Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные конщгщии прогноза исходов невротических расстройств и последствий ЗЧМТ (Обзор литературы) 11
1.1. Основные положения и актуальность проблемы прогноза последствий закрытой черепно-мозговой травмы 11
1.2. Основные положения и актуальность проблемы прогнозов невротических расстройств 19
1.3. Представления о взаимосвязи уровневых характеристик состояния прогноза невротических расстройств и последствий закрытой черепно-мозговой травмы 25
1.4. Когнитивные функции и их роль в динамике невротических расстройств и последствий закрытой черепно-мозговой травмы 28
1.5. Биохимические маркеры прогноза невротических рас
стройств и последствий закрытой черепно-мозговой травмы 33
Глава II. Основные этапы, материал и методы исследования 41
2.1. Основные этапы исследования и общая характеристика обследованных пациентов 41
2.2. Методы исследования 47
2.3. Статистическая обработка данных 52
Глава III. Динамика клинических, психометрических и биохимических показателей у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы 53
3.1. Анализ исходов заболевания у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы.. 54
3.2. Динамика уровневых показателей состояния у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы 58
3.3. Влияние уровневых показателей состояния на клиническую динамику болезненных проявлений 61
3.4. Динамика когнитивных нарушений у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы 68
3.5. Уровни BDNF у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы и их связь с динамикой заболевания 77
3.6. Корреляционные связи исходов лечения с клиническими, лабораторными и психометрическими параметрами 80
Глава IV. Результаты лечения и исходы заболева ния у лиц с невротическими расстройствами и по следствиями закрытой черепно-мозговой травмы 82
4.1. Динамика уровневых показателей состояния у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями ЗЧМТ при двух различных подходах терапии 82
4.2. Динамика когнитивных расстройств у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы 88
4.3. Динамика уровня BDNF у исследуемых групп пациентов 92
4.3. Оценка влияния психометрических показателей, уровня BDNF, характера терапии на исход заболевания у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями ЗЧМТ 95
Заключение 97
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список сокращений 114
Литература
- Представления о взаимосвязи уровневых характеристик состояния прогноза невротических расстройств и последствий закрытой черепно-мозговой травмы
- Динамика уровневых показателей состояния у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы
- Уровни BDNF у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы и их связь с динамикой заболевания
- Динамика уровня BDNF у исследуемых групп пациентов
Представления о взаимосвязи уровневых характеристик состояния прогноза невротических расстройств и последствий закрытой черепно-мозговой травмы
Последствия черепно-мозговой травмы являются одной из важнейших проблем современной медицины, интерес к которой неуклонно возрастает во всем мире. Это объясняется многими факторами. Во-первых, устойчивой тенденцией к росту черепно-мозговых травм (ЧМТ) как по частоте, так и по тяжести, которые достигают 30-50% от всех видов травм в мирное время (Емельянов А. Ю и совт., 2004). Анализ эпидемиологических исследований свидетельствует о чрезвычайно высокой частоте ЧМТ: в России в год ЧМТ получают до 600 тыс. человек, из них 50 тыс. погибают и примерно столько же становятся инвалидами (Потапов А.Г и соавт., 2010). Во - вторых, в Российской Федерации смерть в результате травм занимает второе место среди трудоспособного населения, а среди причин инвалидизации населения травма выходит на первое место. Инвалидность вследствие ЧМТ весьма длительная (нередко определяется бессрочно), а в 30-35% случаев она устанавливается в отдаленном периоде спустя многие годы после травмы (Шпрах В.В и соавт., 2004). Известно, что летальность от тяжелой ЧМТ составляет 60-80% и более (Овсянников Д.М и соавт., 2012). Эпидемиология последствий черепно-мозговой травмы полномасшатбно не изучена ни в России, ни в других странах. Число инвалидов вследствие ЧМТ в России составляет 2 млн, в США - более 3 миллионов (Куршакова И.В., 2006; Лихтерман Л.Б и соавт., 2008). По данным Всемирной организации здравоохранения наблюдается постоянный рост нейротравматизма, составляющий около 2 % в год (Шогам И.И., Пороскун А.А., 1994). В 50-90% случаев после перенесенной травмы мозга сохраняется неврологическая патология или формируются новые неврологические синдромы (Михайленко А.А., 1992; Литвинцев СВ., Нечипо-ренко В.В., 1995; Помников В.Г., 1996; Белова А. Н., 2002; Kalisky Z. et al, 1995). По наносимому обществу суммарному экономическому и медико-социальному ущербу черепно-мозговая травма занимает первое место (Шу-маускас Р.К., 1998; Сергеев В.А., 2006; Lippertgruner М., 2007). Так как, что пострадавшие - преимущественно лица молодого, трудоспособного возраста, это сопряжено со значительным экономическим ущербом. Больные с последствиями ЗЧМТ длительное время, а зачастую и пожизненно, ввиду наличия стойкого неврологического и психологического дефекта, социально не адаптированы, нуждаются в осуществлении гарантированных государством мер социальной помощи и защиты. Это определяет проблему последствий ЗЧМТ не только как медицинскую, но и как социально-экономическую (Емельянов А.Ю., 2005).
