряда авторов показано, что одним из наиболее распространенных вариантов этой группы является НМСН типа IIА, ее причиной являются мутации в гене митофузина 2 (MFN2) [83,91,104,137].
В некоторых районах Японии описана крайне редкая аутосомно-доминантная форма моторно-сенсорной невропатии с поражением проксимальных отделов конечностей и более злокачественным течением. [87]. В Республике Мордовия был описан уникальный семейный случай НМСН 2 типа в сочетании с другой моногенной патологией – ладонно-подошвенным гиперкератозом [55].
Наследственные моторно-сенсорные невропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования сравнительно редки, но клинически не отличимы от НМСН с аутосомно-доминантным типом наследования [178].
Наследственные мозжечковые атаксии
Молекулярно-генетическая часть работы выполнялась в ДНК-лаборатории 5-го неврологического отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии» РАН (Заведующая лабораторией, к.м.н. Абрамычева Н.Ю.).
В работе использовались методики разработанные в лаборатории на основе базовых молекулярно-генетических методов исследования: - ДНК-экстракция; - полимеразная цепная реакция (ПЦР); - электрофорез в агарозном геле; - фрагментный анализ; - капиллярное секвенирование.
Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови с помощью набора для выделения Wizard GenomicDNAPurificationKit (Promega, Cat. #A1125), на основе протокола, состоящего из следующих основных этапов: 1. Осаждение лейкоцитов из периферической крови. 2. Разрушение плазматической и ядерной мембраны лизирующими буферами. 3. Освобождение от клеточных белков высаливанием. 4. Экстракция геномной ДНК из водного раствора изопропанолом. 5. Отмывка полученной ДНК этанолом. Все образцы сначала подвергли амплификации на программируемом термоциклере «Veriti» (Applied Biosystems).
Генотипирование тандемных GAA-повторов локализованной в первом интроне гена FRDA проводили методом ПЦР с последующей визуализацией полученных апликонов методом электрофореза в агарозном геле.
Амплификацию фрагментов ДНК, содержащих тандемные GАА – повторы, для последующего анализа проводили в 20 мкл реакционной среды, содержащей: 50мМ КС1, 50мМ Трис-НСІ (рН 8.8), 2.5мМ MgCl2, 250мкМ dNTP, 0.1% Triton X-100, 1 ед. Taq ДНК-полимеразы с ингибирующими активность фермента антителами, 5 пкмоль прямого праймера 5 -GGCTTAAACTTCCCACACGTGTT-3 и 2,5 пкмоль обратного 5 -AGGACCATCATGGCCACACTT-3 , образец ДНК (0,02 нг/мкл); по следующему протоколу реакции: начальная денатурация при 95С - 5 мин и далее 10 циклов с температурно-временным режимом: плавление при 95С-20сек, отжиг праймеров 63С - 30сек и элонгация цепи при 70С - 4 мин; далее 20 циклов с температурно-временным режимом: плавление при 95С-20сек, отжиг праймеров 63С - 30сек и элонгация цепи при 70С - 4 мин с увеличением времени элонгации на 20 сек каждый цикл; и заключительная элонгация при 72С - 10 минут на программируемом термоциклере «Veriti» (Applied Biosystems).
Полученные в ампликоны разделялись с помощью электрофореза в 1.5 % агарозном геле («Promega»). Электрофорез проводили при комнатной температуре в буфере ТАЕ (40 мМ Трис-ацетат рН 8,1, 2 мМ ЭДТА), содержащем 0,4 мкг/мл бромистого этидия, при напряженности электрического поля 70 В в течение 90 мин. Распределение фрагментов ДНК наблюдали и документировали в длинноволновом ультрафиолетовом освещении по флуоресценции связавшегося красителя с использованием прибора «BioDocAnalyse» и программного обеспечения фирмы «Biometra GmbH» (Goettingen, Germany).
Генотипирование экспансий тандемных CAG-повторов локализованных в первом экзоне генов ATXN1 (СЦА1), ATXN2 (СЦА2), MID (СЦАЗ) и CACNLIA4 (СЦА6) проводили методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) с последующей визуализацией полученных апликонов методом электрофореза в агарозном геле.