Последствия перенесенной ЗЧМТ - это комплекс неврологических и психических нарушений. Причем у 90% пациентов обнаруживают нервно-психические расстройства через 2-10 лет после травмы (Скоромец А.А., Пугачева Е.Л., 2010). Известно также, что пациенты с последствиями ЗЧМТ составляют 10% всех больных, наблюдаемых в психоневрологических диспансерах. Среди пациентов неврологического, нейрохирургического и психиатрического профиля больные с последствиями ЧМТ занимают ведущее место, составляя 78 - 90% пациентов (Осетров А.С., 1992; Коновалов А.Н. с соавт., 1992; Gentilini М. Et al, 1985; Elkind АН., 1989; Levin H.S., 1992; Tsushima W.T., Tsushima V.G., 1993; Miller H.B. et al, 1995; Morton M.V., Wehman P., 1995).
Среди контингента, подвергающегося судебно-психиатрической экспертизе, существенную долю составляют лица с органическими поражениями головного мозга и их последствиями травматической этиологии (Скоромец А.А., Пугачева Е.Л., 2010).
Не меньшее значение имеют и последствия боевых повреждений головного мозга. Это объясняется непрекращающимися локальными войнами и военными конфликтами, устойчивой тенденцией к росту числа ранений и черепно-мозговых повреждений, как по частоте, так и по тяжести (Быков И.Ю., 2005; Бодруг В.П., 2007).Частота травм черепа в современных войнах достигает 34,4% от общего числа раненых (Гайдар Б.В., Парфенов В.Е. и соавт., 1997), а повреждения мозга - 76,0% от числа пострадавших неврологического профиля (Сивцева С.А., 2005). Помимо этого, большинство пациентов с на-личем ЧМТ получают повторные травмы головного мозга, что приводит к усилению как неврологической, так и психопатологической симптоматики (Одинак М.М. и соавт., 1999; Бурцев Е.М., 1999; Мякотных B.C., 2002).Согласно исследованиям (Bravermane S. at al, 1999) на этапе последствий ЗЧМТ ограниченно годными признаются практически 2/3 военнослужащих.
Несмотря на масштабность проблемы, отсутствуют как четкое определение понятия "последствия ЗЧМТ", так и развернутая их классификация, а также критерии прогноза при данной нозологической форме. По мнению А.Н. Коновалова (2006) последствия черепно-мозговой травмы представляют собой эволюционно предопределённый и генетически закреплённый комплекс процессов (дистрофических, дегенеративных, резорбтивных, аутоиммунных, репаративных и др.), развивающихся в ответ на повреждение головного мозга и его покровов, а также стойкие нарушения анатомической целостности головного мозга, его оболочек и костей черепа, возникающие вследствие травмы и сохраняющиеся в промежуточном и отдалённом периоде (Ярцев В.В., 1995; Лебедев В.В., Крылов В.В., 1998; Фаткулина А.А и со-авт..2009).