Амплификацию фрагментов ДНК, содержащих тандемные GАА - повторы, для последующего анализа проводили в 20 мкл реакционной среды, содержащей: 50мМ КС1, 50мМ Трис-НСІ (рН 8.8), 2.5мМ MgCl2, 250мкМ dNTP, 2% формамида 0.1% Triton Х-100, 0,5 ед. Taq ДНК-полимеразы с ингибирующими активность фермента антителами, по 10 пкмоль прямого и обратного праймеров, последовательности которых представлены в таблице 5 и образец ДНК (0,02 нг/мкл);
При выявлении патологичной экспансии (было найдено наличие патогенного количества CAG-повторов в гене ATXN2) определение количества CAG-повторов осуществлялся методом фрагментного анализа. Амплификацию фрагментов ДНК, содержащих тандемные CAG–повторы, для последующего фрагментного анализа проводили в 10 мкл реакционной среды, содержащей: 50мM KCl, 50мM Трис-HСl (pH 8.8), 2.5мМ MgCl2, 250мкМ dNTP, 2% формамида, 0.1% Triton X-100, 0.5ед. Taq ДНК-полимеразы с ингибирующими активность фермента антителами («Синтол», Москва), по 2.5 пкмоль каждого праймера: прямого, меченного флуоресцентной меткой FAM, 5 43 (Fam)CCCTCACCATGTCGCTGAAGC-3 и обратного 5 CGACGCTAGAAGGCCGCTG -3 ; и образец ДНК (0,02 нг/мкл); по следующему протоколу реакции: начальная денатурация при 95С - 5 мин и далее 35 циклов с температурно-временным режимом: плавление при 950С-10сек, отжиг праймеров 650С - 10сек и элонгация цепи при 720С - 25сек; заключительная элонгация при 720С – 5 минут на программируемом термоциклере “ Verity” (Applied Biosystems).
Полученные ампликоны разводили в 10 раз и аликвоту (0.5мкл) денатурировали в Hi-Di формамиде. Анализ количества тринуклеотидных повторов в полученных образцах проводили на капиллярном генетическом анализаторе ABI Prism 3130 (Applied Biosystems), используя размерный стандарт Liz 600, с помощью программного обеспечения Data Collection software версии v3.0. Полученные результаты обрабатывались при помощи программного обеспечения GeneMapper v. 4.0 (Applied Biosystems).
Скрининг мутаций в кодирующей области гена SPAST (17 экзонов) проводили методом прямого секвенирования.
Амплификацию фрагментов ДНК для последующего сиквенса проводили в 20 мкл реакционной среды, содержащей: 50мM KCl, 50мM Трис-HСl (pH 8.8), 2.5мМ MgCl2, 250мкМ dNTP, 0.1% Triton X-100, 1ед. Taq ДНК-полимеразы с ингибирующими активность фермента антителами («Синтол»), по 10 пкмоль прямого и обратного праймера (таблица 6); по следующему протоколу реакции: начальная денатурация при 950С – 5 мин и далее 40 циклов с температурно-временным режимом: плавление при 950С – 20сек, отжиг праймеров (температуру см. в приложении 3) – 20сек и элонгация цепи при 720С – 25сек; заключительная элонгация при 720С – 5 минут на программируемом термоциклере “ Verity” (Applied Biosystems).
ДНК - диагностика при болезни Фридрейха
В ходе исследования нами было обнаружено 5 больных с различными типами миотонии. Миотония Томсена диагностирована у 1 больного, миотония Беккера у 2-х братьев из одной семьи. Все больные лица мужского пола. Распространенность недистрофических миотоний (3 случая) составила 1,1 на 100 000 населения.
В 1 случае диагностирована миотоническая дистрофия, которая имела аутосомно-доминантное наследование (мать больного страдала тем же заболеванием); ее распространенность составила 0,4 на 100 000 населения.
Кроме того, нами был описан случай миотонии, который не подошел под литературное описание ни одного из известных типов миотоний.