Изучением последствий закрытой черепно-мозговой травмы занимались еще такие классики психиатрии как С.С. Корсаков (1901), Э. Крепелин (1912), В.А. Гиляровский (1946). Они указывали, что, несмотря на хорошие результаты лечения в остром периоде, в отдалённом периоде могут обнаруживаться астено-вегетативные (Шогам И.И., 1990; Штульман Д.Р., Левин О.Л.. 1999; Одинак М.М., Хилько В.А., Емельянов А.Ю., 2000) неврозопо-добные, психопатоподобные и другие расстройства.
Динамика уровневых показателей состояния у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы
Для оценки профиля психопатологической симптоматики использовался симптоматический опросник (Symptom-Checklist) SCL-90-R. Это многомерный диагностический инструмент, разработанный для скрининговой оценки психопатологических симптомов преимущественно в амбулаторной практике (Derogatis L.R., 1977; 1999; Тарабрина Н.В., 2001). Он относится к одному из часто используемых клинических опросников и применяется не только для определения симптоматологии психических расстройств, но и для оценки степени их выраженности. Список вопросов SCL-90-R состоит из 90 пунктов, содержащих утверждения, описывающие различные поведенческие и психические отклонения. Пациентам предлагалось оценить насколько их беспокоили указанные симптомы в течение последних семи дней по шкале выраженности признака от полного его отсутствия (0 баллов) до крайней степени выраженности (4 балла). Из 90 пунктов опросника 83 образуют девять следующих шкал: соматизации, обсессивно-компульсивных рас 50 стройств, межличностной сенситивности, депрессии, тревожности, враждебности, фобической тревожности, паранойяльных симптомов, психотизма. Оставшиеся 7 предназначены для экспресс-оценки диссомнических расстройств и нарушений пищевого поведения.
Для определения концентрации BDNF в сыворотке крови пациентов методом ИФА использовалась тест-система, основанная на твердофазном ИФА с продолжительностью анализа 3,5 часа. Тест-система содержала ре-комбинантный человеческий BDNF, вырабатываемый клетками Sf21 и антитела к рекомбинантному фактору. Данная система позволяет количественно определять рекомбинатный BDNF с большей точностью.
Принцип метода исследования заключается в количественном применении ИФА сэндвичного типа. Моноклональные антитела к BDNF нанесены в ячейки микропланшета. Стандарты и образцы вносятся в ячейки, и присутствующий в них BDNF связывается с антителами. Вторые антитела к BDNF, меченные ферментом, вносятся в ячейки. Последующая промывка удаляла-несвязанный конъюгат антител с ферментом, после чего в ячейки вносился раствор ферментного субстрата и оценивалась степень, которая пропорциональна развитию окраски пропорционально количеству BDNF, связавшегося на первом шаге анализа. Для полуколичественного определения уровня BDNF использовались следующие пороговые значения: 0-15- низкая продукция, 15-30 - средняя продукция, 30 и более - высокая.
Шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale - CGI) использовали для определения степени тяжести заболевания и его динамики на основании совокупной оценки всех жалоб, поведения и их влияния на общее состояние больного. Она была создана в 1976 г в Национальном институте психического здоровья США (Spearing М.К. et. al, 1997). Шкалу CGI используют после клинической оценки состояния по другим шкалам (сравнивают результаты оценки перед началом лечения и после завершения этапа или всего курса лечения). Данная шкала состоит из двух ин 51 дексов: степени тяжести заболевания (CGI-S) и степени улучшения (CGI-I).
Первый (CGI-S) предназначен для оценки состояния испытуемого по сравнению с выборкой пациентов, страдающих аналогичным заболеванием. Шкала имеет семь градаций:
Состояние оценивают за семь дней, предшествующих осмотру, из возможных вариантов выбирают наиболее тяжелый паттерн симптомов. По степени тяжести состояния пациенты были поделены на три группы (шкала CGI-S): незначительная (1-3 подгруппы), умеренная (4 подгруппа) и тяжелая (5-7 подгруппы).
Второй показатель (CGI-I) демонстрирует характер изменения состояния больного по отношению к его состоянию при первичном осмотре. Учитывалась общая динамика симптоматики и клиническая значимость наблюдаемых изменений. Аналогичным образом, в шкале имеется семь градаций:
Для изучения прогноза исходов в зависимости от нозологической, син-дромологической принадлежности, когнитивного функционирования, уров 52 невых характеристики и содержания BDNF исследуемых пациентов, использовалась шкала CGI -I . На основании оценок по шкале CGI-I все пациенты были распределены по типам исходов: выраженное улучшение / значительное улучшение; незначительное улучшение; без изменений /ухудшение. Прогноз исходов оценивался у пациентов обеих групп как благоприятный (выраженное улучшение / значительное улучшение; незначительное улучшение) и неблагоприятный (без изменения /ухудшение).
Обработка материалов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 7.0 for Windows». Средне-групповые значения, дисперсия результатов исследований, эксцесс и кривизна, минимальные и максимальные значения показателей вычислялись в процедуре «Basic Statistics» программы «Statistica 7.0 for Windows». Достоверность различий между результатами исследования различных групп оценивалась по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р 0,05. Для процентных величин значимость различий определялась посредством вычисления значения показателя %2 Пирсона. Оценка корреляционной связи проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для изучения влияния различных факторов на исход заболевания использовался многофакторный дисперсионный анализ.
Уровни BDNF у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно-мозговой травмы и их связь с динамикой заболевания
Изучение исходных уровней BDNF у обследованных пациентов показало, что они имели аналогичные низкие значения в обеих группах на всех этапах исследования, при этом независимо от нозологической принадлежности выявлялось значимое увеличение этого показателя на фоне лечения (табл. 3.33). Так у больных с невротическими расстройствами средний прирост показателя BDNF составил 5,0±0,5 (р 0,05), а у больных с последствиями ЗЧМТ 2,9±1,7 (р 0,05). Таблица 3.33 - Динамика уровня BDNF в сыворотке крови у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями закрытой черепно мозговой травмы
При анализе распределения больных в зависимости от концентрации BDNF в сыворотке крови было установлено, что в начале лечения у 92,9% лиц с невротическими расстройствами и 81,6% с последствиями ЗЧМТ этот показатель находился в нижнем диапазоне значений (от 0 до 15 пг/мл) (табл. 3.34). После лечения в обеих обследованных группах отмечалось значимое увеличение числа лиц со средним уровнем продукции BDNF (у пациентов с невротическими расстройствами до 45,6% и у пациентов с последствиями ЗЧМТ до 67,3%). При этом как до лечения, так и после него среди лиц с невротическими расстройствами доля больных с низкой концентрацией BDNF была достоверно выше, чем при последствиях ЗЧМТ.
Средняя (15-30 пг/мл) 4 7,02 26 45,6 9 18,4 33 67,3 - статистическая значимость различий по сравнению с числом пациентов после лечения по критерию х Р 0,05; - статистическая значимость различий по сравнению с числом пациентов с последствиями ЗЧМТ по критерию х р 0,05. Сопоставление исходов заболевания у лиц с невротическими расстройствами и последствиями ЗЧМТ при различных уровнях BDNF на момент поступления выявило некоторую закономерность, демонстрировавшую связь между данными показателями (табл. 3.35, 3.36). Так, у пациентов с невротическими расстройствами и имеющими низкую концентрацию BDNF в 11,3 % случаев отмечалось выраженное улучшение. Однако, у пациентов с последствиями ЗЧМТ подобной динамики не отмечалось.