Приводим выписку из истории болезни. Под нашим наблюдением находился больной И., 25 лет. Рост 167 см, вес 56 кг. Обратился с жалобами на спазмы мышц в верхних отделах рук, возникающие при сгибании их в локтевом суставе, особенно справа. Эпизоды мышечных спазмов начали проявляться в возрасте 22 лет. Сначала они возникали редко, однако постепенно спазмы стали появляться при каждом сгибании правой руки. Помимо этого в течение последнего года стал отмечать периодические спазмы мышц передней стенки живота, а на холоде ещ и в икроножных мышцах. В семье подобных больных нет. Мать уже около 15 лет страдает эссенциальным тремором. Больной является 3-им ребенком в семье. Родился весом 3400 г. В психомоторном развитии от сверстников не отставал.
Пациенту было проведено комплексное клинико-неврологическое и электронейромиографическое (ЭНМГ) обследование. При осмотре больной атлетического телосложения, гипертрофия мышц верхнего плечевого пояса (проксимального отдела). Мышцы ног не гипертрофированы. Гипотрофии отсутствуют. Сила мышц в руках соответствует 4 баллам, в ногах 5 баллам. Деформаций скелета нет.
При сгибании правой руки в локтевом суставе моментально появляется сильное сокращение проксимальных мышц руки, в виде напряжнного валика выделяется двуглавая мышца плеча. Сокращение мышц длится в течении 30-40 секунд, больной не может разогнуть руку, после чего постепенно происходит расслабление мускулатуры (рисунок 5). При повторном сгибании интенсивность спазмов не снижается. В момент спазма, а также при расслаблении отмечаются выраженные фасцикулярные подергивания указанных мышц. При ударе молоточком по этим мышцам на месте удара образуется характерная впадина, которая исчезает в течение 10-15 секунд. Явлений миотонии в других мышцах обнаружено не было.
Симптом Эрба (удар молоточком в области тенора и последующее приведение большого пальца кисти) отрицательный, что обычно бывает положительным при миотонии Томсена и Беккера. Другие мышцы, кроме мышц плеча, также интактны. Тонус всех остальных мышц в норме. Сухожильные рефлексы с рук и ног средней живости. Несмотря на жалобы больного на редкие спазмы в мышцах живота и икроножных мышцах, при осмотре эти симптомы не выявлены. Также они не возникли при проведении холодовой пробы.
Общий анализ мочи и крови без патологии. Уровень калия – 3,8 ммоль/л, натрия – 120 ммоль/л, кальция – 1,64 ммоль/л, фосфора – 1,8 ммоль/л. Омечается умеренная гипокальциемия и гипонатриемия, что как известно не приводит к развитию миотонического синдрома.
По данным электрокардиографического и эхокардиографического исследований со стороны сердца изменений не выявлено. При электронейромиографическом исследовании правого локтевого, срединного и подкрыльцового нервов не было получено четкого ответа, с правого лучевого нерва и перечисленных нервов слева такие показатели как амплитуда и площадь М-ответа, дистальная латентность М-ответа и дистальная скорость ниже нормы. По заключению ЭНМГ были выявлены признаки, свидетельствующие о смешанном (аксонально-демиелинизирующем) поражении указанных периферических нервов, больше справа. Больной также был осмотрен эндокринологом и офтальмологом, однако никаких отклонений не выявлено.
При проведении дифференциальной диагностики были исключены другие формы миотоний, описанные в доступной нам литературе. Для миотонии Томсена и Беккера характерен более ранний возраст начала заболевания, зачастую первичные миотонические феномены в мышцах кистей («симптом кулака»), образование характерных мышечных впадин при ударе молоточком. Дистрофические формы миотоний сопровождаются, как правило, рядом вышеперечисленных синдромов, ни один из которых, помимо миотонического у нашего больного не наблюдался. В описанном случае заболевание началось в более позднем возрасте (22 года) с поражения мышц плеча, причем больше справа, мышцы предплечья, кистей рук и другие мышцы туловища интактны. Для дистрофических форм миотоний характерно наличие мышечных гипотрофий, дистрофическое поражение сердца и ряд других симптомов, которые не наблюдались у нашего больного. Парамиотония Эйленбурга сопровождается мышечными спазмами, возникающими исключительно при действии холода, что также не было обнаружено у обследуемого.