На завершающем этапе данной части работы с целью обобщения установленных взаимосвязей проводился корреляционный анализ между изучавшимися клиническими, психометрическими параметрами и результатами лечения. Как показали данные исследования, в динамике невротических расстройств существенную роль играли показатели субъективной тяжести состояния при поступлении, что нашло отражение в существовании значимых корреляционных связей показателя исхода с индексом общей тяжести состояния (GSI) по шкале SCL-90-R (г = -0,21), при этом, особое значение имела выраженность враждебности (г = -0,31) и фобических симптомов (г = -0,21), высокие показатели которых были связаны с более благоприятным прогнозом. Аналогичная обратная связь была установлена и с интегральным показателем по Краткому ориентировочному тесту (г = -0,26). Вместе с тем, корреляции исходов заболевания с уровнем BDNF носили прямой характер (г = 0,30), позволяя предположить, что более высокие исходные концентрации этого фактора обусловливают меньшее число благоприятных исходов.
В группе больных с последствиями ЗЧМТ значимые корреляционные связи результатов лечения были выявлены только с показателями, характеризующими выраженность интеллектуальных нарушений: с суммарным баллом по шкале MMSE (г = 0,29) и интегральным показателем по Краткому ориентировочному тесту (г= 0,23), при этом из числа показателей последнего определенное значение имели параметры грамотности (г = 0,24) и пространственного воображения (г = 0,21).
Для оценки линейной связи у пациентов обеих групп, между уровнем тревоги и BDNF был также рассчитан коэффициент корреляции Спирмена, согласно которому отмечалась сильная корреляционная связь между повышением концентрации в крови BDNF и уменьшением выраженности тревоги по шкале HARS в группе пациентов с невротическими расстройствами (г = 0,84), умеренная связь (г = 0,43) у пациентов с последствиями ЗЧМТ. Таким образом, анализируя полученные данные, можно сказать о том, что прогноз исходов заболевания у лиц с невротическими расстройствами и последствиями ЗЧМТ можно сделать на основании суммарной оценки син дромологической структуры, нозологической принадлежности, оценки уров невых характеристик, когнитивного функционирования и уровня мозгового нейротрофического фактора.
Динамика уровня BDNF у исследуемых групп пациентов
В группе больных с последствиями ЗЧМТ значимые корреляционные связи результатов лечения были выявлены только с показателями, характеризующими выраженность интеллектуальных нарушений: с суммарным баллом по шкале MMSE (КК = 0,29) и интегральным показателем по Краткому ориентировочному тесту (КК = 0,23), при этом из числа показателей последнего определенное значение имели параметры грамотности (КК = 0,24) и пространственного воображения (КК = 0,21).
Для оценки связи у пациентов обеих групп между уровнем тревоги и BDNF был также рассчитан коэффициент корреляции Спирмена, согласно которому отмечалась сильная корреляционная связь между повышением концентрации в крови BDNF и уменьшением выраженности тревоги по шкале F1ARS в группе пациентов с FTP (КК = 0,84), и аналогичная умеренная связь (КК = 0,43) у пациентов с последствиями ЗЧМТ.
Таким образом, анализируя полученные данные, можно констатировать, что прогнозирование исходов заболевания у лиц с FTP и последствиями ЗЧМТ целесообразно осуществлять на основании суммарной оценки синдро-мологической структуры, нозологической принадлежности, оценки уровне-вых характеристик, когнитивного функционирования и уровня мозгового нейротрофического фактора.
Результаты сопоставления среднегрупповых показателей исходов заболевания по данным шкалы CGI-I у больных с различными подходами к лечению показали, что при FTP в обеих подгруппах (ОГ-1А и ОГ-1Б) и при последствиях ЗЧМТ в подгруппе лиц, получавших ТМТА (ОГ2-Б), отмечалась положительная динамика в виде улучшения общего состояния на фоне лечения (ОГ-1А - 2,6±0,7 балла; ОГ-1Б -2,2±0,2 балла; ОГ-2Б - 2,8 ±0,9 балла) в отличие от подгруппы пациентов с последствиями ЗЧМТ, которым назначалась стандартная терапия (ОГ-2А - 4,1 ±0,7 балла). Однако, статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было.
Сопоставление динамики симптоматического профиля у больных с невротическими расстройствами показало, что в группе лиц, получавших стандартную терапию, статистически значимое улучшение (р 0,05) наблюдалось лишь по показателю соматизации (с 1,3±0,3 балла этот показатель уменьшился до 0,7±0,1) и двум интегральным характеристикам - GSI (с 0,8±0,2 до 0,4±0,1балла) и PST (с 43,3±10,2 до 30,6±5,9 балла). У пациентов, которым назначался ТМТА, положительная динамика, напротив, была отмечена по большинству подшкал (за исключением межличностной сенситивно-сти, враждебности, паранойльных симптомов и психотизма). Аналогичная динамика отмечалась и у пациентов с последствиями ЗЧМТ, которые получали ТМТА, где положительная динамика (р 0,05) была также отмечена по большинству подшкал (кроме паранойяльной симптоматики и психотизма).
Изучение динамики тревожной симптоматики на фоне лечения показало, что, как и в случае с показателем исходов, достоверное (р 0,05) уменьшение выраженности тревоги отмечалось во всех исследуемых подгруппах, кроме ОГ-2А. Так уровень тревоги (по шкале HARS) редуцировался у лиц ОГ-1А с 16,5±5,7 до 6,5±1,9 балла, ОГ-1Б с 14,6±5,7 до 7,8±2,6 балла и у пациентов ОГ-2Б с 12,0±3,2 до 9,4±3,1 балла. Таким образом, использование ТМТА для лечения больных привело к положительным сдвигам в психоневрологическом статусе не только у больных с HP, но и у больных с последствиями ЗЧМТ.
При анализе динамики когнитивных нарушений у пациентов с невротическими расстройствами и последствиями ЗЧМТ на фоне лечения было установлено значимое (р 0,05) снижение выраженности когнитивных расстройств с повышением показателей по шкале MMSE в подгруппах пациентов, получавших ТМТА в ОГ-1Б до 28,1±1,5 балла, в ОГ-2Б - до 27,7±1,4 балла. По данным же шкалы FAB уменьшение выраженности когнитивных расстройств отмечалось только в подгруппе ОГ-2Б (до 17,6 ±0,7 балла). При исследовании уровня BDNF в сыворотке крови достоверное (р 0,05) ее увеличение на фоне лечения отмечалось в группах ОГ-1Б (с 12,3±2,6 до 16,4±3,3 пг/мл) и ОГ-2Б (с 12,0±3,5 до 13,4±3,1).
В целом, сравнивая динамику психоневрологического состояния между подгруппами пациентов с HP и последствиями ЗЧМТ на фоне лечения ТМТА, можно отметить, что в подгруппе пациентов с последствиями ЗЧМТ отмечалось преимущественное улучшение показателей когнитивного функционирования, наряду с увеличением уровня BDNF. В подгруппе пациентов с HP, в свою очередь, отмечалось улучшение уровневых психометрических показателей, также с достоверным увеличением BDNF. Это согласуется с данными С.П.Маркина (2007) и Л.С.Чутко (2010), что ТМТА нормализует метаболические процессы, нарушенные стрессом, влияет на состояние ней-ромедиаторных систем.
На завершающем этапе работы мы предприняли попытку свести воедино полученные данные для разработки модели прогноза изучемой патологии, для чего был проведен дисперсионный анализ, которой показал, что из числа анализируемых параметров когнитивного функционирования, уровневых показателей, BDNF, характера лечения значимое влияние на исход заболевания (р 0,05) в группе пациентов с HP выявлено для следующих факторов: уровня тревоги по шкале Гамильтона (Kj =31,9%), индекса общей тяжести симптоматики (GSI) по опроснику SCL-90R (Kj =13,8%) и применения ТМТА (Kj =10,7%). У пациентов с последствиями ЗЧМТ такая взаимосвязь обнаружена с выраженностью тревоги по шкале HARS при поступлении (Kj =46,8%), степенью нарушения когнитивных функций по шкалам MMSE (Kj =15,5%) и FAB (Kj =7,9%).