Таким образом, нами описан случай недистрофической миотонии с поздним началом заболевания и изолированным поражением мышц плеча, преимущественно справа. На территории Гиссарского района нами было выявлено 17 больных с НМСН из 7 семей. В одной семье заболевание носило АД тип наследования, в этой семье было наибольшее количество больных – 4. В 1-м случае заболевание было спорадическим, и в 5 (12 больных) семьях имело аутосомно-рецессивное наследование. Средний возраст начала заболевания при АР наследовании составил 14,5±1,1, при АД – 9,5±0,3 лет.
Возраст обследованных варьировал от 12 до 64 лет. Средний возраст больных составил 33,8±3,6, а средний возраст начала заболевания – 14,1±1,0.
ЭНМГ была проведена 11 больным из 17, что составило 64,7%. Остальные по ряду причин отказались от исследования. В связи с чем, тип НМСН был установлен лишь в 11 случаях. Определялись СПИ по срединному, локтевому, малоберцовому, большеберцовому нервам, амплитуда М-ответа, резидуальная латентность. Условно принятой границей является скорость проведения по срединному нерву ниже 38 м/с.
По данным ЭНМГ у большинства больных выявлена НМСН I типа – в 1-й семье (4 больных) с АД наследованием и в 2-х семьях АР наследованием (3 больных). НМСН II типа установлена у 4 больных из 2-х семей и имела АР наследование.
Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера
Особенностью клинического течения ПМД Дюшенна для больных в таджикской популяции является более раннее наступление грубой инвалидизации больных. Если для ряда стран, в частности некоторых регионов РФ, способность самостоятельно передвигаться наступает чаще в возрасте 12-15 лет [54], то наши больные теряют способность ходить уже к 11 годам (10,9±0,6). По нашему мнению, данное явление обусловлено низким социально-бытовым уровнем большинства жителей районов республики, позднее обращение за медицинской помощью и частое необоснованное обращение к различным народным лекарям. Кроме того, в связи с большим числом детей в семьях, больному ребенку, как правило, уделяется недостаточное внимание.
Распространенность КПМД в мире варьирует в пределах от 0,5 до 7,0 случаев на 100 000 [131,132,153]. По Гиссарскому району этот показатель составил 9,5 на 100 000 населения в 3,5 раза, превышая распространенность в южных районах страны (2,7 на 100 000 населения). Нами подсчитана распространенность миотоний, которая суммарно для всех форм составила 1,9 на 100 000 населения. При этом распространенность недистрофических миотоний Томсена и Беккера составила 1,1 на 100 000 (3 больных из 2-х семей), распространенность дистрофической миотонии равна 0,4 (1 больной) и 1 случай заболевания мы расценили как атипичную форму миотонии.
Согласно мировым данным распространенность миотонии Томсена и Беккера составлят от 0,2 до 7,3 на 100 000 населения [105]. По данным российских исследователей, средняя распространенность наследственных миотоний близка к 1,0 и варьирует от 0,12 до 1,9 [7,59]. Таким образом, наши значения распространенности миотоний сопоставимы с мировыми данными. В настоящей работе описан случай атипичного варианта миотонии, который не нашел отражения ни в одном литературном источнике. У обследованного пациента отмечается не врожденное, а более позднее начало заболевания в возрасте 22 лет; миотонические элементы имеются лишь в проксимальных отделах рук и более выражены справа.
Среднюю распространенность спинальной мышечной атрофии I типа можно оценить 4,0-6,0, распространенность СМА II-III среди детского населения - 4,0, в общей популяции - 1,2 [105]. Нами диагностирована СМА III (1 больная) и II (2 больные); общая распространенность СМА обоих типов составила 1,1 на 100 000 населения.
Наши данные сопоставимы с мировыми, а также с результатами, полученными в ряде регионов РФ (г. Новокузнецк – 1,0, Ростовская область – 1,1, г. Волгоград и Волжский – 1,2 на 100 000 населения соответсвенно).
Распространенность НБНС с поражением центральной нервной системы составила 12,1 на 100 000 населения. Нами выявлено 2 нозологические формы – наследственные мозжечковые атаксии и спастические параплегии.
Распространенность всех форм наследственных мозжечковых атаксий в Гиссарском районе Таджикистана равна 5,7 на 100 000 населения. Распространенность доминантных форм соответствует 1,5 на 100 000 населения. По данным Ruano L. и соавт. средняя распространенность доминантных HМA в мире составила 2,7 на 100 000 населения, наиболее распространенной аутосомно доминантной атаксией оказалась спиноцеребеллярная атаксия типа 3 (SCA3) (болезнь Мачадо-Джозефа, затем SCA2 и SCA6). Соответственно, в нашей популяции данное заболевание встречается относительно реже. Результат проведенного молекулярно-генетического анализа больным с аутосомно доминантной формой НМА показал, что в таджикской популяции диагностирована спиноцеребеллярная атаксия типа 2. Средняя распространнность аутосомно-рецессивных HМA в мире составила 3,3 на 100 000 населения. Среди них наиболее распространнной является атаксия Фридрейха, затем атаксия-телеангиэктазия [Ruano L. и соавт, 2014]. По нашим данным распространенность аутосомно-рецессивных НМА составляет 4,2 на 100 000 населения, что в 1,3 раза выше полученных мировых данных. Все случаи заболевания представлены атаксией Фридрейха. Другие формы аутосомно-рецессивных НМА не выявлены [171].
В наблюдавшихся семьях с подтвержденной на молекулярном уровне болезнью Фридрейха имела место определенная вариабельность клинической картины. Так, наряду с классической сухожильной арефлексией у обоих пациентов в первой семье, у больных во второй семье наблюдалась как арефлексия (у пробанда), так и отчетливая пирамидная симптоматика с повышением рефлексов (у обоих братьев). Пирамидная симптоматика вплоть до спастической атаксии описана в ряде случаев болезни Фридрейха, но подобная внутрисемейная вариабельность бывает весьма редко и объясняется, по видимому, действием неустановленных генов-модификаторов. Особенностью наших случаев явилось отсутствие значимых нарушений глубокой чувствительности и изменений на ЭКГ. Интересно, что в семье С. можно увидеть определенную корреляцию между тяжестью клинической картины и степенью экспансии GAA-повторов в мутантном гене: у старшей сестры (С.М.) более выраженная мутация с числом повторов 750 характеризовалась заметно более тяжелой клиникой; в то же время, у ее брата (С.Мр.) при сопоставимой длительности болезни число повторов в гене оказалось меньшим ( 700 повторов), что сопровождалось более мягким течением болезни.
Распространенность наследственных спастических параплегий в исследуемом районе составила 6,5 на 100 000 населения.
Распространенность наследственных спастических параплегий в общей популяции варьирует в разных исследованиях, но в целом считается, что она составляет 3,8:100 000 (1,95:100 000 для доминантных форм и 1,88:100 000 для рецессивных) [96]. Полученные данные о распространенности НСП в ряде российских популяций колеблются в интервале 1-3 на 100 000 населения. Значимо более высокий показатель – 7,2 на 100 000 населения выявлен в Кировской области, что сопоставимо с нашими данными (6,5 на 100 000) [45,59].
Проведенное нами молекулярно-генетическое исследование позволило впервые в популяции Республики Таджикистан идентифицировать на ДНК уровне ряд молекулярных форм НБНС – спиноцеребеллярную атаксию 2-го типа (SCA2), болезнь Фридрейха, спастическую параплегию 4-го типа (SPG4). Диагностированные заболевания относятся к числу наиболее частых в нейрогенетике: так, например, болезнь Фридрейха считается самой часто встречающейся среди всех форм дегенеративных атаксий [30], а SPG4 является наиболее распространенным вариантом аутосомно-доминантной болезни Штрюмпеля (наследственной спастической параплегии). Отметим, что при всех диагностированных формах клиническая картина была достаточно типичной, с незначительным внутрисемейным полиморфизмом и наличием клинико генетических корреляций. Можно предположить, что наблюдавшиеся особенности фенотипов (например, отсутствие сенсорных расстройств и кардиомиопатии у пациентов с болезнью Фридрейха) являются характерными для таджикской популяции, что нуждается в дальнейшем изучении.